Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор. Хемо- и стереоселективные синтезы с участием реактивов гриньяра и полифункциональных соединений 10
2.1. Введение 10
2.2. Присоединение реактивов Гриньяра к полифункциональным а,Р-непредельным карбонильным соединениям 11
2 2 1 Присоединение реактивов Гриньяра к а,р-непредельным трифторметилкетонам 14
2 2 2 Присоединение магнийдиалкилкупратов к функционализированным а,р- непредельным карбонильным соединениям 17
2 2 3 Скелетные трансформации, происходящие при присоединении реактивов Гриньяра к а,р-непредельным карбонильным соединениям 21
2.3. Взаимодействие реактивов Гриньяра с системами, содержащими несопряженные кратные связи и аллильные системы 22
2 3 1 Реакции реактивов Гриньяра с соединениями, содержащими двойную связь 22
2 3 11 Взаимодействие магнийорганических с 1,4-замещенными 2- циклопентенами 24
2 3 12 Взаимодействие реактивов Гриньяра с иминами и катионами иминия 25
2 3 2 Аллильные металлоорганические соединения на основе реактивов Гриньяра 27
2.4. Реактивы Гриньяра в превращениях с галогеносодержащими субстратами... 29
2 4 1 Реакции кросс-сочетания 29
2.5. Взаимодействие реактивов Гриньяра с аренами и гетаренами 35
25 1 Полифункциональные реактивы Гриньяра на основе аренов 35
2 5 2 Полифункциональные реактивы Гриньяра на основе гетероароматических соединений 38
2.6. Строение реактивов Гриньяра и влияние сольватационных эффектов на их реакционную способность 43
2 6 1 Особенности свойств частично сольватированных реактивов Гриньяра 46
2 6 2 Влияние специфической и неспецифической сольватации на состав растворов реактивов Гриньяра 47
2 6 3 Реакции частично сольватированных реактивов Гриньяра с кетонами 48
2.7. Необычные превращения реактивов Гриньяра и других металлоорганических реагентов с полифункциональными субстратами 49
2.8. Использование реактивов Гриньяра в синтезе циклопропанов. Циклопропилмагнийгалогениды 55
2 8 1 Использование реактивов Гриньяра для синтеза циклопропанов 55
2 8 2 Циклопропилмагнийорганические соединения 59
2 8 3 Генерирование и реакции а-хлороалкил- и алкилиденмагнийхлоридов 64
2 8 4 Генерирование и реакции а-галогеноциклопропилмагнийгалогенидов 67
3. Обсуждение результатов 72
Введение 72
3.1. Синтез исходных соединений 75
3 1 1 Защита гидроксильной функции непредельных спиртов и карбонильной группы коричного альдегида в реакциях с участием карбенов 75
3 1 2 Получение гем-дибромоциклопропанов . 76
3 1 3 Синтез эфиров 2,2-дибромо-3,3-ДИметилциклопропилметанола 78
3 1 4. Синтез 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот 82
3 1 5 Синтезы реактивов Гриньяра и метиллития 83
3.2. Гидродебромирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов 85
3 2 1 Гидродебромирование нефункционализированных производных а-бромоциклопропилмагнийбромидов 85
3 2 2 Генерирование функционализированных ос-бромоциклопропилмагнийбромидов
из метилового эфира 1-метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты и эфиров
2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропилметанола 88
3 2 3 Генерирование функционализированных а-бромоциклопропилмагнийбромидов из 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот 93
3 2 4 Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов из соединений с мечеными атомами и введение изотопной метки при гидродебромировании 98
3 2 5 Эффекты добавок несольватированного бромида магния в реакциях сс- бромоциклопропилмагнийбромидов 101
3 2 6 Генерирование а-бромоциклопропилмагний бромидов из солей гем- дибромоциклопропанкарбоновых кислот 104
3 2 7 Генерирование функциональных производных алленов из осбромоциклопропилмагнийбромидов 105
3.3. Гидродебромирование гел*-дибромоциклопропанкарбоновых кислот метиллитием в эфире 107
3.4. Пример диастереоселективного гидродебромировании ягрянс-З-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновой кислоты при действии изопропилмагнийбромида или метиллития 109
4. Экспериментальная часть 112
4.1. Синтез исходных соединений 113
4 1 2,2-Дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновая кислота (14) 122
4 13 2 2,2-Дибромоциклопропанкарбоновая кислота (15) . 124
4 133 2,2-Дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновая кислота-dj (16) 125
4 13 4 1-Метил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота (17) 126
4 13 5 7рднс-3-фенил-2,2-дибромоциклопропанкарбоновая кислота (19) 127
4 I 4 Синтез солей 2,2-дибромо-3,3-ДИметилциклопропанкарбоновой кислоты 131 4 14 1 Калиевая соль 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновой кислоты
(20) 131 4 14 2 Литиевая соль 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновой кислоты
(21) 131
4.2. Синтез металлоорганических реагентов 132
42 1 Изопропилмагнийбромид 132
4 2 2 Этилмагнийбромид 132
4.2.3 Мешллитий 133
4.3. Генерирование функционализированных а-бромоциклопропилмагнийбромидов 133
4.4. Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов в присутствии добавленных 1-4 мольных эквивалентов несольватированного бромида магния . 139
4.5. Генерирование функциональных производных алленов из а-бромоциклопропилмагнийбромидов 140
5. Выводы 143
6. Список литературы 144
- Присоединение магнийдиалкилкупратов к функционализированным а,р- непредельным карбонильным соединениям
- Строение реактивов Гриньяра и влияние сольватационных эффектов на их реакционную способность
- Гидродебромирование нефункционализированных производных а-бромоциклопропилмагнийбромидов
- Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов в присутствии добавленных 1-4 мольных эквивалентов несольватированного бромида магния
Введение к работе
Соединения, в молекулах которых присутствует трехуглеродный цикл, широко распространены в природе [1] Они обладают биохимическими свойствами, позволяющими контролировать важнейшие функции растительных и животных организмов [2] Подобные свойства делают эти соединения интересными для химической и фармацевтической промышленности [3] Поэтому для синтеза таких производных циклопропана требуется разработка простых, эффективных и селективных методов Ди- и полигалогеноциклопропаны, часто легко доступные из различных непредельных соединений, представляют собой удобные исходные объекты для получения структурно разнообразных теоретически интересных и практически полезных веществ Селективная модификация галогенопроизводных циклопропана при помощи металлоорганических реагентов открывает возможности получения простейших ди- и полифункциональных производных циклопропана, представляющих самостоятельный интерес или использующихся как строительные блоки.
Присоединение магнийдиалкилкупратов к функционализированным а,р- непредельным карбонильным соединениям
2,3- и 2,5-Дибромопиридины вступают в обменную реакцию с образованием 2-бромо-З-замещенных и 2-бромо-5-замещенных пиридинов после обработки реакционных смесей электрофилом 3,4-Дибромопиридины в э±их условиях дают смесь продуктов замещения при С-3 и С-4 углеродных атомах в соотношении 65 35
Установлено, что 3-бромохинолин, в отличие от галогенопиридинов, напрямую не вступает в обменные реакции алкилмагнийгалогенидами [71, 72, 74, 75] Обработка 3-бромохинолина литийтрибутилмагнезатом при -10С и последующее гашение генерированного интермедиата 96 электрофилами привели к продуктам замещения галогена электрофилом с выходами от умеренных до высоких (73) [74] Среди различных эфирных растворителей ТГФ оказался наиболее эффективным Взаимодействие 2- и 4-бромохинолинов с литийтрибутилмагнезатом после обработки электрофилами привело соответствующим зшо/ спиртам, йодидам и тиолам с выходами несколько меньшими, чем для 3-бромохинолина По предположению авторов [75], промежуточно образующийся комплекс 96 для 2- и 4-бро-мохинолина оказывается менее реакционноспособен, чем для 3-бромохинолина Таким образом, 2-, 3- и 4-замещенные хинолины могут быть получены из соответствующих бромохинолинов через обмен брома на магний
Введение гетероатома или электроноакцепторной группы в шестиэлектрон-ную я-систему, как упоминалось выше [70], активирует ароматические производные по отношению к нуклеофилам Образование солей гетероароматических про изводных приводит к понижению электронной плотности в ароматической системе и в еще большей степени делает ее доступной для атаки электронодонорных частиц, таких как реактивы Гриньяра Реакции с подобными субстратами могут происходить селективно по положению 2, особенно если возможна координация металлоорганического реагента по кислотному остатку в соли
Предложен метод получения 2-замещенных хинолинов низкотемпературной обработкой солей хинолинов смесью реактивов Гриньяра, полученных in one pot [76] Получаемые при этом 2-алкилхинолины 97 известны как биологически активные вещества Реакция проходит по механизму нуклеофильного ароматического замещения (74) Преимущества приготовления смеси магнийогранических реагентов заключаются в том, что таким образом удается получать с неплохим выходом реактивы Гриньяра из малоактивных алкилгалогенидов, не взаимодействующих с магнием напрямую С помощью этого метода получены хинолины, содержащие в положение 2 длинные алкильные цепи или аллильную группу Подобраны условия для разделения смеси и выделения каждого из продуктов алкилирования [76]
Введение дополнительной функциональной группы в ароматическое кольцо позволяет в некоторых случаях проводить региоселективные взаимодействия по одному реакционному центрам без затрагивания соседнего Так, при обработке 6-бромопиридин-2-сульфона PhMgCl в ТГФ при комнатной температуре наблюдается нуклеофильное замещение фенилсульфонильной группы фенильной группой реактива Гриньяра, тогда как в присутствии катализатора - Pd(dba)2, происходит селективное кросс-сочетание по положению С-6 (75) [77] Интересно отметить, что для некоторых субстратов нуклеофильное ароматическое замещение функциональной группы при действии реактивов Гриньяра оказывается предпочтительнее взаимодействия с карбонильной группой Реакция 2-метоксифуранов, содержащих эфирную группу в положениях 3-, 4- или 5-, с этилмагнийбромидом в зависимости от расположения алкоксикарбонильного заместителя приводила к продуктам замещения метокси-группы или к продуктам присоединения реактивов Гриньяра - третичным спиртам (76) [78]
групп способствовало замещению МеО-группы, а не присоединению по карбонильной функции По-видимому, замещение метокси-группы происходит по механизму присоединения с последующим элиминированием (77), при этом металл координируется по атомам кислорода соседних метокси- и карбонильной групп, как показано для ин-термедиатов 98, 99 В случае З-кето-2-метоксифурана замещение сопровождалось последующим присоединением EtMgBr по карбонильной функции [78] В реакции аллилмагнийгалогенидов с 2-метокси-З-метоксикарбонилфураном третичный спирі, содержащий метокси-группу, образуется в качестве основного продукта (с выходом 60%) и в меньшем количестве образуется продукт замещения МеО-группы (78) Пониженные выходы продуктов SuAr замещения для бен-зильных и аллильных реактивов Гриньяра могут быть связаны со строением этих магнийорганических частиц, существующих в виде делокализованных анионов Эта особенность может затруднять образование промежуточного комплекса реактива Гриньяра с метокси- и карбонильной группами субстрата или препятствовать обменной реакции внутри комплекса [78]
Строение реактивов Гриньяра и влияние сольватационных эффектов на их реакционную способность
Высокий синтетический потенциал г&м-дигалогеноциклопропанов позволяет использовать их как исходные вещества для эффективного и селективного получения разнообразных в структурном и функциональном плане соединений Эти субстраты исключительно удобны для синтеза моногалогеноциклопропанов, цик-лопропенов, бензоциклопропенов, бициклобутанов, алленов, кумуленов, цикло-пентанов, циклопентадиенов и многих других углеводородных систем, как незамещенных, так и содержащих функциональные группы [132] Кроме того, получение гем-дигалогеноциклопропанов основано на использовании очень доступных исходных соединений алкенов, диенов, непредельных простых и сложных эфиров и подходящих галоформов [133]
Взаимодействия дигалогеноциклопропанов с металлорганическими реагентами могут протекать по двум направлениям - радикальному (а) и анионному (б), как показано на схеме (139) Элиминирование фрагмента металл-галоген (в) приводит к образованию циклопропилиденов
Радикальные и анионные реакции галогеноциклопропанов могут использоваться для селективной модификации циклопропильного фрагмента На схеме 140 приведены примеры продуктов реакций, которые образуются в результате обменных реакций карбанионных интермедиатов Генерированные циклопропилидены, в свою очередь, используются в селективных трансформациях, протекающих как с сохранением, так и с раскрытием малого цикла [7] (см схему 3, глава 1)
Интересные синтетические возможности выявлены в реакциях литиевых и магниевых производных циклопропана, содержащих полярные функциональные группы В частности, показано, что литиевые циклопропилидены, вступают в реакции внутри- и межмолекулярного присоединения циклопропилиденового фрагмента по связи С=С [8], 1,3-1,4- и 1,5-С-Н-внедрения и внедрения по связям Н-ге-тероатом [8] Для функциональных производных гем-дибромоциклопропана найден внутримолекулярный ацильный перенос, протекающий с высокой диастерео-и энантиоселективностью (141) [10]
Гидродебромирование хиральных 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при действии метиллития создает второй оптический центр и приводит к мо-нобромокислотам с оптической чистотой до 98 % э и (см схему 174) [11] В подобных селективных превращениях часто именно полярные функциональные группы предопределяют диастереоселективность металлирования гем-дигалоге-ноциклопропанов В отличие от а-галогеноциклопропиллитиевых производных, свойства которых изучены шире, а-галогенциклопропилмагнийгалогениды исследованы значительно меньше В ранних публикациях найдены условия генерирования а-бро-моциклопропилмагнийбромидов, не содержащих функциональных групп, обработкой 1,1-дибромо-2-метил-2-фенил-циклопропана реактивами Гриньяра в ТГФ при -60С [127] или взаимодействием 7,7-дибромобицикло[4 1 0]гептана с изо-пропилмагнийбромидом (2 4 мольн экв ) [128] Судя по данным, опубликованным за последние 10 лет [5, 115 129, 134] взаимодействие алкил- и арил-ге и-дибромоциклопропанов с реактивами Гриньяра (3-4 мольн экв ) в ТГФ при -60С и дальнейшее гашение реакционных смесей рядом электрофилов завершается образованием продуктов замещения галогена на соответствующий электрофил, как правило, с высокими выходами При этом соотношение цис-1транс- изомеров обычно было близким к 1 1 В данной работе изучены особенности реакций гидродебромирования функциональных производных геи-дибромоциклопропанов при действии литий- и магнийорганических реагентов Выбранные объекты для исследований представляют интерес как легко доступные из простых и дешевых исходных веществ аналоги или предшественники уже известных биологически активных соединений [135,136] В ходе настоящего исследования выявлены условия количественного мета-ллирования некоторых функциональных производных гем-дибромоциклопропа-нов (простые и сложные эфиры гам-дибромоциклопропилметанола, 2,2-дибромо-циклопропанкарбоновые кислоты и их эфиры) с помощью изопропилмагнийбро-мида (3-6 мольных эквивалента) в ТГФ (при -60С), в результате которого образуются а-бромоциклопропилмагнийгалогениды В работе предложен новый метод парциального гидродебромирования функциональных производных аем-дибромоциклопропанов при действии изопро-пилмагнийбромида в ТГФ и далее метанола, позволяющий получать соответствующие монобромоциклопропаны с выходами 64-95% Впервые показано, что в отличие от метиллития, с высокой диастереоселек-тивностью образующего транс-2-бромоциклопропанкарбоновые кислоты из соответствующих 2,2-дибромоциклопропанкарбоновых кислот, использованный в данной работе изопропилмагнийбромид парциально гидродебромирует гем-дибромоциклопропанкарбоновые кислоты с предпочтительным образованием z/wc-2-бромоциклопропанкарбоновых кислот Показано, что добавки несольватированного бромида магния к реакционной смеси позволяют существенно уменьшить количество мольных эквивалентов реактива Гриньяра, используемых для парциального гидродебромирования 2,2-ди-бромоциклопропанкарбоновых кислот
На основании данных о диастереоселективности и стехиометрии реакции, а также результатов экспериментов с мечеными атомами предложена схема парциального гидродебромирования гам-дибромоциклопропанкарбоновых кислот при действии изопропилмагнийбромида в ТГФ Она включает первоначальное образование магниевой соли карбоновой кислоты, последующую атаку реактива Гриньяра, в ходе которой происходит металлирование гам-дибромоциклопро-пильного фрагмента Обработка магниевых (или бромомагниевых) солей а-бро-моциклопропилмагний карбоксилатов метанолом или ацетоном при -60С и далее 10% соляной кислотой при комнатной температуре позволяет выделять продукты гидродебромирования, среди которых преобладают z/wc-2-бромоциклопропан-карбоновые кислоты
Показано, что в отличие от метиллития, при гидродебромировании гем-щ- бромоциклопропанкарбоновых кислот изопропилмагнийбромидом связь C-D образуется за счет межмолекулярного взаимодействия фрагмента Br-C-MgBr с внешними источниками дейтерия
Гидродебромирование нефункционализированных производных а-бромоциклопропилмагнийбромидов
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений вели с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках "TLC Plates Silica Gel on Aluminium 20" и "Aldrich Silica Plates 60 F254", приобретенных в фирмах Aldnch и Ma-cherey-Nagel, проявитель - йод или спиртовой раствор фосфорномолибденовой кислоты Препаративное разделение и очистку выделяемых соединений проводили на силикагеле марки "LiChroprep Si 60 (25-40 цт)" фирмы Merck
Синтезы с использованием реактивов Гриньяра и метиллития, а также все перегонки, применяемые для выделения и очистки полученных веществ, выполнялись в атмосфере аргона марки "осч" Эксперименты с участием магний- и ли-тийорганических соединений проводили с использованием одноразовых шприцов объемом 1,2,2.5, 5,10,20 и 50 мл
Реактивы марки "хч", "ч" и "чда", приобретенные в фирме Химмед [соляная кислота, уксусная кислота, этилацетат, дихлорометан, бензол, толуол, хлороформ, гексан, петролейный эфир (т кип 40-70С), гидроксид калия, поташ], а также реактивы, поставленные фирмой Aldnch [метанол, бромоформ, гидроксид натрия, бромид магния (чистота 98%), магний (чистота 98%), тризтилбензіпаммоний хлорид (чистота 99%)] и Fluka [гексадецилтриметиламмония бромид (чистота 98%)] использовались без дополнительной очистки.
Абсолютный диэтиловый эфир приготовлен кипячением со щелочью (гранулированный КОН или NaOH), последующей перегонкой, затем кипячением с натрием в присутствии бензофенона и перегонкой в соответствии с методикой [145]. или кипячением с алюмогидридом лития и последующей перегонкой Абсолютный пиридин получен кипячением с натрием и последующей перегонкой [145]. Абсолютный тетрагидрофуран приготовлен кипячением с натрием и последующим добавлением раствора реактива Гриньяра с пониженным титром (0 6-0 8 М), хранившимся более трех дней с момента приготовления, и перегонкой Затем кипячением с натрием в присутствии бензофенона до получения глубокой сине-фиолетовой окраски и последующей перегонкой [145].
Реактивы марки "хч", "ч" и "чда", применявшиеся для приготовления исходных соединений (метил метакрилат, коричный альдегид), металлоорганических реагентов (этилбромид, изопропилбромид) и обработки реакционных смесей (ал-лилбромид, бензилхлорид) перед использованием перегоняли Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. Ломоносова и в лабораториях микроанализа ИОХ РАН, ИНЭОС РАН Спектры !Н ЯМР синтезированных соединений получены на приборе "Vanan VXR 400" (400 МГц), значения химических сдвигов приведены в м д по шкале 5, в качестве внутреннего стандарта использовался ТМС (0 00 м д), в качестве растворителя - дейтерохлороформ и четыреххлористый углерод Спектры 13С ЯМР получены на приборе "Varian VXR 400" (100 МГц) с использованием дейтерохлороформа в качестве растворителя и внутреннего стандарта, значения химических сдвигов приведены в м д по шкале 5 Растворители для регистрации ЯМР-спектров хранились в надежно закрывающихся емкостях над молекулярными ситами. Для анализа спектров испотьзова-ли программное обеспечение пакета ACD Labs 9 0 Спектры ИК пол\чены на приборе "UR 20" в тонкой пченке чистых веществ - для масел, в вазелиновом масле - для кристаллов В колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холоди чьником, хлоркальциевой трубкой и термометром, поместили порошок хлорида кальция (4 4 г, 40 ммоль) и прениловый спирт 1 (25 мл, 21.5 г, 0.25 моль). К охлажденному на бане со льдом до 5С раствору в прибавили уксусный альдегид (9 2 мл, 7 22 г, 164 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 5-10С Перемешивание при охлаждении продолжали в течение 1 5 часов, затем при комнатной температуре - в течение суток. Смесь профильтровали через пористый фильтр, осадок промыли эфиром (3x20 мл), фильтрат вылили в воду (20 мч), органический слой отделили, водную фракцию экстрагировали эфиром (3x10 мл), объединенные органические вытяжки промыли 20%-ным раствором карбоната калия (3x15 мл), сушили сульфатом магаия Растворитель упарили на роторном испарителе, остаток перегнали в вакууме, выделили дипрениловый ацеталь уксусного альдегида 17.7 г (89 ммоль, 71.5%) в виде бесцветной жидкости, т. кип. 110-112 5С (15 мм рт ст.), Rf (3) 0.76 (петролейный эфир - этилацетат 4.1), спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, б м.д, КССВ, Гц): 1.34 (ЗН, д, J 5.2 Гц), 1 69 (6Н, с), 1.75 (6Н, с), 3 99 (2Н, дд, J 7.0 Гц, 11.6 Гц), 4.11 (2Н, дд, J 7.0 Гц, 11.6 Гц), 4 77 (1Н, кв, J 5 2 Гц), 5 36 (2Н. тр, J 7.0 Гц), спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13, 5, м д) 17 77,19 67,25 60, 61 32, 98 37, 12102,136 39, спектр ИК (пленка, см !) 3000-2870,1680 ел., 1450,1385,1350 ел, 1330 ел, 1275 ел , 1260-1250 ел, 1210,1150-1140, 1105. 1055, 1030, 990-980, 920,910, 840-830 ел , 790 ел Литературные данные [137] т кип 110-112С (12 мм рт ст), спектр ЯМР Н(300 МГц, CDC13, б м д) 1 34 (ЗН, д, У 5 7 Гц), 1 69 (6Н, с), 1 75 (6Н, с), 3.99 (2Н, дд, J 7 0 Гц, 11 3 Гц), 4 10 (2Н дд, J 7 0 Гц, 11.3 Гц), 4 77 (1Н, кв, J 5 7 Гц), 5 35 (2Н, т, J 7 0 Гц), спектр ЯМР С (75 5 МГц, CDC13, 5, м д) 17 75,19 66, 25 58, 61 30,98 33,120 98,136 26. спектр ИК (пленка, см"1) 2995, 2982,2941, 2925,2890,2869, 1680, 1450, 1382. 1349, 1325. 1272, 1252, 1208,1120, 1102, 1050. 1020,985,918,830,812,786 В четырехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной термометром, обратным холодильником, механической мешалкой и капельной воронкой, приготовили раствор дипренилового ацеталя уксусного альдегида (3) (12.9 г, 65 ммоль) и гексадецилтриметиламмоний бромида (2 4 г. 10 мольных %) в дихлорометане (36 мл) и бромоформе (23 мл, 65 8 г 0 26 моль) При охлаждении на водяной бане к содержимому колбы прибавили 50% водный раствор гидроксида натрия (32 4 г, 0 81 моль), поддерживая температуру около 10С, и образовавшуюся смесь активно перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в воду (150 мл), экстрагировали дихлорометаном (3 х 30 мл), промыли насыщенным раствором хлорида натрия до нейтральной реакции промывных вод, сушили сульфатом магния Растворитель и избыток бромоформа отогнали в вакууме, остаток профильтровали через силикагель, сорбент промыли петролейним эфиром После удаления растворителя в вакууме выделили 1,1-ди[(2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропил)метокси]этан в виде красно-бурого масла (31.68 г, 90%), спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, 5 м д, КССВ, Гц): 1. 28 (6Н, с), 1.37 (ЗН. д, J 5.0 Гц), 1.43 (6Н, с), 1 60 (2Н, мульт), 3.99 (2Н, дд, J 70 Гц, 11 6 Гц), 4 11 (2Н, дд, J 7 0 Гц, 11 6 Гц), 4 77 (1Н, кв, У 5 2 Гц), спектр 13С ЯМР (100 МГц, CDC13, б, м д ) 19.51, 19 66, 27 20, 28 34, 38 40. 38.43,44 49,44 59,44 86,63 74, 63.92, 64 31, 99 53, 99.75; спектр ИК (пленка, см"1) 3000-2880, 1740 ел, 1460, 1390, 1380, 1340 ст. 1280-1260 ел, 1230 ел. 1175, 1140, 1110, 1090, 1050, 1000, 915, 880 ел, 820 ст. 780, 770, 750 ел Литературные данные [137]. спектр ЯМР Н (300 МГц, CDC13,5 м д) 1 26 (6Н, с), 1 36 (ЗН, д, J 5 0 Гц), 1.43 (6Н, с), 1 55-1 61 (2Н, мульт), 3 49-3 54 (1Н мульт), 3 61-3 66 (2Н, мульт), 3 70-3 77 (1Н, мульт), 4 80 (Ш, кв, J 5 0 Гц), спектр ЯМР !3С (75 5 МГц, CDC13, 5, м д) 19 52, 19 66, 27 19, 28 30, 38 34 44 48, 44 56 44 62, 63 70, 63 86, 63 92. 99 45, 99 68
Генерирование а-бромоциклопропилмагнийбромидов в присутствии добавленных 1-4 мольных эквивалентов несольватированного бромида магния
В высушенную и прогретую в течение 30 мин. в вакууме масляного насоса 1 ммрт ст (потоком воздуха температурой не менее 200С) трехгор тую колбу поместили навеску исходной 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (3 ммоль) Колбу закрыли 2-мя септами и спиртовым термометром (со шкалой от -90 до +20С), заполнили аргоном, при помощи шприца прибавили 9 мл тетрагидрофурана
В высушенную горячим воздухом (температурой не менее 200 С) и запененную аргоном коническую колбу, поместили навеску несольватированного бромида магния (2-4 мольных эквивалента) вновь продули колб\ аргоном, прл помощи шприца добавили тетрагидрофуран (20-40 мл). Соль растворилась полностью после нагревания и активного перемешивания смеси. К полненному желтому раствору при помощи шприца ввели раствор изопропилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1-4 мольных эквивалента) В процессе прибавления раствор обесцвечивался Перемешивание продолжали 15 мин.
При перемешивании с помощью магнитной мешалки к охлажденному на бане спирт - жидкий азот до -65С раствору 2,2-дибромо-3,3-диметилциклопро-панкарбоновой кислоты прибавили по каплям раствор изопропилмагнийбромида и бромида магния в тетрагидрофуране Скорость прибавления регулировали так. чтобы температура реакционной смеси не превышала -60С Перемешивание при той же температуре продолжали 45 мин, затем смесь охладили до -70С и осторожно по каплям прибавили 1 мл метанола, поддерживая температуру в интервале от -70 до -61 С Не прекращая перемешивания, реакционной смеси дали нагреться до 0С, прилили 1 мл воды, оставили нагреваться до комнатной температуры
К реакционной смеси прилили 20 мл хлороформа, органический слой промыли раствором 10 мл конц НС1 в 50 мл воды, водный слой экстрагировали хлороформом, объединенные органические вытяжки промыли насыщенным раствором карбоната калия, водную фракцию промыли хлороформом, подкислит конц НС1 до рН 1, экстрагировали хлороформом, сушили сульфатом магния Осушитель отделили, после упариваривания растворителя выделили соответств} -ющие цис- и юранс-карбоксильные производные (28а), (286).
В высушенную и прогретую горячим воздухом (температурой не менее 200С) трехгорлую колбу поместили навеску исходного функционализованного дибромоциклопропана (10-12) (1-3 ммоль) Колбу закрыли 2-мя септами и спиртовым термометром (со шкалой от -90 до +20С), заполнили аргоном, при помощи шприца ввели 9 мл тетрагидрофурана Раствор охладили на бане спирт - жидкий азот до -65С При активном перемешивании с помощью магнитной мешалки к охлажденному раствору прибавили по каплям раствор изопропилмагнийбромида (4 мольных эквивалента) Скорость прибавления выбирали так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -60- -75С. Перемешивание при той же температуре продолжали 30-45 мин Затем реакционной смеси дали нагреться до 0С в течение 1 5 часа, прибавили 1 мл воды, затем оставили нагреваться до комнатной температуры.
К реакционной смеси прилили 20 мл петролейного эфира, органический слой декантировали, водную суспензию магниевых солей растворили в 4 М НС1, экстрагировали петролейным эфиром, объединенные органические вытяжки промыли водой, сушили сульфатом магния. Растворитель упарили в вакууме, смесь профильтровали через 1 5 г силикагеля, сорбент промыли петролейным эфиром, растворитель отогнали, выделили соответствующие цис- и тряномонобромоцикло-пропаны и непредельные производные спектр ЯМР 1И (400 МГц, CDC13, 5 м.д. КССВ, Гц) 1 70 (6Н, д. У 2 9), 2.07 (ЗН, с), 4 51 (2Н, д, J 7 0), 5.1 (1Н, м, J 2 9, 7 0) спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13, 5 м д) 20 12, 20 91, 63 24, 84 72, 97.13, 170 70,203 23 1-(Аллил окси)-4-метилпента-2,3-диен (35), спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, б м д КССВ, Гц) 1 70 (6Н, д. J 2 8), 3 96-4 03 (Ш, мульт), 5.03-5 07 (1Н, мульт J2.8), 5.16-5 20 (1Н, мульт), 5 5.26-5.32 (Ш. мульт) спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13, 5 м д ) 20 38, 68 86, 70 39, 86 25, 95 83, 116 92,134 63,202 97 Взаимодействие 2,2-дибромо-3,3-Диметилциклопропанкарбоновой кислоты с метиллитием. В сухую заполненную аргоном колб} поместили навеску исходной 2,2-дн-бромо-3,3-диметилцикіопропанкарбоновой кислоты (0 5 г, 1 84 ммоіь), при помощи шприца прилили 5 мл абсолютного эфира При необходимости раствор охладили на бане спирт - жидкий азот до нужной температуры (-50, -25, 0С) или проводили синтез при комнатной температ\ ре К полученному раствору при активном перемешивании с помощью магнитной мешалки в течение 10 мин при исходной температуре прибавили раствор метиллития в эфире (1 5 мольн экв , 2 76 ммоть) Перемешивали 15 мин при тех же условиях, затем температуру реакционной смеси довели до комнатной в течение 2-х часов К содержимому колбы осторожно, сначала по каплям прибавили 10 мл воды, отделили водную фракцию, органическую промыли водой. Объединенные водные вытяжки промыли эфиром, подкислили 20%-ым раствором соляной кислоты до рН 1, экстрагировали дихлорометаном, сушили сульфатом магния. Растворитель отогнали в вакууме, выделили соответствующие карбоксильные производные (286) и (32) спектр ЯМР 1Я (400 МГц, CDC13, 5 м д, КССВ, Гц). 1 82 (6Н, д. J 2.7), 5 46 (1Н,м,У2 7) Взаимодействие /иранс-2,2-диброчо-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (19) с метиллитием. В сухую заполненную аргоном колб\ поместили навеск) транс-2,2-ди6ро-мо-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты 19 (0 177 г, 0 55 ммоть), при помощи шприца прилили 5 мл абсолютного эфира Раствор охладили на бане спирт - жидкий азот до 0С. К полученному раствору при активном перемешивании с помощью магнитной мешалки в течение 10 мин прибавили раствор метиллития в эфире (1 5 мольн экв .2.76 ммоль) Перемешивали 15 мин при 0С. затем температуру реакционной смеси довели до комнатной в течение 2-х часов К содержимому колбы осторожно, сначала по катям прибавили 10 мл воды, отделите водную фракцию, органическую промыли водой Объединенные водные вытяжки промыли эфиром, подкислили 20%-ым раствором соляной кислоты до рН 1, экстрагировали дихлорометаном, сушили сульфатом магния. Растворитель отогнати в вакууме, выделили соответствующую кис юту (366) 0 113 г (85%) в виде белых кристаллов.