Введение к работе
Актуальность темы. Современные подходы к созданию новых синтетических методов основаны на поиске реакций, исключающих применение дорогостоящих, токсичных и опасных реагентов и позволяющих получать широкий ряд разнообразно замещённых однотипных органических соединений с высоким выходом за минимальное число стадий, с минимальным количеством побочных продуктов и отходов. Большое количество исследований, проведенных в последние десятилетия, демонстрирует, что больше всего указанным требованиям соответствуют атом-экономные реакции, т.е. реакции, в которых все атомы реагентов сохраняются в продуктах. Более того, такие реакции как присоединение к двойным и тройным углеродным связям часто служат основой для разработки удобных методов синтеза соединений, получение которых другими методами представляет значительную сложность. Уникальные характеристики элементарной стадии присоединения к связи водород-гетероатом приводят к высокой селективности процесса, тогда как выбор катализатора и условий проведения реакции в случае присоединении к С=С- и СС- связям может обеспечить образование продуктов присоединения по правилу и против правила Марковникова.
В последние десятилетия результатом изучения присоединения алифатических и ароматических тиолов и аминов к двойным и тройным углерод-углеродным связям стало внедрение промышленных экологически безопасных и экономически эффективных методов синтеза продуктов тонкого органического синтеза и высокомолекулярных соединений.
В ряду органических тиолов отдельное место занимают полиазотистые амбидентные гетероциклические тиолы. Типичными представителями этого класса соединений являются имидазол-2-тиолы, 1,2,4-триазол-3-тиолы и тетразол-5-тиолы. Способность указанных соединений к таутомерии, а также ярко выраженный рост акцепторности гетерокольца с увеличением количества атомов азота в цикле оказывают значительное влияние на их реакционную способность, в том числе и в реакциях присоединения.
Анализ литературных данных показывает, что реакции присоединения полиазотистых гетероциклических тиолов к двойным и тройным связям изучены недостаточно. Особенности строения рассматриваемых субстратов позволяют предположить, что их реакционная способность в реакциях присоединения к ненасыщенным соединениям будет заметно отличаться от известных примеров подобных превращений в ряду алифатических и ароматических тиолов.
Учитывая тот факт, что полиазотистые амбидентные гетероциклические тиолы широко используются в химической промышленности, в медицине и в других областях народного хозяйства, изучение новых методов их функционализации, основанных на атом-экономных реакциях присоединения к непредельным связям, несомненно, является актуальной задачей.
Степень разработанности темы диссертационного исследования. В последние 20 лет достигнуты значительные успехи при изучении присоединения алифатических и ароматических тиолов и аминов к двойным и тройным углерод-углеродным связям. Эти реакции нашли применение в синтезе полимеров и дендримеров, широко используются в
органическом синтезе. Примеры аналогичных реакций в ряду амбидентных гетероциклических тиолов отрывочны и не систематизированы. Реакционная способность многих субстратов, содержащих кратные связи, в реакциях с гетероциклическими тиолами не изучена. Кроме того, амбидентный характер гетероциклических тиолов приводит к сложностям в установлении структуры продуктов реакции присоединения.
В связи с тем, что продукты реакций амбидентных гетероциклических тиолов с непредельными субстратами являются уникальными соединениями, трудно синтезируемыми другими методами, представляет интерес дальнейшая разработка доступных и эффективных методов получения этих соединений.
Цель и задачи диссертационного исследования. Целью диссертационного исследования является изучение реакций амбидентных гетероциклических тиолов с виниловыми эфирами и терминальными ацетиленами, установление связи строения исходных субстратов с их реакционной способностью.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Определить оптимальные условия взаимодействия амбидентных гетероциклических тиолов с виниловыми эфирами и терминальными ацетиленами.
Осуществить синтез новых алкенил- и алкил-замещенных гетероциклических тиолов.
Установить строение продуктов реакций.
Изучить кислотно-основные свойства амбидентных гетероциклических тиолов.
Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия
виниловых эфиров с полиазотистыми амбидентными гетероциклическими тиолами. Показано, что 1,2,4-триазол-3-тиолы и тетразол-5-тиолы легко реагируют с виниловыми эфирами в отсутствии катализаторов. Методом гетероядерной многосвязной корреляционной спектроскопии ЯМР-доказано, что в результате реакции образуются исключительно продукты присоединения по атому азота.
Показано, что аналогичным образом с виниловыми эфирами могут реагировать 5-замещенные тетразолы, причем в результате реакции образуются продукты присоединения по второму атому азота гетерокольца.
Установлено, что продукты присоединения к полиазотистых гетероциклических тиолов и 5-замещенных тетразолов к виниловым эфирам легко гидролизуются с образованием исходных гетероциклических субстратов, что позволяет использовать виниловые эфиры в качестве защитных групп.
Показано, что соли Pd(II) в присутствии сильных кислот являются эффективными катализаторами присоединения 1-замещенных тетразол-5 -тиолов к терминальным ацетиленам. В отличие от виниловых эфиров, в результате реакции образуются исключительно продукты присоединения по атому серы.
Теоретическая и практическая значимость. Разработан простой, эффективный и
атом-экономный метод функционализации полиазотистых амбидентных
гетероциклических тиолов, заключающийся в их присоединении к виниловым эфирам в отсутствии каких-либо катализаторов. Показано, что реакционная способность гетероциклических тиолов в таких реакциях коррелирует с их кислотно-основными свойствами. Установлено, что аналогичные закономерности прослеживаются в реакциях
присоединения 5-замещенных тетразолов к виниловым эфирам. Продукты присоединения виниловых эфиров к гетероциклическим тиолам и 5-замещенным тетразолам легко гидролизуются с образованием исходных гетероциклических субстратов, что позволяет использовать этот подход при разработке новых эффективных стратегий синтеза лекарственных препаратов. Разработан новый метод функционализации 1-замещенных тетразол-5-тиолов на основе реакции присоединения к терминальным ацетиленам.
Методология и методы исследования. Для исследования строения полученных в работе соединений использован комплекс современных физико-химических методов исследования, включающий ИК-спектроскопию, элементный анализ, методы ЯМР-спектроскопии на ядрах *Н, 13С, гомокорреляционный COSY метод на ядрах НН, гетерокорреляционный HSQC метод на ядрах Н-^С, гетерокорреляционный НМВС метод на ядрах *Н-13С и Н-^N. Кинетические измерения проводили с помощью метода ВЭЖХ. Определение констант протолитических равновесий проводили методами концентрационной спектрофотометрии и классического потенциометрического титрования.
На защиту выносятся:
Метод получения -замещенных 4-алкил-1,4-дигидро-5Я-тетразол-5-тионов, 2-алкил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тионов и 5-замещенных 2-алкил-2Я-тетразолов путем присоединения 1,2,4-триазол-З-тиолов, тетразол-5-тиолов и 5-замещенных тетразолов к виниловым эфирам.
Метод получения 1-замещенных этил-3-(1Я-тетразол-5-ил)тио)акрилатов и 1-замещенных 5-((1-фенилвинил)тио)-1Я-тетразолов в присутствии солей Pd(II) в кислой среде.
Метод определения констант протолитического равновесия 1-замещенных 1Я-тетразол-5-тиолов с помощью концентрационной УФ/видимой спектрофотометрии.
Установление структур полученных соединений методом гетероядерной многосвязной корреляционной спектроскопии.
Степень достоверности и апробация результатов проведенных исследований.
Исследование выполнено с использованием современных препаративных методов тонкого органического синтеза. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими и физико-химическими методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы и соответствуют современным научным представлениям.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных и всероссийских конференциях «V научно-техническая конференция студентов, аспирантов, молодых ученых, приуроченная к 80-летию проф. кафедры органической химии СПбГТИ (ТУ) Б.И. Ионина и открытию НИЛ «Каталитические технологии» с международным участием ”Неделя науки - 2015”» (Санкт-Петербург, 2015), «XX молодежная школа-конференция по органической химии “Пчелка”» (Казань, 2017). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.