Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы циклизации пятичленных серо-, кислород- и азотсодержащих гетероциклов (Литературный обзор) 9
1.1. Методы циклизации серосодержащих гетероциклов 9
1.1.1. Методы формирования связи с атомом серы 9
1.1.1.1. Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение тиола, тиолата и дитиокарбонатов к sp2 и sp гибридизованным атомам углерода 10
1.1.1.2. Электрофильное присоединение ионов сульфения или сульфония и их эквивалентов к ненасыщенным углерод-углеродным связям 13
1.1.1.3. Присоединение тиильных радикалов к ненасыщенным углерод-углеродным связям 14
1.1.1.4. Электрофильные присоединение карбкатиона к сульфидам 16
1.1.2. Формирование связи в Р-положении от атома серы 16
1.1.3. Сульфирование системы из 4 атомов углерода серо-содержащими реагентами 24
1.2. Методы циклизации N-замещенных пирролов 31
1.2.1 Внутримолекулярные подходы к синтезу пирролов
1.2.2 Межмолекулярные подходы к синтезу пирролов...
1.2.3 Многокомпонентные реакции получения пирролов
1.2.4 Преобразования гетероциклов в N-замещенные пирролы 46
1.3 Методы циклизации фуранового ядра
Глава 2. Обсуждение результатов 54
2.1 Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[сс1]феналенов.. 54
2.1.1 Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[а/]феналенов и 1 -тиа- 5,6,7-триазациклопента[с і] феналена в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера 55
2.1.2 Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[сс1]феналенов из Ш-перимидинов и 1,8-диаминонафталина 61
2.1.3 Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[а/]феналенов и 1 -тиа- 5,6,7-триазациклопента[с і] феналена сплавлением альдегидов и кетонов с серой 63
2.1.4 Установление строения 1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенов и 1-тиа-5,6,7-триазациклопента[с і] феналена 64
2.1.5 Синтез 4,8-дибром-1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенов з Установление строения 4,9-дибромпроизводных кетонов перимидин и 4,8-дибром-1-тиа-5,7 диазациклопента[с і]феналенов 73
Синтез TV-фенил-1,5,7 триазациклопента[с і]феналенов 82
Установление строения N-фенил-1,5,7 триазациклопента ] 87
феналенов Синтез 1-окса-5,7-диазациклопента[с і]феналенов 96
3. Экспериментальная часть 102
Выводы 109
Список литературы
- Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение тиола, тиолата и дитиокарбонатов к sp2 и sp гибридизованным атомам углерода
- Формирование связи в Р-положении от атома серы
- Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[а/]феналенов и 1 -тиа- 5,6,7-триазациклопента[с і] феналена в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера
- Синтез 4,8-дибром-1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенов з Установление строения 4,9-дибромпроизводных кетонов перимидин и 4,8-дибром-1-тиа-5,7 диазациклопента[с і]феналенов
Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение тиола, тиолата и дитиокарбонатов к sp2 и sp гибридизованным атомам углерода
Во всех примерах, приведенных выше, атомом серы действовал в качестве нуклеофила. Однако существует ряд случаев, где электронно-дефицитные соединения серы, такие как сульфенил ионы и его эквивалент (например, комплекс дисульфид/кислота Льюиса, сульфеновая кислота и галоген сульфенилы), ионы сульфония и т.д., проявляются в качестве электрофила.
Конъюгированные винилсульфоны 23, полученные путем обработки аллена 22 алкиллитием, а затем оксидом серы, в результате циклоароматизации дают тиофены 24 (Схема 8) [34].
Конденсация ТУ-ацеталей 25 с 1,3-дикарбонильными соединениями в присутствии ацетата ртути приводит к тиофенам 28. Ртутные комплексы 26 получают из 25 вступившем в реакцию с 1,3-дикарбонильными соединениями. Промежуточное соединение 27 подвергается циклизации и последующему гидролиз-деацилированию приводящему к соединению 28 (Схема 9) [35, 36, 37].
Из литературы известны случаи, когда при добавлении тиильных радикалов к ненасыщенным связям углерода образуется тиофеновое кольцо.
К примеру пиролиз илида фосфора 29 в газовой фазе дает алкин 30, из которого образуется тиильный радикал. Циклизация полученного радикала, с потерей метильного радикала, дает тиенотиофен 31 в качестве конечного продукта (Схема 10) [38].
Было разработано несколько новых синтезов, которые принадлежат к этой категории. Тем не менее, многие синтезы, о которых сообщалось начиная с ранних 1980-х годов, являются приложением или модификацией традиционных методов, хотя многие из них достаточно практичны. Наиболее часто встречающиеся методы предполагают внутримолекулярную конденсацию между карбонильной группой Р-углеродом, прилегающей к атому серы и активированным электронно-акцепторной группой. Внутримолекулярное присоединение карбаниона примыкающего к сере, к цианогруппе также является удобным методом для получения 3-аминотиофена.
Одним из наиболее распространенных методов синтеза тиофенового кольца включает внутримолекулярную конденсацию тиогликолята и соседней карбонильной группы (синтез Кновенагеля).
Нуклеофильное ароматическое замещение тозилата 37 метилтиогликолятом дает соединение 38, которое при взаимодействии с метилатом натрия образует антратиофен 39 (Схема 13) [41].
Схема Обработка дисульфида 50 трибутилфосфином производит к образованию тиола 51, который алкилируют этиловым эфиром бромуксусной кислоты. Последующая циклизация полученного продукта с помощью этилата натрия дает тиено[4,3,2-е/][3]бензазепин 52 (Схема 16) [49].
Конденсации тиогликолятов или а-тиокетонов с нитрилами могут быть использованы для получения 3-аминотиофена (Синтез Торп-Циглера). Этот способ используется для синтеза 2-(метилтио)тиофенов 63 из 62 [53] (Схема 20).
Схема При фотохимическом инициировании дисульфида 69 с изонитрилом 71 образуется бензотиенохиноксалин 74. По-видимому, облучение 69 генерирует тиильный радикал 70, который взаимодействует с 71 с образованием радикала имидоила 72. Тандем-циклизация 72 по циано-группе и образующихся далее иминилов 73 по ароматическому кольцу приводят к 74 (Схема 24) [57]. 69 70 Схема 24
Реакция системы из 4 атомов углерода с источниками серы, такими как сероводород, сероуглерод, и элементарная сера является один из традиционных синтезов тиофена, которые принадлежат к этой категории:
Схема Реакции а,Р-непредельных нитрилов с элементной серой в щелочной среде, синтез Гевальда, является наиболее удобным методом синтеза 2-аминотиофенов, многие из которых используются в качестве красителей и фармацептических препаратов. Этот метод рассматривается в [61].
Формирование связи в Р-положении от атома серы
Серосодержащие гетероциклы активно исследуются в фармацевтической химии. Тиофен, несомненно, является важнейшим из серосодержащих гетероциклов. Значение тиофена и его производных определяется не только многообразием их превращений, но и высокой биологической активностью и полезными прикладными биологическими свойствами. К таковым можно отнести противораковое [152-155], анальгетическое [156] и противовоспалительное [157] действие. Производные бензотиофена в комбинации с другими кольцевыми системами широко используются в фармацевтической промышленности. Так, например, Ралоксифен препарат на основе бензотиофена одобрен для профилактики и лечения остеопороза [158, 159, 160]. Некоторые производные тиофена применяются в качестве технических красителей, а также используются как полимерные плёнки [161, 162]
Поэтому интерес к созданию методов построения тиофенового фрагмента, в том числе, в полиядерных ароматических соединениях не уменьшается на протяжении почти полутора веков. Анализ литературных данных показал, что до начала наших работ практически отсутствовали методы иери-аннелирования тиофенового фрагмента к азафеналенам. Единственным прецедентом оставался разработанный недавно в нашей лаборатории метод иери-аннелирования тиофенового кольца к производным Ш-перимидина, основанный на реакции бензоилирования 6(7)-меркаптоперимидинов бензойной кислотой в полифосфорной кислоте [163]. Реакция ограничивалась двумя примерами (Схема 82).
Несмотря на простоту и то, что это был первый подобный случай, метод имеет существенный недостаток - малая доступность исходных соединений. В настоящей работе мы предлагаем ряд методов иери-аннелирования тиофенового кольца, основанных на использовании весьма доступных карбонильных производных Ш-перимидина и 1,2,3-триазафеналена. В основе предлагаемых методов лежат принципы С-Н-функционализации.
Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[сйПфеналенов и 1-тиа-5,6,7-триазациклопента[сйТ]феналена в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера [164]
Как правило, введение серы в органическое соединение в результате замещения водорода основывается на свободно-радикальных реакциях, реже на реакциях нуклеофильного замещения. Классическим примером таких процессов, является реакция Вильгеродта-Киндлера [165,166]. В этом процессе участвуют С-Н-связи алифатической цепи. Ранее в нашей лаборатории удалось реализовать подобный процесс для С-Н-функционализации гетероциклического кольца. Был разработан метод тиолирования производных 2,3 -бихинолила [168,169]. В качестве тиолирующего агента применялся диметиламинополисульфид калия, для генерирования которого использовалась система «ДМФА-сера-КОН», где сера активировалась образующимся в результате гидролиза ДМФА диметиламином (Схема 83) a:R = Me;b:R=CH2Ph; Мы предположили, что данная схема будет эффективна и для тиолирования карбонильных соединений перимидинового ряда. Ее реализация позволит перейти к недоступным тиокетонам (Схема 84): HS"
Вопреки ожиданиям, результатом реакции стала не только замена кислорода карбонильной группы на серу, но и замыкание тиофенового цикла.
Оказалось, что реакция карбонильных соединений la-h в системе «ДМФА-сера-КОН», приводит к 1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенам 2a-h, с выходом 50-88% (Схема 85). RДА S8/KOH R
Полученный результат можно объяснить следующим образом. По-видимому, под действием амина происходит расщепление циклической молекулы Sg. Судя по интенсивной окраске раствора, в этом процессе образуется цвиттер-ион 1а [169] или, как это происходит при действии щелочных металлов в жидком аммиаке образуется ион-радикал типа 16 [170], который в дальнейшем взаимодействует с карбонильной группой перимидина (Схема 87) Оба эти соединения 1а и 16 могут являться атакующими частицами.
В реакцию вступают либо альдегиды, либо неенолизующиеся кетоны. При использовании енолизующихся кетонов, например, 6(7) ацетилперимидина, образуется сложная смесь соединений из-за реакции по алкильной группе кетона.
Оказалось, также, что реакция гладко протекает и при замене диметилформамида на диметилсульфоксид или бензонитрил. При этом выходы практически не меняются. В случае с бензонитрилом возникают проблемы с выделением продукта реакции, т.к. вещества 2a-h могут отгоняться с водяным паром (Схема 88).
Таким образом, был разработан эффективный метод синтеза 1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенов и 1-тиа-5,6,7-триазациклопента[с і]феналена, который позволяет получать соединения, либо не содержащие заместителя в положении 2, либо с арильным заместителем в этом положении. 2.1.2 Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[сйПфеналенов из \Н-перимидинов и 1,8-диаминонафталина
Разработанный метод, о котором было сказано выше, имеет один недостаток - требует предварительного бензоилирования исходных азафеналенов. Хотелось бы разработать метод синтеза обсуждаемых тиофенов из более простых исходных соединений. Поэтому, далее мы разработали новый модифицированный способ иери-аннелирования тиофенового ядра к перимидинам, который представляем в этой главе. Он заключается в мультикомпонентной реакции 1Я-перимидина и бензоилхлорида со щелочью в диметилсульфоксиде с последующим добавлением серы (Схема 89).
Синтез 1-тиа-5,7-диазациклопента[а/]феналенов и 1 -тиа- 5,6,7-триазациклопента[с і] феналена в условиях реакции Вильгеродта-Киндлера
Органические соединения, содержащие пятичленные ароматические гетероциклические кольца широко распространены в природе и часто играют важную роль в различных биохимических процессах. Широкий спектр биологической активности производных фурана продолжает привлекать внимание химиков синтетиков к этому классу соединений. Среди производных фурана были найдены соединения, проявляющие антигельминтную, инсектицидную, антибактериальную, противогрибковую и противовирусные активности. Начиная с 1988 года, ранитидин - производное фурана, являющийся антагонистом Histamine Н2 receptors, занимает первое место по объему продаж лекарственных средств на мировом рынке [186-192]. СН3
Ранее в нашей лаборатории был открыт метод синтеза 1-окса-5,7-диазациклопента[с і]феналенов, основанный на взаимодействии 4,5-диамино-1-нафтола с ацилирующими реагентами (Схема 101). Его недостатком является весьма малая доступность исходного диамина.
Мы решили разработать альтернативный метод получения этих соединений, в основе которого лежат принципы С-Н-функционализации, исходя из доступных 6(7)-бензоилперимидинов 1. В основе этого метода ОН \ лежит предположение о возможности реализации реакции Байера-Виллигера этих кетонов с перекисью водорода в ПФК. Очевидно, что образование в ее результате сложного эфира 18 и последующее его преобразование в кетон 19 в результате реакции Фриса с последующим замыканием фуранового цикла должны были привести к желаемому результату. Последовательность представлена на схеме ниже (Схема 102):
Таким образом, в результате выполнения этой части работы, исходя из кетонов перимидинового ряда был разработан метод синтеза 1-окса-5,7-диазациклопента[с і]феналенов.
В результате проведенных исследований был показан синтетический потенциал карбонильных соединений производных азафеналенов для синтеза полиядерных соединений содержащих пятичленныи гетероцикл с атомами серы, азота и кислорода с помощью безметальной С-Н-функционализации.
Спектры ЯМР 1Я и DEPTQ 13С, а также HSQC -"С, НМВС !Н-13С и НМВС 1Я-15Ъ\ записаны на приборе Bruker Avance-III на частотах 400, 100 и 40 МГц (для ядер !Н, 13С и 15N соответственно). Растворители: CDCb и ДМСО-сІб, внутренний стандарт - ТМС (для ядер Н и 13С) и MeN02 (для ядер 15N, 376.8 м. д.). Масс-спектры высокого разрешения зарегистрированы на приборе Bruker Maxis в условиях ХИ (раствор в MeCN, калибрант HC02Na-HC02H). Элементный анализ проведён на CHN-анализаторе CHN-1 фирмы KOVO. Температуры плавления определены на приборе SMP30 фирмы Stuart. Контроль за протеканием реакций и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли на пластинках Silufol UV-254. Система растворителей: этилацетат - петролейный эфир (в различных соотношениях). Флэш-хроматография проводилась на силикагеле L 5/40 по методу [193]. Коммерчески доступные нитробензол, нитрозобензол и анилин от фирмы Sigma-Aldrich использованы без дополнительной очистки. 1,8-Диаминонафталин («Merk») перед использованием перегоняли в вакууме. Перимидин, 2-метилперимидин и 2-фенилперимидин были получены по указанным методикам [194].
R Метод А. Смесь 48 мг (1.5 ммоль) серы и 56 мг (1 ммоль) гидроксида калия кипятят в колбе с обратным холодильником в 20 мл ДМСО/ДМФА в течение 30 мин. Затем добавляют 1 ммоль соединения la-h и кипячение продолжают ещё в течение 30 мин. По окончании реакции охлаждённую реакционную смесь выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды. Остаток представляет собой практически чистое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси петролейний эфир - бензол, 1:1. Выход приведен в табл. 3.
Метод В. В 20 мл бензонитрила при нагревании растворяют 56 мг (1 ммоль) гидроксида калия, затем добавляют 48 мг (1.5 ммоль) серы и кипятят в течение 30 мин. После чего добавляют 1 ммоль соединения la-h и кипятят еще 20 мин. По окончанию реакции отгоняют оставшийся бензонитрил. Водный раствор фильтруют, осадок перекристализовывают из смеси петролейный эфир - бензол. Выход приведен в табл. 3.
Метод С. Смесь 64 мг (2 ммоль) серы и 1 ммоль соединения la-h нагревают при 250 С в течение 30 мин. По окончании реакции охлаждённую реакционную смесь переносят в 50 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды. Остаток представляет собой практически чистое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - бензол, 1:1, или толуол (соединение 2g). Выход приведен в табл. 3.
Общая методика синтеза 1-тиа-5,6,7-триазациклопента[сйПфеналена (4) Метод А. Смесь 48 мг (1.5 ммоль) серы и 56 мг (1 ммоль) гидроксида калия кипятят в колбе с обратным холодильником в 20 мл ДМСО/ДМФА в течение 30 мин. Затем добавляют 1 ммоль соединения 3 и кипячение продолжают ещё в течение 30 мин. По окончании реакции охлаждённую реакционную смесь выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды. Остаток представляет собой практически чистое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - бензол, 1:1. Выход приведен в табл. 3.
Метод В. В 20 мл бензонитрила при нагревании растворяют 56 мг (1 ммоль) гидроксида калия, затем добавляют 48 мг (1.5 ммоль) серы и кипятят в течение 30 мин. После чего добавляют 1 ммоль соединения 3 и кипятят еще 20 мин. По окончанию реакции отгоняют оставшийся бензонитрил. Водный раствор фильтруют, осадок перекристализовывают из смеси петролейный эфир - бензол. Выход приведен в табл. 3.
Метод С. Смесь 64 мг (2 ммоль) серы и 1 ммоль соединения 3 нагревают при 250 С в течение 30 мин. По окончании реакции охлаждённую реакционную смесь переносят в 50 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл холодной воды. Остаток представляет собой практически чистое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси петролейный эфир - бензол, 1:1. Выход приведен в табл. 3
Синтез 4,8-дибром-1-тиа-5,7-диазациклопента[с і]феналенов з Установление строения 4,9-дибромпроизводных кетонов перимидин и 4,8-дибром-1-тиа-5,7 диазациклопента[с і]феналенов
Структурный каркас [с і]-аннелированньгх индолов часто встречается в природных и синтетических соединениях, проявляющих разные формы биологической активности [178, 179, 180]. Также, являясь малотоксичными аналогами аценафтенов и бензпиренов, такие полигетероциклические молекулы могут в перспективе заменить эти широко используемые фотохимические зонды [181], сделав их более привлекательными для медицинских приложений. Кроме того, подобные структуры могут применяться в нанотехнологии для моделирования реакционной способности азафуллеренов и атом-модифицированных нанотрубок [182]. Недавние исследования показали, что производные пиррола проявляют себя в качестве химиотерапевтических агентов, потенциально полезных для ингибирования активности микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) и других атипичных микобактерий, включая М. avium complex (MAC), патогенных микроорганизмов в значительной степени способствовавших смерти людей больных СПИДом. Порретта и коллеги сообщают, об антимикобактериальной активности производных пиррола, Ди Санто и соавторы приписывают заметное ингибирующее действие пирролнитрину и некоторым нитропирролам [183]
Ранее мы сообщали о разработанной методике прямого пери-аннелирования пиррольного цикла к производным 1Я-перимидина, содержащим функциональную группу в положении 6(7). При этом в качестве реагентов использовались либо 1,3,5-триазины в полифосфорной кислоте [184], либо сочетание 1,3,5-триазинов с азидом натрия в полифосфорной кислоте [185.] (Схема 96). В результате был получен незамещённый 1/7-1,5,7-триазациклопента[с і]фенален, а также производные этой гетероциклической системы, содержащие заместители в положениях 2 и 6.
Однако представители этого класса соединений, содержащие заместитель в положении 1 при атоме азота, до настоящего времени оставались недоступными. Основываясь на предыдущем удачном опыте, мы решили разработать метод их синтеза прямым иери-аннелированием, для чего была использована неизвестная ранее реакция между карбонильными соединениями перимидинового ряда и нитробензолом (Схема 97). PhN02, КОН
Было обнаружено, что кипячение альдегидов и кетонов la-h с нитробензолом в присутствии щёлочи приводит к образованию TV-фенил-Ш-1,5,7-триазациклопента[с і]феналенов 11 a-h с выходами 26-42%. Вероятно, реакция иери-аннелирования протекает через стадию восстановления нитробензола исходными соединениями la-h до нитрозобензола, который и вступает в реакцию согласно механизму, приведённому на схеме ниже. В подтверждение этого механизма следует отметить факт, что выходы продуктов в этой реакции не превышают 45%. Потери целевого продукта, очевидно, происходят при частичном окислении исходных соединений la-h образующимися в процессе TV-оксидами. Вместе с тем замена в реакции нитробензола на нитрозобензол позволила получить соединения 11 a-h с более высокими выходами (42-63%) (Схема 98).
Известно, что кетоны образуют основания Шиффа, которые могут в результате окислительного аминирования быть преобразованы в соединения 11
Действительно, кипячение альдегидов и кетонов la-h с анилином в присутствии щёлочи приводит к образованию TV-фенил- \Н-1,5,7-триазациклопента[с і]феналенов lla-h. Исходя из этого, можно предположить, что реакция протекает через стадию окисления соединений la-h в 2,6-замещенные перимидин-7-оны с последующим взаимодействием с анилином как 1,4-дикарбонильные соединения (Схема 99). 11 a-h
Предполагаемый механизм данного превращения представлен на схеме ниже. Он включает образование основания Шиффа, его преобразование в енамин и последующую окислительную циклизацию с образованием искомых 1Я-1,5,7-триазациклопента[с і]феналенов 11 (Схема 100).
Таким образом, был разработан эффективный метод синтеза новых представителей гетероциклической системы 1Я-1,5,7-триазациклопента [с і]феналенов, содержащих фенильный заместитель в положении 1. 2.2.1 Установление строения TV-фенил- 1,5,7-триазациклопента[слГ] феналенов
Строение TV-фенил- 1,5,7-триазациклопента[с і]феналенов lla-h подтверждено с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения, !Н и С ЯМР спектроскопии (таблица 7). В том числе, для этого использовались и двумерные методы HSQCE 1Н-пС и НМВС 1Н-иС. Элементный состав соединений определяли при помощи элементного анализа (таблица 6). Различные спектры ЯМР соединения Не приведены на рисунках 9-13. Структура соединения Не однозначно подтверждена методами корреляционной спектроскопии (рис 14). Данные масс-спектроскопии высокого разрешения соединения Не на рисунке 13. Все полученные спектры хорошо согласуются со структурой.