Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 6
1. Реакции окисления нафталина и его производных 6
1. 1. Окисление кислородом воздуха 6
1.1.2.0кисление озоном 8
1.1.3.Окисление гидропероксидом 10
1.1 АОкисление неорганическими реагентами 12
1.1.4.1 .Окисление соединениями церия 12
1.1.4.2.0кислениеКМп04 14
1.1.4.3 .Окисление соединениями хрома (VI) 15
1.1.4.4.Окисление соединениями солей рутения 16
1.1.4.5 .Окисление надкислотами 16
1.2.Реакции восстановления нафталина и его производных 19
1.2.1 .Реакции каталитического гидрирования 19
1.2.2.Химическое восстановление нафталина и его производных 22
1.3.Биологическая активность, выделение из природных источников и методы синтеза арилтерпеноидов 27
1.3.1.1.Гемитерпены 27
1.3.1.2.Монотерпены 28
1.3.1.3 .Сескви- и дитерпены 32
1.3.1.4.Гомологические ряды изопреноидов со сходной биологической активностью 42
1.3.1.5 .Ароматические нор-аналоги и диеноаты 44
1.3.1.6.Производные нафталина 47
1.3.1.7.Природные бензопираны, содержащие терпеноидный фрагмент 50
1.3.1.8.Азотсодержащие соединения 57
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 60
2.1.а,Р-Непредельные циклические кетоны в синтезе биологически активных веществ 60
2.1.1 .Синтез ненасыщенных циклических кетонов 60
2..1.1.1.Аллилъное окисление цикленов кислородом 60
2.1.1.2. Синтез ненасыщенных циклических кетонов путем бромирования-дегидробромирования 63
2.1.2.Озонолиз ненасыщенных циклических кетонов 65
2.1.3.Синтез полового феромона жука-кожееда {Trogoderma variable; Trogoderma dermistidae) на основе продуктов
селективного озонолиза циклопент-2-ен-1 -она 71
2.2.Синтез амбреинолида и 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабданена на основе продуктов озонолиза изоабиенола 72
2.3.Синтез полуацеталя каронового альдегида 75
2.4.Синтоны для биологически активных веществ на основе нафталина и его 1,4-дигидропроизводных 85
2.4.1.Озонолиз нафталина 86
2.4.2. Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира формилбензойной кислоты 90
2.4.3.Синтез арилсодержащих терпеноидов на основе 1,4-дигидронафталина 93
2.5.Синтез биологически активных веществ на основе производных фенола и феноксиуксусной кислоты 97
2.6. Изучение взаимосвязи «структура-активность» по отношению к ТепеЪпо molitor в ряду ароматических аналогов ювенильного гормона насекомых 98
2.7.Синтез этилфеноксиацетатов и феноксиэтанолов 113
2.8.Синтез диоксааналогов ювенильного гормона насекомых 115
2.9.Синтез биологически активных веществ с участием феноксиуксусной кислоты 119
2.9.1 .Алкадиеновые эфиры феноксиуксусной кислоты 119
2.9.2.Синтез азотсодержащих производных феноксиуксусной кислоты и бензофуранонов 121
2.10. Результаты биотестирования на росторегулирующую активность производных феноксиуксусной кислоты 124
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 129
Выводы 175
Список литературы
- Окисление кислородом воздуха
- Синтез ненасыщенных циклических кетонов путем бромирования-дегидробромирования
- Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира формилбензойной кислоты
- Результаты биотестирования на росторегулирующую активность производных феноксиуксусной кислоты
Введение к работе
Целенаправленный синтез соединений с заданными свойствами всегда привлекал внимание органиков-синтетиков. Особенно актуальным это стало в последние годы, когда возможность финансирования исследований определяется инновационной привлекательностью предлагаемых схем синтеза продуктов и комплексом их свойств. С этой точки зрения, низкомолекулярные биорегуляторы поведения, роста и развития насекомых (феромоны, ювеноиды, ингибиторы биосинтеза хитина) и растений (фитогормоны, гербициды) безусловно, являются привлекательными и значимыми. Большой спрос и интерес к подобного рода препаратам обусловлен целым рядом факторов, среди которых можно отметить чрезвычайно высокую активность этих соединений в нанограммовых концентрациях в сочетании с исключительной избирательностью действия на определенные группы насекомых. При этом наблюдается практически полное отсутствие негативного воздействия на окружающую среду, низкая токсичность для млекопитающих или значительное превышение ПДК над эффективной дозой применения препаратов на основе этих соединений.
Озонолиз циклических олефинов лег в основу синтеза большого числа различных биологически активных веществ. Значительно расширяется спектр синтетических возможностей этого метода при озонолизе а,р-ненасыщенных циклоенонов и нафталина с последующим использованием получающихся сс,со-дикарбонильных производных в синтезе биологически активных веществ, в частности, содержащих в молекуле 2,4-диеновую систему или ароматическое кольцо. Наличие подобных функциональных групп способствует повышению активности низкомолекулярных биорегуляторов, а в ряде случаев даже приводит к кардинальному изменению биологических свойств молекулы.
Возможность использования этих субстратов в синтетической практике зависит от успешного решения задач, связанных с относительной сложностью получения исходных а,Р-ненасыщенных циклических кетонов, а с другой стороны - отсутствием достаточного опыта озонолиза подобных соединений. К настоящему времени, в литературе описаны лишь единичные примеры озонолиза а,р-ненасыщенных циклических кетонов и нафталина или его производных и практически не изучено влияние различных факторов (растворителя, температуры, восстановителя) на характер образующихся продуктов озонолиза.
В настоящей работе предложено комплексное решение этой проблемы. Нами разработаны методы синтеза ненасыщенных циклических кетонов аллильным окислением кислородом воздуха в присутствии полифталоцианина кобальта циклических олефинов синтетического (пентен, гексен, 1-метил-пентен-1) и природного (а-пинен, Л3-карен) происхождения. Не менее интересным является разработанный подход к синтезу сс,(3-ненасыщенных циклических кетонов аллильным бромированием-
дегидробромированием через промежуточные бромдиметоксикетали с применением катализаторов межфазового переноса и активации реакции ультразвуковым полем.
Изучен озонолиз а,Р-ненасыщенных циклических синтетических кетонов и природных (З-карен-5-она, вербенона, карендиона), енола ((1R, цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она). Показано, что подбором условий озонолиза (растворителя, температуры, мольного эквивалента озона) можно получать продукты не только декарбоксилирования с уменьшением количества углеродных атомов в молекуле, но в ряде случаев и дикетокислоты с сохранением числа углеродных атомов исходного субстрата
Разработаны также практичные пути получения синтонов для ароматических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов на основе продуктов озонолитического расщепления нафталина. При этом показано, что его озонолиз в водном метаноле после восстановления пероксидов KI в присутствии АсОН приводит к 4-метокси-2,3-бензобутанолиду, в отсутствие воды образуется метиловый эфир opwo-формилбензойной кислоты.
Использование специальных программных продуктов, выявляющих зависимость «структура-активность» позволяет существенно снизить затраты, связанные с синтезом и последующими биологическими испытаниями полученных соединений. Проведенные в Институте органической химии работы по синтезу и биологическим испытаниям низкомолекулярных биорегуляторов позволили создать эффективную обучающую базу данных, которая легла в основу проведенных нами расчетов по прогнозированию структур с определенным видом активности. Последующий синтез и биотестирование производных феноксиуксусной кислоты, активность которых была предсказана, подтвердила наши прогнозы и эффективность наших подходов к синтезу и методов прогнозирования активности.
Таким образом, настоящая диссертация представляет собой законченное исследование, обобщающее многолетнюю работу по разработке новых подходов к оптически активным и рацемическим синтонам низкомолекулярных биорегуляторов (феромонов, ювеноидов, ингибиторов биосинтеза хитина, фитогормонов, гербицидов) на основе озонолиза доступного природного и нефтехимического сырья.
Окисление кислородом воздуха
При взаимодействии нафталина (1) и а-нафтола (13) с перхлоратом церия (IV) с высоким выходом образуется 1,4-нафтохинон (3). Окисление проводится в двухфазной системе - водный или водно-ацетонитрильный раствор хлорной кислоты и четыреххлористыи углерод или н-гексан. Расход перхлората церия (IV) составляет 4,5-7,5 моля в зависимости от субстрата. Выход достигает 80-92% [58]. 2-Метилнафталин (15) в аналогичных условиях дает, соответственно, 2-метил (17) и 6-метил-1,4-нафтохиноны (16) в соотношении 3:1. Его можно изменить в пользу витамина К2(0) (17) (6:1), если окисление 2-метилнафталина (15) проводить церийаммоний сульфатом в 0,55М H2SO4 в присутствии сокатализатора окисления AgN03 [64]. Общий выход составляет 60 %. О
Окисление нафталина Ce(S04)2 в водном растворе, содержащем 6-10% серной кислоты (40-80 С), с 61% выходом и 65%-ной конверсией дает 1,4-нафтохинон (3) [60]. При увеличении концентрации H2SO4 до 20% выход 1,4-нафтохинона (3) повышается до 93%. Окисление проводят в присутствии органических растворителей: CH3C=N, СН3СООН, C6H5C=N, СН2С12 [61]. При проведении реакции в растворе толуола в присутствии 2 н H2S04 из расчета 100 г Ce(S04)2 на 1 литр 2н H2S04 и температуре 50 С выход 1,4-нафтохинона (3) достигает 97% в пересчете на прореагировавший нафталин (1) [62]. Окисление может проводиться и в растворе метилсульфокислоты [63].
При действии сульфата церия (IV) на нафталин (1) в смеси изопропил-бензола и тетралина в присутствии 8%-ой H2S04 выход 1,4-нафтохинона (3) увеличивается до 98% [64].
Двуокись церия окисляет ct-нафтол (13) в присутствии перекиси водорода в среде трет-бутанола до 2,3-эпокси-1,4-нафтохинона (18) [66].
Реагенты: а.Се02, Н202, t-BuOH В аналогичных условиях 1,5-дигидрооксинафтохинон (19) с выходом 18% дает юглон (5-окси-1,4-нафтохинон) (20)
Реагенты: а.Се02 , Н202, t-BuOH Наиболее перспективным является окисление (1) в легком петролейном эфире водным раствором комплекса [(ТЧН4)2Се(ЫОз)б] в присутствии ка тализатора фазового переноса. Выход образующегося 1,4-нафтохинона (3) составляет 70% [67].
Состав продуктов окисления нафталина (1) перманганатом калия зависит от условий проведения реакции. В мягких условиях в водно-щелочной среде образуется фталоновая кислота (21) [68]. При нагревании в присутствии бисульфита натрия получается ортокарбоксибензальдегид (22) [69].
Реагенты: a.KMno4, NaOH, Н20; Ь.КМп04,100 С, 3-4 ч, 63%; с. NaHS04; dHCl, 63% Если в реакцию окисления вовлекаются производные нафталина, то ее направление определяется электронной природой этого заместителя. При введении нитрогруппы [70] и других электроноакцепторных заместителей [71] окисляется кольцо, содержащее функциональную группу, причем реакция протекает в более мягких условиях по сравнению с нафталином. Введение метоксизаместителя также ускоряет расщепление до продуктов: фтале-вой (23) и 6-метоксифталевой (24) кислот [72].
Окисление производных нафталина соединениями хрома приводит к замещенным нафтохинонам, выход которых зависит от окислителя и взятого в реакцию субстрата. Так, при окислении нафталина (1) ZnCr2O/3H20 в хлористом метилене или четыреххлористом углероде при комнатной температуре выход нафтохинона (3) составляет 10% [74], в то время как дион (3) является основным продуктом окисления при действии на нафталин (1) хромового ангидрида [75] и хромовой кислоты [76] в среде уксусной кислоты, солей хромовой кислоты в присутствии серной кислоты [77], а также комплексов Сг203 с Fe203 [78]и QHsN HjF [79].
Замещенные нафтохиноны образуются с достаточно хорошими выходами при окислении производных нафталина СЮ3 в 20 % H2S04 [73,80].
Окисление в присутствии солей рутения Глубина окисления нафталина и его производных соединениями рутения зависит от структуры окислителя и степени окисления металла. Так, электрохимическое окисление 2-метил-нафталина (15) в присутствии различных солей как трехвалентного, так и четырехвалентного рутения (Ru(acac)3, RuCl3 3H20, Ru(NH4)2Cl6) приводит к образованию 2-метилнафтохинона (16) [81]. Продуктом реакции при окислении двуокисью и тетраокисью рутения является фталевая кислота (23), при этом выходы ее в большей степени зависят от структуры используемого субстрата, чем от степени окисления металла [82,83].
Реагенты: a. Bz202, CHC13 H.Fernholz [87] изучил окисление метилового эфира Р-нафтола (9) надбензойнои кислотой и предложил механизм данной реакции, результатом которой является метиловый эфир 2-[ )-2-метоксикарбонилэтен-1-ил] бензойной кислоты (32). Предлагаемая последовательность стадий состоит в окислении соединения (9) до 1,2-нафтохинона (30) сопровождающегося отщеплением метанола, превращении соединения (30) в ангидрид Каррера (31) и реакции последнего с метанолом, выделяющимся на первой стадии, что приводит к образованию кислого эфира (32). По-видимому, реакция с нафтолами протекает по такому же пути. В отсутствии СНзОН получается дикис лота (27), тогда как в среде метанола образуется диметиловый эфир (32).
Синтез ненасыщенных циклических кетонов путем бромирования-дегидробромирования
Нами изучена возможность получения циклических ненасыщенных кетонов через а-бромпроизводные, путем бромирования NBS и Вг2 в различных растворителях, с последующим отщеплением бромистого водорода. Показано, что реакция бромирования проходит гладко и без осмолення при облучении УФ-лампой и перемешивании без нагревания. Однако, полученные бромиды не очень устойчивы и при хранении или на стадии дегидробромирования осмоляются, что сказывается на выходах ненасыщенных циклических кетонов (см. таблицу 2).
Интересный метод получения циклогексенона через диметил- или эти-ленкетали путем бромирования в безводном метаноле или этиленгликоле бромом предложен в работе [237]. В этом случае дегидробромирование проводят кипячением бромида в метаноле в присутствии NaOH в течение 2-3 дней. Выход кетона на третей стадии достигает 75%.
Приведенный пример показывает, что получение циклических ненасыщенных кетонов через кетали дает возможность улучшить выходы. Однако, продолжительность протекания реакции (2-3 дня) на стадии дегидробромирования, подтолкнуло нас на более глубокое изучения этой реакции с целью усовершенствования метода и сокращения продолжительности обработки. Мы исследовали реакцию дегидробромирования в условиях межфазного катализа. Были отработаны условия проведения реакции и изучено влияние катализатора ТЭБАХ в различных растворителях на выходы продуктов реакции и её продолжительность. Полученные результаты приведены в таблице 3.
При дегидробромировании кетобромидов в различных растворителях (СН2С12, THF, СИСЬ) использование ультразвукового поля позволяет существенно снизить как температуру, так и продолжительность реакции. Поскольку реакционная масса представляет собой двухфазную систему, было справедливо предположить, что введение в реакционную среду катализаторов фазового переноса позволит существенно ускорить элиминирование НВг. Действительно, произошло увеличение выхода продуктов дегидробромирования (см. таблицу 3). В то же время известно [238], что использование в качестве растворителя DMSO позволяет за счет отсутствия сольватных оболочек вокруг нуклеофила, образующихся в растворах спиртов, существенно увеличить скорость как замещения, так и элиминирования, являющихся зачастую конкурирующими процессами в таких реакциях. При дегидробромировании 1,1-диметокси-2-бромциклогексана (15) в DMSO при 65-70 С удалось достичь выхода 81%, проведение реакции в ультразвуковом поле позволило снизить температуру до 20 С, увеличить выходы до 85% при продолжительности реакции всего 30 минут.
Снятие диметилацетальной защиты кетогруппы, позволяющей предотвратить осмоление циклических кетонов и их бромидов в ходе превращений, легко осуществляется при действии 3%-ного водного раствора серной кислоты.
В спектрах ЯМР Н соединений (7) и (8) присутствуют сигналы протонов при двойной связи, сопряженной с карбонильной группой в области 5.88 м.д. и 6.88 м.д. Сигналы углеродных атомов двойной связи в спектрах ЯМР ,3С проявляются в области 129.61 м.д. и карбонильных групп в области 199.28 м.д. Данные элементного анализа также подтверждают образование указанных структур.
Озонолиз циклоолефинов позволяет в мягких условиях получать пригодные для последующих синтетических превращений а,со-бифункциональные кислородсодержащие соединения. Озонолиз циклических ненасыщенных кетонов значительно отличается от озонолиза циклоолефинов и сравнительно мало изучен. Согласно имеющимся отдельным примерам озонирования [ -ненасыщенных циклических кетонов, реакция протекает аномально, сопровождаясь деструкцией углеводородной цепи. Например, при пропускании двухмольного избытка озона в виде озонокислородной смеси, с содержанием озона 6%, через хлороформный раствор циклопентенона (7) при 0 С и обработки реакционной смеси пероксидом водорода была выделена янтарная кислота [230].
Нами изучен озонолиз циклопентенона (7) и других циклических ненасыщенных кетонов в метаноле при низких температурах. При пропускании 0.5 мольного эквивалента озона через раствор циклена (7) в безводном метаноле при - 75 С, восстановлении перекисных продуктов реакции диметил-сульфидом и кипячением реакционной смеси в метаноле в присутствии пара-толуолсульфокислоты, был выделен с выходом 9% 1,1,5,5-тетраметокси-2 65 О оксопентан (18), структура которого доказана с помощью ЯМР спектроскопии. В спектрах Н присутствуют сигналы 12 протонов при 3.54 м.д. и 3.89 м.д. соответствующих диметоксигруппам. В спектре ЯМР 13С этого соединения при 105.74 м. д. выходят сигналы атомов углерода диметокси-групп, наиболее удаленных, а при 105.60 м.д. ближайших к карбонильному атому кето-группы, имеющего химический сдвиг 201.93 м.д. При увеличении количества озоно-кислородной смеси, пропущенной через раствор кетона (7) до одного мольного эквивалента озона на моль алкена, в аналогичных условиях обработки реакционной смеси был выделен, согласно данным ГЖХ, единственный продукт - метиловый эфир 4,4-диметоксибутановой кислоты (19).
Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира формилбензойной кислоты
Присутствие соединений (76) и (77) в реакционной массе полностью объясняется принятым в настоящее время механизмом восстановления перекисных продуктов озонолиза диметилсульфидом в метаноле [271]. В продуктах восстановления перекисных соединений KI наблюдается небольшое количество лактона (73).
Таким образом, в результате выполненных исследований обнаружено, что наилучший выход базового синтона для ароматических аналогов юве-нильных гормонов, а также ор/ио-замещенных арилтерпеноидов - альдегидо-эфира (72) достигается при озонировании нафталина в сухом метаноле и восстановлении перекисных продуктов озонолиза действием KI в присутствии АсОН. Бутанолид (73) представляет самостоятельный интерес в качестве синтона для биологически активных веществ.
Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира орто-формилбензойной кислоты
Нами рассмотрены два возможных подхода к арилтерпеноидам на основе метилового эфира с/?/яо-формилбензойной кислоты (72). Один из них основан на его взаимодействии с фосфоранами или фосфонатами. Так, оле-финирование соединения (72) триэтилфосфонацетатом или диизопропило-вым эфиром (3-карбэтокси-2-метил-2-пропен-1-ил)фосфоновой кислоты с выходом 64 и 53%, соответственно, приводит к ключевым синтонам для арилтерпеноидов - этиловому эфиру 3-(о/?/?20-карбметокси)фенил-2 -пропеновой кислоты (78) или этиловому эфиру 3-метил-5-(о/ше -карбметокси)фенил-2 ,4Е-пентадиеновой кислоты (79). В ИК-спектре, полу ченного в первом случае соединения (78) наблюдается поглощение двух
сложноэфирных групп 1735 см-1 (изолированной) и 1695 см-1 (сопряженной с двойной связью). Наличие полосы средней интенсивности при 1660 см"1 характерно для а,Р-непредельных эфиров и дополнительно свидетельствует в пользу образования соединения (78). В его ЯМР Н -спектре присутствуют триплет и квартет карбэтоксильной группы при 1.22 и 3.94 м.д., соответственно. Протоны двойной связи проявляются в виде трех сигналов. Наличие дублета в области 7.44 м.д. (J = 16.5 Гц), отнесенного к НС3-протону в (Е)-изомере, наряду с дублетом при 6.83 м.д. (J = 12.0 Гц), приписанным НС3-водороду в -конфигурации, свидетельствует в пользу того, что образовав ф шийся непредельный эфир (78) является смесью (E/Z)-H30MepoB. Предпочте ние отдано (Е)-изомеру (65:35), согласно данным ГЖХ-анализа и большей интенсивности сигнала в области 7.44 м.д. Протоны а-атома водорода обнаруживаются в виде мультиплета в области 6.12-6.22 м.д. Сигналы ароматического кольца выходят двумя дублетами, и мультиплетом при 7.74, 7.64 и 7.52 м.д., с соотношением интенсивностей 1:1:2. Метильная группа карбметок-сильного фрагмента проявляется в виде синглета при 3.53 м.д.
Спектр ЯМР Н диеноата (79), помимо сигналов СООСН2СН3, СООСН3 групп и ароматического кольца при 1.26 т (J = 7.0 Гц), 3.94 к (J = 7.0 Гц), 3.64 с и 7.52 м, 7.64 д и 7.69 д (J = 8.0 и 8.5 Гц), соответственно, содержит протоны двойной связи в области 5.70 д (J = 0.9 Гц), 6.50 д (J = 16.5 Гц), 6.82 д (J = 16.5 Гц), 8.11 д (J = 16.0 Гц) принадлежащие НС2, НС5, НС4 (2Е) и НС4 (2Z) -протонам. Согласно данным ГЖХ-анализа соотношение (E/Z)-H30MepoB по А2-связи равно 75:25. Заключение о (Е)-конфигурации А4-связи диеноата (79) сделано на основе накопленных данных, касающихся олефинирования по Хорнеру-Эммонсу [272], а также отсутствию дополнительного слабопольно-го сигнала СН3-группы в спектре ЯМР 13С соединения (79).
Другой подход, позволяющий вводить изопреноидный фрагмент в ароматическое кольцо, может базироваться на олефинировании изопреналей с применением фосфоната (80), который достаточно легко может быть получен из opmo-карбметоксибензилбромида. Однако нам не удалось получить его предшественник- opwo-карбметоксибензиловый спирт (81) восстановлением альдегидоэфира (72) NaBH4. В ИК-спектре продукта реакции не обна о руживается поглощения в области гидроксила ( 3500 см"1), а наличие полосы при 1775 см-1 позволяет сделать вывод о внутримолекулярной циклизации промежуточного спирта (81), приводящей к пятичленному лактону (82). В спектре ЯМР Н сигнал метиленовых протонов лактонного цикла наблюдается в виде синглета при 5.19 м.д. с интенсивностью вдвое меньшей суммарной интенсивности протонов ароматического кольца. В углеродном спектре, помимо сигналов ароматического кольца присутствует поглощение при 170.82 и 69.45 м.д. — карбоксильная и метиленовая группы лактонного цикла. В масс-спектре соединения (82) наряду с молекулярным ионом 134 [М]+ присутствуют пики 120 [М-СН2]+ и 105 [М-СНО]+. Образование соединения (82) интересно в плане выхода к скрытой форме окси-карбоновой кислоты, являющейся удобным синтоном для функционализации как по окси- так и по карбоксильной группе.
Непосредственное восстановление перекисных продуктов озонолиза нафталина (71) NaBH4 протекает менее однозначно приводя к набору продуктов, среди которых, наряду с лактоном (82), присутствует диме-токсипроизводное (83) и ряд других неидентифицированных продуктов. Интересно отметить, что восстановление перекисных продуктов озонолиза 1,4-дигидронафталина (84) NaBH4 дает продукт межмолекулярной конденсации (85). Об этом свидетельствуют спектральные данные. Так, в ЯМР Н спектре соединения (85) присутствуют два вида сигналов метиленовых протонов при 2.82 и 5.13 м.д., имеющих характер синглета и вдвое меньшую интенсивность по сравнению с протонами ароматического кольца. Убедительным доказательством протекающей димеризации является присутствие в масс-спектре соединения (85) молекулярного иона 296 [М]+. Отмеченное протекание реакции в данном случае можно объяснить, по-видимому, трудностями, связанными с образованием семичленного цикла по сравнению с бензофура-ноном (82).
Синтез арилсодержащих терпеноидов на основе 1,4-дигидронафталина
Учитывая трудности, возникающие при дальнейших трансформациях диэфиров (78) и (79) к запланированным арилтерпеноидам и ароматическому аналогу метопрена из-за одинаковой реакционной способности сложноэфир-ных групп, нами был разработан другой подход, основанный на превращениях 1,4-дигидронафталина (84), полученного восстановлением нафталина (71) по Берчу.
Согласно литературным данным, парциальное восстановление одного из ароматических колец нафталина (71) натрием в спирте приводит к смеси 1,2-дигидро- (84а), 1,4-дигидро- (84) нафталинов и тетралина в процентном соотношении 9:89:2, соответственно [273,274]. Мы применили для получения 1,4-дигидропроизводного (84) восстановление соединения (71) натрием в водном изопропаноле. При этом активация процесса ультразвуком позволила практически полностью исключить образование тетралина и несколько повысить выход 1,4-дигидронафталина (84) (до 95%). Оставшиеся 5% приходятся на долю 1,2-дигидронафталина (84а)
Ретроанализ возможности получения ароматических аналогов метопрена и других 2,4-диеноатов с ароматическим кольцом в молекуле показывает, что ключевыми синтонами являются производные 1,4-дигидронафталина - соединения (86) и (87).
Результаты биотестирования на росторегулирующую активность производных феноксиуксусной кислоты
В ПМР-спектре соединения (271) наряду с сигналами протонов ароматического кольца (7.1-7.5 м.д.) присутствуют два триплета ОСН2-групп (4.3 и 4.5 м.д.), мультиплет СН2-С=С-протонов (1.9 м.д.), мультиплет СН (1.7 м.д.) и два дублета СН3-протонов (0.9 и 1.0 м.д.) с соотношением интенсивностей 9:4:2:1:6.
Для продуктов циклизации феноксиуксусной кислоты и ее производных можно предположить наличие фунгицидной и некоторых других видов активности. Кроме того, они могут выступать как дополнительный фрагмент, влияющий на изменение или усиление какого-либо рода фармакологической активности. С этой целью кислоты (189,192, 247, 248) нагреванием в присутствии полифосфорной кислоты перевели в бензофураноны (272-275), для которых в ПМР-спектре помимо сигналов ароматических протонов наблюдается синглет протонов СНг-группы в области 3.8 м.д. Карбонильная группа в ИК-спектре проявляется при 1755 см 1. Наибольшая ценность данных соединений, как синтонов для биологически активных веществ заключается в наличии подвижных СН2-протонов. Подобная реакционноспособная группа позволяет планировать введение разнообразных заместителей.
Вторичные метаболиты растений играют важную роль в регуляции роста и развития растений и находят широкое применение в растениеводстве. Применение подобных биологически активных веществ, способных повлиять на урожайность сельскохозяйственных культур, имеет большое практическое значение. Как стимуляция роста культурных растений, так и подавление роста сорняков способствует увеличению урожая. Важна не просто способность веществ оказывать влияние на накопление биомассы, но также и на ее распределение между побегом и корнем.
Феноксиуксусная кислота сама по себе обладает слабым ауксиновым действием, т.е. ее влияние сходно с действием природного гормона ауксина (индолил-3-уксусной кислоты). Модификация структуры гормонов или подобных им веществ оказывает влияние на их сродство к рецепторам, а, следовательно, на их биологическую активность. Ауксины в оптимальной концен 124
трации стимулируют рост клеток растений растяжением за счет разрыхления их стенок и повышения концентрации осмотически активных веществ, что способствует поглощению воды клетками. Однако, во многих случаях введение дополнительного ауксина извне является избыточным, и тогда ауксины ингибируют рост, на чем и основано действие гербицида 2,4-Д. Для двудольных растений, к которым относится салат, наиболее характерно именно такое действие ауксинов.
Биологические испытания проведены в лаборатории физиологии растений Института биологии Уфимского научного центра РАН под руководством д.б.н., проф. Г.Р. Кудояровой. Практически все испытанные производные феноксиуксусной кислоты в той или иной степени тормозили рост корней и побегов в длину (таблица 6).
Вместе с тем, введение различных заместителей изменяет действие ауксинов. Ряд веществ заметно подавлял накопление биомассы (251, 255, 262), а другие, напротив, слегка стимулировали рост растений (250, 266). Общее ростингибирующее действие, по-видимому, связано с наличием двух феноксильных фрагментов в одной молекуле (251, 255), в соединении же (269) это действие нивелировано присутствием карбаматной функции. Для соединений (266) и (269) характерно наличие ретардантного действия, то есть они не подавляют рост корня в длину, но сильно укорачивают побег, что в результате сказывается на питании растения, что очень важно в засушливые годы. В связи с этим вещество (269) представляется перспективным. Но наиболее заметное и достоверное стимулирующее действие оказало соединение (250). Важна не только абсолютная величина наращивания биомассы, но и то, что разброс значений невелик, что говорит о стабильности действия. Скорее всего, это связано с присутствием иа/?а-нитрофеноксильной группы, хотя представляется целесообразным замена диизопропильного фрагмента на бензильный или карбаматный в амидной части молекулы. Таким образом, проведенный скрининг показал, что испытанные соединения перспективны не только как аналоги ЮГ, но интересны и в плане создания на их основе новых росторегулирующих и гербицидных препаратов по отношению к двудольным.
ИК спектры веществ сняты на приборах UR-20 и Specord М-80 в тонком слое. Удельное вращение измеряли на приборе Perkin-Elmer 141 в СНСІз- Спектры ЯМР Н и 13С записаны на спектрометре Bruker АМ-300 (рабочие частоты соответственно 300 и 75.25 МГц), растворитель CDCb, внутренний стандарт TMS. ГЖХ анализы проводили на хроматографе Сгот-5, колонка 1200x4 мм, неподвижная фаза - SE-30 (5%) на носителе Chromaton N-AW-DMCS, рабочая температура 50-300 С, газ-носитель - гелий. Масс-спектр снят на приборе МХ-1320, при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.
Циклопентен (3). В колбу объемом 25 мл с насадкой для перегонки загружаем 4 г (0.01 Моль) циклопентанола (т.кип. 140.8 С) и 2.3 г 85 %-ой фосфорной кислоты. Нагреваем до 70-90 С, при этом отгоняя циклопентен и воду в приемник. После этого органический слой, содержащий циклопентен, отделяем от воды, сушим над MgS04 и перегоняем. Получаем 2.5 г (80 %) цикло-олефина (3); т.кип. 44.2 С, nD20 1.4225. ИК спектр (v, см"1): 1430, 1450, 1655, 2940, 3030. Найдено, %: С 87.40; Н 10.78. С5Н8. Вычислено, %: С 88.23; Н 11.76.
Циклогексен (4). В колбу объемом 25 мл с насадкой для перегонки загружаем 10 г (0.1 Моль) циклогексанола (т.кип. 161 С) и 5 г 85 %-ой фосфорной кислоты. Нагреваем до 120-160 С, при этом отгоняя циклогексен и воду в приемник. После этого органический слой, содержащий циклогексен, отделяем от воды, сушим над MgSC 4 и перегоняем. Получаем 6.9 г (84 %) цикло-олефина (4); т.кип. 83 С, nD20 1.4460, ИК спектр (v, см-1): 1430, 1450, 1655, 2940, 3030. ЯМР ]Н спектр (8, м.д.): 5.60 м (2Н, С=СН ), 2.2 - 1.8 м (4Н, СН2-С=С), 1.8 - 1.4 м (4Н, СН2). Спектр ЯМР 13С идентичен приведенным в [237].
1-Этил-циклопентен-2 (5). Загрузили в перегонную колбу 2 г (17 мМоль) 1-этил-циколпентанола-1 и 0.85 г 85 %-ой Н3РО4. Смесь нагрели до 80-120 С и отогнали азеотропную смесь олефина с Н20. Отделили олефин от воды и сушили над СаС12, затем перегнали. Получили 1.09 г (65%), олефина (33); т.кип. 106 С. ИК спектр (v, см"1): 950, 1030, 1120, 1460, 1520, 1660. ЯМР Н спектр (5, м.д.): 1.07 т (ЗН, СН3), 2.10 уш. м (6Н, СН2), 2.31 м (2Н, С6Н2), 5.33 м (1Н, С2Н). ЯМР 13С (5, м.д.): 12.15 (С7), 23.45 (С2), 24.11 (С6), 32.32 (С1), 35.01 (С3), 121.91 (С5), 146.26 (С4).
Вербенон (2). Аллильное окисление проводилось в двугорлой колбе, снабженной краном для отдувания 02. В реактор загрузили 10 г (70 мМоль ) (±) а-пинена (1) и 52 мг (0.13 Моль %) полифталоцианина Со(П) и подключили к 02. Смесь нагревали на гликолевой бане до температуры 72 С при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке в течение 168 часов. Катализатор был отделен от продуктов фильтрованием эфирного раствора реакционной массы. Суммарный выход сырого продукта составил 9.3 г (84 %); т.кип. 227-228 С, nD20 1.4960, [a]D20-140 С (с 1.0, С2Н5ОН). Масс-спектр (m/z): 150 [М]+. ИК-спектр (v, см-1): 1665, 1690, 1725, 2840-3040, 3200-3600. ЯМР Н спектр (5, м.д.): 1.11 и 1.45 с (6Н, СН3), 1.96 с (ЗН, СН3С=С), 2.33-2.75 уш. м (4Н, СН2), 5.69 с (1Н, СН=С). ЯМР 13С спектр (5, м.д.): 22.65 (С7), 24.00 (С9,10), 26.49 (С8), 40.84 (С4), 49.70 (С5), 57.49 (С3), 121.04 (С1), 170.55 (С6), 204.31 (С2). Найдено, %: С 79.56; Н 9.01. С]0Н14О. Вычислено, %: С 80.00; Н 9.33.
