Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы конструирования хиноксалиновой системы 7
1.1 Конденсация о-ФДА и его производных с различными поставщиками двух углеродного фрагмента 8
1.2 Внутримолекулярное замыкание производных о-ФДА 28
1.3 Синтез хиноксалинов на основе производных анилина 29
1.4 Синтез хиноксалинов в твердой фазе 36
1.5 Синтез хиноксалинов на основе гетероциклических систем, не содержащих пиразиновый фрагмент 38
Глава 2. Синтез и функционализация 3-(сс-хлорзамещенных)хиноксалин-2(1я)онов 43
2.1 Синтез изомерных хлоралкилглицидатов и хлоралкилпируватов и 3-замещенных хиноксалин-2(177)онов на их основе 45
2.2 Взаимодействие З-(а-хлорбензил)-, З-(а-хлор-р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенилпропил)хиноксалин-2(1//)онов с нуклеофильными реагентами 51
2.3 Особенности превращений З-(а-хлорбензил)-, З-(а-хлор-Р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенил-пропил)хиноксалин-2(1Я)онов в реакции с муравьиной кислотой 56
2.4 Синтез и функционализация 3-фенилацетил- и 3-фенилпропаноил-хиноксалин-2(1Я)онов 63
2.5 Синтез 3-(а-оксо-р-бром-р-фенилэтил)хиноксалин-2(1Я)онаи фуро[2,3-6]- и 3-тиазолилхиноксалин-2(1Я)онов на его основе 69
Глава 3. Азолоаннелирование з-замещенных производ-ных хиноксалин-2(1//)онов 76
3.1 а-Аннелирование 76
3.2 6-Аннелирование 82
Глава 4. 3-замещенные хиноксалин-2(1я)оны в качестве поставщиков бензимидазольной системы 83
4.1 Самоконденсация 3-(а-азидозамещенных)хиноксалин-2(1Я)онов под действием уксусной кислоты как эффективный одностадийный метод синтеза 83 3 -(4-бензими дазол он-1 -илпиррол-2-ил)хиноксалин-2( 1 Я)онов
4.2 Конденсация 3-алканоилхиноксалин-2(1//)онов с 1,2-диаминобензолами как эффективный одностадийный метод синтеза З-бензимидазол-2-илхиноксалинов 87
4.3 Конденсация З-(ос-хлорарилметил)- и 3-(а-хлор-р-фенилэтил)хиноксалин-2(1Я)онов с а-пиколином как эффективный метод синтеза индолизинил-бензимидазолов 91
Основные результаты и выводы 99
Глава 5. Экспериментальная часть 101
Список литературы 13 5
Приложение
- Внутримолекулярное замыкание производных о-ФДА
- Взаимодействие З-(а-хлорбензил)-, З-(а-хлор-р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенилпропил)хиноксалин-2(1//)онов с нуклеофильными реагентами
- 6-Аннелирование
- Конденсация 3-алканоилхиноксалин-2(1//)онов с 1,2-диаминобензолами как эффективный одностадийный метод синтеза З-бензимидазол-2-илхиноксалинов
Введение к работе
Актуальность работы. 1,4-Диазины и конденсированные системы, содержащие пиразиновый цикл, являются важнейшим типом гетероциклов, обладающих биологической активностью. Среди них большое значение имеют конденсированные гетероциклы, такие как фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и ксантоптерин, играющие важную роль во многих процессах жизнедеятельности. Различные производные бензопиразинов, то есть хиноксалинов, обладают широким спектром биологической и фармакологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе в отношении вируса иммунодефицита человека. Мощный толчок в развитии методов синтеза и химии ряда гетероциклических систем, в том числе хиноксалинов, дало применение подхода "гибридные структуры" после открытия налидиксовой кислоты {Nalidixic acid) - высокоэффективного антибактериального синтетического препарата, являющегося производным изомера хиноксалина - пиридо[2,3-6]пиридина. Интерес к хиноксалинам сохраняется высоким и в последние годы. Это связано главным . образом с тем, что хиноксалиновая система и ее азоло[я]- и азино[6]аннелированные производные являются фрагментами многих биологически важных соединений и медицинских препаратов. Успех в синтезе новых гетероциклических систем во многом зависит от доступности подходящего функционального производного, планируемого для синтеза целевого гетероциклического соединения. В связи с этим, разработка эффективных методов синтеза функционализированных хиноксалинов, способных выступать в качестве исходных соединений для создания не только их различных производных с сохранением пиразинового кольца, но и других гетероциклических систем, является важной задачей органического синтеза.
Цель работы. Разработка простых и эффективных методов синтеза функционализированных по положению 3 производных хиноксалин-2(1//)онов, базирующихся на доступных исходных реагентах, и би- и трициклических азолоаннелированных систем на их основе.
Научная новизна. Разработан эффективный метод синтеза 3-(ос-хлоралкил- и а-хлорфенилалкил)хиноксалин-2(1Я)онов, базирующийся на взаимодействии о-фенилендиамина и хлорпируватов, полученных на основе метилдихлорацетата и алкил- и фенилалкилальдегидов в условиях реакции Дарзана, и показана возможность использования полученных хиноксалинов в синтезе различных функциональнозамещенных по галогеналкильному фрагменту производных. Обнаружено, что З-(а-хлор-р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенилпропил)хиноксалин-2(1Я)оны под действием муравьиной кислоты в ее
5 кипящем растворе, отщепляя молекулу НС1 по схеме 1,2-элиминирования, подвергаются самоконденсации с образованием пирроло[1,2-я]хиноксалинов, в то время как 3-(сс-хлорбензил)хиноксалин-2(1#)он, не содержащий в заместителе при С3 дополнительных метиленовых групп, количественно превращается в 3-бензоилхиноксалин-2(1Я)он.
Найдено, что бромирование 3-фенилацетилхиноксалин-2(1#)она в системе AcOH/AcONa приводит к 3-бромфенилацетилхиноксалин-2(1Я)ону в качестве основного и 2-фенил-3-гидроксифуро[2,3-6]хиноксалину в качестве минорного продукта, последний с высоким выходом получен при обработке 3-бромфенилацетилхиноксалин-2(1//)она AcONa в диоксане. Гетероаннелирование цианато- и тиоционатохиноксалин-2(1//)онов протекает с образованием соответствующих имидазо[3,4-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалин-4(5//)онов, а гетероаннелирование их селеновых аналогов - с образованием новой гетероциклической системы - селеназоло[3,4-а]хиноксалин-4(5#)она.
Обнаружены новые перегруппировки в системах: а) 3-(а-
азидофенилалкил)хиноксалин-2(1і:/)оньі - уксусная кислота, б) 3-алканоилхиноксалин-2(1//)оны - 1,2-фенилендиамины, в) З-(ос-хлорарилметил)- и 3-(а-хлор-(3-фенилэтил)хиноксалин-2(1Я)-оны - сс-пиколин, на основе которых впервые разработаны эффективные методы синтеза различных производных бензимидазола.
Синтезировано и охарактеризовано 68 новых соединений -функциональнозамещенные хиноксалин-2(1Я)оны, аннелированные азоло[а,6]-, фуро[6]- и пирроло[а]хиноксалины, бензимидазолонилхиноксалинонилпирролы, бензимидазолилхино-ксалины, спироиндолизинохиноксалины и индолизинилбензимидазолы.
Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных исходных соединениях эффективных методов синтеза 3-хлоралкилхиноксалин-2(1Я)онов и их функционально замещенных по галогеналкильному фрагменту производных и на их основе аннелированных азоло[я,6]-, фуро[6]- и пирроло[а]хиноксалинов, а также различных бензимидазолсодержащих гетероциклических систем: бензимидазолонилхиноксалинонилпирролов, бензимидазолилхиноксалинов и индолизинилбензимидазолов.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань, 2005-2008); VIII Научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); XXII Европейском коллоквиуме по химии гетероциклических соединений (Бари (Италия), 2006); III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии"
(Новосибирск, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ: 5 статей, в том числе 4 в реферируемых журналах, 7 тезисов докладов конференций различных уровней.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), Государственных контрактов федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы" № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеозидов" (шифр "2008-2-1.2-04-18-011") и № 02.513.12.0018 "Самоорганизация наноразмерных контейнеров на принципах "снизу-вверх" с участием новых типов синтетически доступных гетероциклофанов" (шифр "2008-10-1.3-07-24-107").
Объем и структура работы. Работа оформлена на 161 странице, содержит 47 рисунков и библиографию, включающую 221 наименование.
Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по синтезу функционализированных производных хиноксалина на основе различных исходных реагентов: 1,2-арилендиаминов, производных анилина, производных различных азотсодержащих гетероциклических систем. Вторая глава включает разработку методов синтеза и функционализации 3-хлорфеналкилхиноксалин-2(1Я)онов. Третья глава посвящена изучению возможностей использования функционализированных производных хиноксалин-2(1#)онов в синтезе азоло[а,6]аннелированных хиноксалинов. Четвертая глава включает в себя разработку методов синтеза производных бензимидазолов на основе 3-ос-азидо-, 3-феналканоил- и 3-а-хлорарилметил-хиноксалин-2(1Я)онов. Пятая глава - экспериментальная часть.
Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своему научному руководителю, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Мамедову Вахиду Абдулла оглы за чуткое руководство и внимательное отношение к работе. Автор считает своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий химии гетероциклических соединений, радиоспектроскопии и физико-химических исследований за помощь, оказанную при выполнении этой работы.
Внутримолекулярное замыкание производных о-ФДА
Среди них большое значение имеют конденсированные гетероциклы, такие как фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и ксантоптерин, играющие важную роль во многих процессах жизнедеятельности. Различные производные бензопиразинов, то есть хиноксалинов, обладают широким спектром биологической и фармакологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе в отношении вируса иммунодефицита человека. Мощный толчок в развитии методов синтеза и химии ряда гетероциклических систем, в том числе хиноксалинов, дало применение подхода "гибридные структуры" после открытия налидиксовой кислоты {Nalidixic acid) - высокоэффективного антибактериального синтетического препарата, являющегося производным изомера хиноксалина - пиридо[2,3-6]пиридина. Интерес к хиноксалинам сохраняется высоким и в последние годы. Это связано главным . образом с тем, что хиноксалиновая система и ее азоло[я]- и азино[6]аннелированные производные являются фрагментами многих биологически важных соединений и медицинских препаратов. Успех в синтезе новых гетероциклических систем во многом зависит от доступности подходящего функционального производного, планируемого для синтеза целевого гетероциклического соединения. В связи с этим, разработка эффективных методов синтеза функционализированных хиноксалинов, способных выступать в качестве исходных соединений для создания не только их различных производных с сохранением пиразинового кольца, но и других гетероциклических систем, является важной задачей органического синтеза.
Разработка простых и эффективных методов синтеза функционализированных по положению 3 производных хиноксалин-2(1//)онов, базирующихся на доступных исходных реагентах, и би- и трициклических азолоаннелированных систем на их основе. Научная новизна. Разработан эффективный метод синтеза 3-(ос-хлоралкил- и а-хлорфенилалкил)хиноксалин-2(1Я)онов, базирующийся на взаимодействии о-фенилендиамина и хлорпируватов, полученных на основе метилдихлорацетата и алкил- и фенилалкилальдегидов в условиях реакции Дарзана, и показана возможность использования полученных хиноксалинов в синтезе различных функциональнозамещенных по галогеналкильному фрагменту производных. Обнаружено, что З-(а-хлор-р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенилпропил)хиноксалин-2(1Я)оны под действием муравьиной кислоты в ее кипящем растворе, отщепляя молекулу НС1 по схеме 1,2-элиминирования, подвергаются самоконденсации с образованием пирроло[1,2-я]хиноксалинов, в то время как 3-(сс-хлорбензил)хиноксалин-2(1#)он, не содержащий в заместителе при С3 дополнительных метиленовых групп, количественно превращается в 3-бензоилхиноксалин-2(1Я)он.
Найдено, что бромирование 3-фенилацетилхиноксалин-2(1#)она в системе AcOH/AcONa приводит к 3-бромфенилацетилхиноксалин-2(1Я)ону в качестве основного и 2-фенил-3-гидроксифуро[2,3-6]хиноксалину в качестве минорного продукта, последний с высоким выходом получен при обработке 3-бромфенилацетилхиноксалин-2(1//)она AcONa в диоксане. Гетероаннелирование цианато- и тиоционатохиноксалин-2(1//)онов протекает с образованием соответствующих имидазо[3,4-а]- и тиазоло[3,4-а]хиноксалин-4(5//)онов, а гетероаннелирование их селеновых аналогов - с образованием новой гетероциклической системы - селеназоло[3,4-а]хиноксалин-4(5#)она.
Обнаружены новые перегруппировки в системах: а) 3-(а азидофенилалкил)хиноксалин-2(1і:/)оньі - уксусная кислота, б) 3-алканоилхиноксалин-2(1//)оны - 1,2-фенилендиамины, в) З-(ос-хлорарилметил)- и 3-(а-хлор-(3-фенилэтил)хиноксалин-2(1Я)-оны - сс-пиколин, на основе которых впервые разработаны эффективные методы синтеза различных производных бензимидазола.
Взаимодействие З-(а-хлорбензил)-, З-(а-хлор-р-фенилэтил)- и 3-(а-хлор-у-фенилпропил)хиноксалин-2(1//)онов с нуклеофильными реагентами
Синтезировано и охарактеризовано 68 новых соединений -функциональнозамещенные хиноксалин-2(1Я)оны, аннелированные азоло[а,6]-, фуро[6]- и пирроло[а]хиноксалины, бензимидазолонилхиноксалинонилпирролы, бензимидазолилхино-ксалины, спироиндолизинохиноксалины и индолизинилбензимидазолы.
Практическая значимость заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных исходных соединениях эффективных методов синтеза 3-хлоралкилхиноксалин-2(1Я)онов и их функционально замещенных по галогеналкильному фрагменту производных и на их основе аннелированных азоло[я,6]-, фуро[6]- и пирроло[а]хиноксалинов, а также различных бензимидазолсодержащих гетероциклических систем: бензимидазолонилхиноксалинонилпирролов, бензимидазолилхиноксалинов и индолизинилбензимидазолов.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань, 2005-2008); VIII Научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); XXII Европейском коллоквиуме по химии гетероциклических соединений (Бари (Италия), 2006); III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ: 5 статей, в том числе 4 в реферируемых журналах, 7 тезисов докладов конференций различных уровней.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), Государственных контрактов федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы" № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеозидов" (шифр "2008-2-1.2-04-18-011") и № 02.513.12.0018 "Самоорганизация наноразмерных контейнеров на принципах "снизу-вверх" с участием новых типов синтетически доступных гетероциклофанов" (шифр "2008-10-1.3-07-24-107").
Объем и структура работы. Работа оформлена на 161 странице, содержит 47 рисунков и библиографию, включающую 221 наименование. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по синтезу функционализированных производных хиноксалина на основе различных исходных реагентов: 1,2-арилендиаминов, производных анилина, производных различных азотсодержащих гетероциклических систем. Вторая глава включает разработку методов синтеза и функционализации 3-хлорфеналкилхиноксалин-2(1Я)онов. Третья глава посвящена изучению возможностей использования функционализированных производных хиноксалин-2(1#)онов в синтезе азоло[а,6]аннелированных хиноксалинов. Четвертая глава включает в себя разработку методов синтеза производных бензимидазолов на основе 3-ос-азидо-, 3-феналканоил- и 3-а-хлорарилметил-хиноксалин-2(1Я)онов. Пятая глава - экспериментальная часть.
Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своему научному руководителю, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Мамедову Вахиду Абдулла оглы за чуткое руководство и внимательное отношение к работе. Автор считает своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий химии гетероциклических соединений, радиоспектроскопии и физико-химических исследований за помощь, оказанную при выполнении этой работы.
6-Аннелирование
Хиноксалины, или бензопиразины, впервые были получены конденсацией ароматических о-диаминов с 1,2-дикарбонильными соединениями Кернером (Кбтег) [1] и Гинзбергом (Hinsberg) [2] в 1884 г независимо друг от друга. Гинзберг занимался систематическим изучением этих соединений и их производных и предложил для всего класса название хиноксалины, чтобы указать на родственную связь их с хинолинами и глиоксалем - дикарбонильным соединением, из которого получается первый член ряда. СО СО хинолин хиноксалин Мощный толчок в развитии методов синтеза и химии хиноксалинов дало открытие налидиксовой кислоты {Nalidixic Acid) — высокоэффективного антибактериального синтетического препарата, являющегося производным изомера хиноксалина - пиридо[2,3-6]пиридина [3]. О С2Н5 Nalidixic acid Интерес к хиноксалинам сохраняется высоким и в последние годы. Это связано главным образом с тем, что производные хиноксалина являются фрагментами многих биологически и фармакологически важных соединений [4-7], в том числе рибофлавина (витамин Вг), агонистов и антагонистов различного рода рецепторов, препаратов, обладающих высокой антибактериальной, противовирусной активностью [8] (эхиномицин, леромицин, актиномицин). Помимо этого, известно их применение в качестве красителей, эффективных электролюминисцентных материалов [9], органических полупроводников [10], строительных блоков в синтезе анионных рецепторов [11], кавитандов [12,13] и ДНК-связывающих агентов [14,15].
Такое разнообразие полезных синтетических производных хиноксалина заставляет химиков-синтетиков разрабатывать новые методы их синтеза и модификации. Успех в получении подобных производных зависит в основном от доступности подходящих функциональнозамещенных хиноксалинов. Методы синтеза хиноксалиновой системы базируются на 1) конденсации о-ФДА и его производных с различными поставщиками двух углеродного фрагмента; 2) циклизации производных анилина; 3) реакциях различных гетероциклических систем, не содержащих пиразиновый фрагмент.
Основным способом конструирования хиноксалиновой системы является взаимодействие 1,2-фенилендиаминов с различными поставщиками двух углеродного фрагмента: а-дикетонами (путь А), производными щавелевой (путь Б), уксусной (путь В), пировиноградной (путь Г) кислот, а-галогенкарбонильными соединениями (путь Д), эпоксидами (путь Е), дигалогенидами (путь Ж), алкенами (путь 3), ацетиленами (путь И), а-гидроксикетонами (путь К), кетонами (путь Л), гетероциклическими системами (путь М). R2 R Путь А В большинстве случаев этот путь реализуется при взаимодействии о-ФДА с различными дикетонами в кипящей уксусной кислоте или этаноле с образованием соответствующих хиноксалинов с хорошими выходами [16-21].
Структура и соотношение образующихся продуктов при взаимодействии несимметричных 1,2-арилендиаминов и дикетонов определяется природой заместителя: электронодонорные заместители в 1,2-диаминах активируют аминогруппы, в то время как в дикетонах понижают электрофильность карбонильных групп. Для электроноакцепторных заместителей наблюдается обратная картина.
Конденсация 3-алканоилхиноксалин-2(1//)онов с 1,2-диаминобензолами как эффективный одностадийный метод синтеза З-бензимидазол-2-илхиноксалинов
В качестве электрофильного компонента может выступать вицинальный трикарбонил, который представляет собой комбинацию активированного карбоксилатного и формального дикарбонильного фрагмента. Взаимодействием диаминов с вицинальными трикарбонильными производными а-аминокислот был получен ряд новых гетероциклических а-аминокислот, в том числе хиноксалинсодержащих [34, 35].
Различные биологически активные фрагменты в состав хиноксалиновой системы можно вводить не только посредством дикарбонильной компоненты, но и используя функционализированные производные ароматических диаминов. Хиноксалины, содержащие гидронафталиновый фрагмент, получены взаимодействием фенилендиаминного производного абиетиновой кислоты и 1,2-дикетонов с умеренными выходами (42-70%) [38]. Полученные соединения ингибируют размножение вируса ветряной оспы и цитомегаловируса в концентрациях ниже токсичных.
Следует отметить, что реакции в протонных полярных растворителях протекают с наибольшими скоростями и завершаются в течение 15-20 минут, самые высокие скорости реакции наблюдались при использовании ацетонитрила. Оптимальной концентрацией иода является 10 мольных %, уменьшение концентрации приводит к увеличению времени проведения реакции. Электронодонорные заместители в 1,2-диамине увеличивают выход продукта, а электроноакцепторные - уменьшают, в то время как при аналогичных заместителях в ароматических дикетонах наблюдается обратная ситуация. Тем не менее, изменения выходов незначительные, а выхода высокие. В случае несимметричных 1,2-дикетонов различные диамины приводят к образованию смеси изомеров в соотношении 1:1 с почти количественным выходом.
Функционализированные хиноксалины также были получены с высокими выходами из 1,2-дикетонов при микроволновом облучении [41]. Микроволновое излучение позволяет уменьшать время протекания реакции, увеличивать выхода и исключает образование побочных продуктов и продуктов полимеризации, характерных для проведения реакции в термических условиях.
Дикетоны могут быть получены и in situ. Так глиоксаль, образовавшийся окислением (М-бензилоксикарбонил-Ь-аланил)диазометана под действием DMD (диметилдиоксирана), с о-ФДА в этаноле при комнатной температуре подвергается конденсации с образованием с высокими выходами оптически активных хиноксалинов с хиральным аминоалкильным фрагментом аминокислоты или пептида в боковой цепи [43].
Кондесация о-диаминозамещенного бензола с 1,4-дибромбутан-2,3-дионом, содержащим наряду с дикарбонильным 2 а-галогенкарбонильных фрагмента, в кипящем бензоле протекает исключительно по а-дикарбонильному фрагменту [42] и приводит к образованию 2,3-бис(бромметил)хиноксалинов с высокими выходами без примеси бромацилхиноксалина и бисхиноксалина.
Следует отметить, что направление реакции и структура образующегося продукта при взаимодействии соединений, содержащих и дикетонный и а-галогенкарбонильных фрагменты, зависит от среды проведения реакции.
При этом установлено, что соотношение образующихся продуктов зависит не только от электронных эффектов заместителей в диаминах, но и от стерических факторов и активности используемых имино- и гидроксииминопроизводных. Так, более активные хлоргидроксиимино-производные снижают селективность процесса, повышая возможность появления минорного изомера.
Путь Г Реакция Гинзберга - нагревание о-ФДА с ос-кетокислотами, хотя и известна более века, до сих пор является наиболее практичным методом получения хиноксалин-2(1Я)онов [55, 56]. Тем не менее, компьютерные исследования показывают, что на эффективность этой реакция влияет несколько факторов, в том числе установление равновесия между возможными переходными состояниями, что уменьшает выход целевых продуктов и затрудняет процесс обработки.
Только в присутствии HC104-Si02, в отличие от других исследованных гетерогенных катализаторов, реакция не останавливается на конденсации, а протекает с дальнейшим окислением и ароматизацией пиразинового кольца. В роли окислителя в присутствии этого катализатора выступает кислород воздуха. В отсутствии воздуха превращение в аромитизированную форму с использованием катализатора практически не наблюдается. Выделенное дигидро-производное также в присутствии HCKVSiCb в аналогичных экспериментальных условиях подвергается окислению. Катализатор может легко быть удален из реакционной смеси при обработке и использован 3 раза без потери активности.
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
