Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. Превращения азиридинов с непредельным заместителем в пятичленные азотистые гетероциклы 9
1.1.1. Превращения азиридинов с непредельным заместителем у атома азота 9
1.1.1.1. N-Винилазиридины 9
1.1.1.2. N-Ацилазиридины 11
1.1.1.3. N-Карбамоил- и N-тиокарбамоилазиридины 17
1.1.1.4. N-Имидоилазиридины и азиридин-1-илазины 19
1.1.1.5. N-Азоазиридины 22
1.1.2. Превращения азиридинов с непредельным заместителем у атома углерода 22
1.1.2.1. 2-Винилазиридины 22
1.1.2.2. 2-Алкинилазиридины 27
1.1.2.3. 2-Ацилазиридины 29
1.1.2.4. C-замещённые азиридины с C=N связью в боковой цепи 34
1.1.2.5. 2-Азо-N-аминоазиридины 36
1.2. Реакции 2-винилазиридинов, приводящие к шестичленным циклам 37
1.3. Реакции винилазиридинов и азиридинов с двумя непредельными заместителями, приводящие к семичленным циклам 40
2. Обсуждение результатов 46
2.1. Синтез исходных соединений 46
2.2. Синтез ,-непредельных иминов 52
2.3. Окислительное присоединение N-аминофталимида к енинонам 56
2.4. Окислительное присоединение N-аминофталимида к N-арилиминам халконов 59
2.5. Окислительное присоединение N-аминофталимида к ,-непредельным N-арилсульфонилиминам 65
2.6. Синтез 5-(триметилсилилэтинил)оксазолов 69
2.7. Синтез N-арилсульфонилимидазолов 74
3. Экспериментальная часть 80
3.1. Синтез исходных соединений 81
3.2. Общая методика получения енинонов 3a-k 86
3.3. Реакция с хлорангидридом 2l 90
3.4. Синтез непредельных иминов 8a-r,12a-o 91
3.5. Общая методика получения азиридинов 5a-k 106
3.6. Общая методика синтеза пиразолов 31 112
3.7. Методика получения пиразолов 31h,i и имидоилазиридинов 9h,i 112
3.8. Общая методика синтеза азиридинов 13a-o 118
3.9. Общая методика получения оксазолов 34a-k 127
3.10. Термолиз азиридина 5f 130
3.11. Общая методика получения имидазолов 46a-o 131
3.12. Изомеризация имидазола 46n' в 46n 137
3.13. Синтез 15N-меченых соединений 137
3.14. Совместный термолиз азиридинов 13i и 13k 140
3.15. Данные РСА соединений 9i, 12l,l', 13f,k,o,m и 46k 140
Выводы 143
Список сокращений и условных обозначений 144
Список литературы 145
Приложение 163
- N-Ацилазиридины
- Синтез исходных соединений
- Общая методика получения азиридинов 5a-k
- Общая методика синтеза азиридинов 13a-o
Введение к работе
Актуальность темы. Азиридины нашли широкое применение в
органическом синтезе благодаря тому, что энергия напряжения трехчленного цикла
является движущей силой множества различных реакций, идущих с его
раскрытием. Если с азиридиновым циклом связан непредельный заместитель,
становятся возможными разнообразные превращения в азагетероциклы большего
размера, например, переход от азиридинов к азотсодержащим пятичленным
гетероциклам. Это создаёт предпосылки для разработки новых общих методов
синтеза азолов на основе трансформаций легкодоступных производных азиридина
с непредельными функциональными заместителями. Оксазольный цикл
присутствует в структурах ряда макроциклических природных соединений и
синтетических препаратов. Некоторые оксазолы обладают флуоресцентными
свойствами, что может найти применение в создании перспективных оптических
материалов и сенсорных элементов. Алкинильный заместитель служит удобным,
легко функционализируемым блоком для построения более сложных систем,
однако немногочисленные известные синтезы 5-алкинилоксазолов приводят к ним
с весьма умеренными суммарными выходами. Поэтому разработка
альтернативного подхода к синтезу этих веществ представляет актуальную задачу. Важность соединений, содержащих пиразольный и имидазольный фрагмент, не нуждается в доказательствах: они проявляют разнообразную биологическую активность, могут использоваться как люминофоры и лиганды в комплексах переходных металлов.
Очевидно, что разработка новых методов синтеза пятичленных азотистых гетероциклов – оксазолов, пиразолов и имидазолов – является актуальным направлением. А целью данной диссертационной работы стало исследование возможности получения этих азолов путём окислительного присоединения N-аминофталимида к ,-непредельным кетонам и иминам и последующего расширения цикла N-фталимидоазиридинов с непредельными заместителями.
Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы
В результате проделанной работы разработан новый метод синтеза 5-(триметилсилилэтинил)оксазолов, основанный на термолизе 2-(3-(триметил-силил)пропиноил)азиридинов, полученных из легко доступных замещенных акриловых кислот и бис(триметилсилил)ацетилена.
Получен и охарактеризован широкий ряд ранее практически не исследованных 2-имидоил-1-фталимидоазиридинов.
Показано, что от соединений с 1-азадиеновым скелетом можно перейти как к 1-арилпиразолам, так и к 1-арилсульфонилимидазолам. Определяющую роль в этом играет заместитель при атоме азота в исходных ,-непредельных иминах.
Обнаружено, что термическое расширение цикла 2-сульфонилимидоил-1-
фталимидоазиридинов сопровождается внутримолекулярной 1,3-миграцией
сульфонильного заместителя от одного атома азота к другому и приводит к менее
стерически загруженным 1-сульфонилимидазолам.
Положения, выносимые на защиту:
Способ получения ди- и тризамещенных 5-(триметилсилилэтинил)оксазолов на основе легко доступных акриловых кислот и бис(триметилсилил)ацетилена.
Образование 1,3,5-триарилпиразолов с заданным расположением
заместителей в результате [4+1]-аннелирования 1,2,4-триарил-1-азабута-1,3-диенов и синтетического эквивалента фталимидонитрена.
Способ синтеза неизвестных ранее 2-(N-сульфонилимидоил)-1-
фталимидоазиридинов и их термическое расширение в N-сульфонилимидазолы, включающее внутримолекулярную миграцию сульфонильной группы.
Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовались методы классической органической химии для синтеза соединений и современные инструментальные методы исследования (1D и 2D-спектроскопия ЯМР на различных ядрах, масс-спектрометрия, рентгенострук-турный анализ) для их характеристики и подтверждения строения.
Личный вклад автора состоит в активном участии в формулировке цели, задач и выводов данной диссертационной работы, в выработке методологии исследования, в получении экспериментальных данных и последующей интерпретации собранных результатов, а также в подготовке докладов на конференциях и написании статей по теме исследования.
Степень достоверности и апробация работы. Основное содержание диссертационной работы опубликовано в трёх статьях в рецензируемых международных журналах. Результаты исследования доложены на трёх Всероссийских конференциях.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 162 стр. и включает
введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть,
выводы, список сокращений и условных обозначений, список цитируемой
литературы, насчитывающий 177 наименований, и приложение. Основным
предметом обсуждения в данной работе являются 2-ацил- и 2-имидоилазиридины и
их превращение в азолы. В соответствии с этим, литературный обзор посвящен
реакциям расширения азиридинового цикла с непосредственно связанными
непредельными заместителями в азагетероциклы большего размера.
N-Ацилазиридины
Превращение N-ацилазиридинов в 2-оксазолины под действием иодида натрия в ацетоне известно как реакция Хейна [49-51]. Реакция протекает как последовательность двух стадий нуклеофильного замещения SN2 (Схема 4). Сначала происходит раскрытие азиридинового цикла иодид ионом с образованием аниона, который далее внутримолекулярно циклизуется в 2-оксазолин. Поскольку конфигурация атакуемого атома углерода азиридинового цикла дважды изменяется, суммарным результатом является её сохранение. Так, транс- и цис-2,3-диметил-1-(4-нитробензоил)азиридины 11,14 превращаются соответственно в транс- и цис-4,5-диметил-2-(4-нитрофенил)-2-оксазолины 13,16 [50].
При этом селективность раскрытия транс-азиридинов 17a была выше, чем для цис-изомеров 17b. Первые давали смесь, состоявшую из 90-95% транс- и 10-5% цис-2-оксазолинов, а вторые – 40-90% цис- и 60-10% транс-2-оксазолинов. Однако потеря селективности для цис-азиридинов 17b наблюдалась только при использовании значительного избытка иодида натрия (до 5 эквивалентов). Эти результаты можно объяснить, если учесть, что в промежуточно образующемся N-(2-иодэтил)бензамидном анионе может происходить повторное замещение атома иода иодид-анионом, поступающим из реакционной среды (Схема 6, путь B). Большая склонность цис-азиридинов 17b вступать в побочный процесс связана с энергетически выгодным превращением трео-изомера 20 в эритро-изомер 21, в котором в заслоненной конформации, необходимой для циклизации, отсутствует отталкивание между алкильными группами (Схема 6). Использование каталитического количества иодида натрия (10 мол%) позволяло в значительной степени подавить протекание побочного процесса, но это же приводило к существенному замедлению реакции.
На примере 2-алкилазиридинов 22a,b и 2,2-диметилазиридина 22c показано, что иодид-анион атакует менее замещённый атом углерода, и образуются 4-алкилоксазолины 24a,b и 4,4-диметилоксазолин 24c (Схема 7) [49,53]. Отмечается, что в качестве растворителя вместо ацетона можно использовать ацетонитрил, а как нуклеофильный промоутер – тиоцианат анион.
Изомеризация N-ацилазиридинов в оксазолины протекает также под действием кислот Бренстеда и Льюиса. В этом варианте наблюдается обратная региоселективность, и из 2,2-диметилазиридина 22c в концентрированной серной кислоте был получен 5,5-диметилоксазолин 26 почти с количественным выходом (Схема 8) [49,54]. Предполагается, что при протонировании азиридинового атома азота происходит разрыв его связи с более замещённым атомом углерода, поскольку при этом образуется стабильный третичный карбокатион 25. Его циклизация с последующим депротонированием приводит к оксазолину 26.
В работе [55] сравниваются результаты изомеризации N-бензоилазиридинов в 2-оксазолины в зависимости от действующего агента и характера замещения азиридинового кольца. Азиридин 27a c трет-бутоксиметильным заместителем и азиридины 27b-d с объемистыми ацетальными функциями под действием иодида натрия в ацетоне при комнатной температуре давали с высокими выходами только 4-замещённые 2-оксазолины 28 – продукты, соответствующие внутримолекулярной нуклеофильной атаке на незамещённый атом углерода (Схема 9).
Однако эти условия плохо подходили для азиридинов 29 со сложноэфирной группой. Из них в сопоставимых количествах были получены региоизомерные оксазолины 30 и 31, а также енамиды 32, побочные продукты, образующиеся при раскрытии азиридинового цикла и элиминировании иодоводорода (Схема 10). При действии на азиридины 29 трифторметансульфоновой кислоты также получалась смесь региоизомеров 30,31, но со значительным преобладанием 4-замещённых оксазолинов 30. В данном случае преимущественно разрывалась связь азота с незамещённым атомом углерода с тем, чтобы положительный заряд находился дальше от электроноакцепторной группы.
Под действием Nal и микроволнового облучения 1-ацил-2-бензоилазиридины 33 могут быть превращены в 5-бензоилоксазолины 34 [56], а в присутствии Fe(N03)3 - в 4-бензоилоксазолины 35 [57] (Схема 11). В обеих реакциях из транс-2,3-дизамещеных азиридинов получались только транс-4,5-дизамещённые оксазолины. Нуклеофильной атаке иодид анионом подвергается более электроположительный атом углерода. Структура оксазолинов 34 подтверждена данными РСА. Для реакции с использованием кислоты Льюиса предложен SN/ механизм, при котором происходит фронтальная атака атомом кислорода на азиридиновый атом углерода, и конфигурация последнего сохраняется. Механизм SN1, включающий образование карбокатиона и последующую рацемизацию, в этом случае исключается из рассмотрения. Роль кислоты Льюиса сводится к координации с атомом азота и ослаблению его связи с атомом углерода, способным лучше стабилизировать возникающий частичный положительный заряд (Схема 11).
Энантиомерно чистые N-ацилазиридин-2-имиды 36 в хлороформе при комнатной температуре регио- и стереоселективно превращаются в оксазолин-4-имиды 37 (Схема 12) [58]. Катализатором процесса, по-видимому, является примесь HCl в хлороформе, поскольку в таких растворителях как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, перегруппировка практически не протекает даже при кипячении, но идёт при добавлении BF3Et2O и амберлиста H-15. Оксазолины 37 были далее гидролизованы в производные оптически чистых -гидрокси--аминокислот 38. Удаление имидазолидин-2-оновой функции под действием LiOH/H2O2 в смеси ТГФ/H2O и последующее снятие ацетильной защиты привело к D-треонину и серину 40a,b.
Реакция Хейна была использована в синтезе хиральных ферроценилоксазолинов [59]. Из метил (2,ЗЯ)-3-фенилазиридин-2-карбоксилата 42 и ферроценкарбонил хлоридов 41a,b (41Ь обладает планарной хиральностью и имеет Sp-конфигурацию) или ферроцен-1,1 -дикарбонил дихлорида 45 были получены TV-ферроценоилазиридины 43,46, которые на следующей стадии давали регио- и стереоселективно соответствующие ферроценилоксазолины 44,47 с высокими выходами (Схема 13).
Синтез исходных соединений
Данная работа посвящена разработке нового общего подхода к синтезу разнообразных азолов путём окислительного присоединения TV-аминофталимида (4) к алкенинонам 3 и непредельным иминам 8,12, и последующих термических превращений полученных TV-фталимидоазиридинов 5,9,13.
Объекты исследования мы планировали синтезировать согласно приведенной ниже Схеме 1. Её реализация также требовала получения следующих исходных соединений: бис(триметилсилил)ацетилена (1), хлорангидридов непредельных кислот 2, ,-непредельных кетонов 6,10 и TV-аминофталимида (4).
Бис(триметилсилил)ацетилен (1) синтезировали по известной методике пропусканием ацетилена через раствор этилмагнийбромида с последующей обработкой реакционной смеси триметилсилилхлоридом [117]. TV-Аминофталимид (4) получен по Схеме 2 [118].
В результате гидразинолиза фталимида (14) при низкой температуре, в основном, образуется N-аминофталимид (4), который легко отделяется от побочного продукта, 2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (15) при перекристаллизации. Халконы 6a-e, бензилиденацетон (6h) и 3-арилакриловые кислоты 19a-e имелись в наличии в нашей лаборатории. Кетоны 6f,g и 10a-f получены в соответствии со Схемой 3 [119,120]. Тиенилакриловые кислоты 19f,g синтезированы из коммерчески доступных тиофенкарбальдегидов и малоновой кислоты по реакции Кневенагеля [121,122].
Синтез 3-(N-фенилпиразол-4-ил)акриловой кислоты (19h) проводили в три стадии (Схема 5). Формилирование по Вильсмайеру-Хааку N-фенилпиразола (23), синтезированного из 1,1,3,3-тетраметоксипропана (22) и фенилгидразина (21), привело к N-фенилпиразол-4-карбальдегиду (24). После чего целевая кислота 19h была получена по реакции Кневенагеля с отличным выходом.
2-Арил-3-фенилакриловые кислоты 19i-k и 20i,j получили конденсацией бензальдегида с арилуксусными кислотами 25a-c [123,124] (Схема 6). В этой реакции, как правило, получаются две стереоизомерные кислоты.
С 4-нитрофенилуксусной кислотой (25c) реакция идет очень активно, но с заметным осмолением. Согласно рекомендациям авторов статьи [124] мы заменили триэтиламин на менее основный пиридин и сократили продолжительность нагревания (Схема 6), что позволило увеличить выход кислоты 19k до 44%. Стоит отметить, что в обоих случаях нам не удалось выделить (Z)-изомер 2-(4-нитрофенил)-3-фенилакриловой кислоты (20k).
(E)- и (Z)-Изомеры 2-арил-3-фенилакриловых кислот различаются кислотностью (меньшее значение pKa имеют (Z)-изомеры 20 [125]), поэтому смеси кислот мы разделяли селективным осаждением из щелочного раствора их солей. При добавлении уксусной кислоты до pH5 выпадает (E)-изомер 19, а подкисляя далее соляной кислотой до pH1, можно осадить (Z)-изомер 20.
Существенное различие между стереоизомерными соединениями 19 и 20 имеется в их спектрах ЯМР 1H. Синглет протона при двойной связи для (E)-изомеров 19 наблюдается в области 7.92-8.07 м.д., а для (Z)-изомеров 20 – в области 7.02-7.11 м.д.
Хлорангидриды 2a-l были синтезированы из непредельных кислот 19a-k, 20i с помощью оксалилхлорида и использованы далее без дополнительной очистки (Схема 7).
Ениноны 3a-k получили ацилированием бис(триметилсилил)ацетилена (1) хлорангидридами непредельных кислот 2 (Схема 7) [38]. По аналогии с ацилированием по Фриделю-Крафтсу, в этой реакции требуется использование эквивалента хлорида алюминия. Замещение второй триметилсилильной группы не происходит, так как введенный к тройной связи электроноакцепторный заместитель существенно понижает ее активность. Кетоны 3a,c,e,f описаны в литературе [126,127], а соединения 3b,d,g-k получены впервые.
Состав и строение всех новых соединений подтверждены с помощью спектров ЯМР 1H и 13С и масс-спектров высокого разрешения. О наличии триметилсилильной группы можно судить по сильнопольному сигналу атомов углерода ( -0.7 м.д.) в спектрах ЯМР 13С и по синглету ( = 0.28-0.32 м.д.) в спектрах ЯМР 1H. В углеродных спектрах енинонов 3 сигналы обоих атомов связи СС находятся в области 98-101 м.д., сигнал группы С=О – 177-179 м.д. Для дизамещенных кетонов 3a-h характеристичными также являются дублеты протонов при двойной связи (6.62-6.86 м.д. (H2) и 7.77-7.91 м.д. (H1)) с вицинальной КССВ 3J 16 Гц, что говорит о её (E)-конфигурации. Синглет олефинового протона тризамещенных кетонов 3i-k находится в немного более слабопольной области ( 8.1-8.2 м.д.), чем для соответствующих кислот 16i-k.
Попытка синтеза кетона 3l с (Z)-конфигурацией двойной связи из хлорангидрида 2l не увенчалась успехом. Оказалось, что хлорангидрид 2l не взаимодействует с бис(триметилсилил)ацетиленом, а вместо этого в результате внутримолекулярного ацилирования 3-фенильного кольца и последующего [4+2]-циклоприсоединения превращается в дикетон 27 (Схема 8).
Полицикл 27 ранее был получен из 2-фенилинден-1-она (26) в трифторуксусной кислоте при комнатной температуре [128]. Характеристики выделенного нами препарата 27 согласуются с литературными данными, а 2-фенилинден-1-он (26) в наших условиях может быть промежуточным звеном в цепи превращений.
Общая методика получения азиридинов 5a-k
К перемешиваемой суспензии поташа (1.63 г, 11 ммоль) в растворе енинона 3a-k (2.0 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) при 0 С добавляли N-аминофталимид (4) (356 мг, 2.2 ммоль), а затем в течение 5 мин небольшими порциями тетраацетат свинца (975 мг, 2.2 ммоль). После этого продолжали перемешивание еще 30 минут, затем фильтровали через слой силикагеля (1.5 см) и промывали остаток дихлорметаном (для азиридина 5h смесью гексан/этилацетат 4:1). Фильтрат упаривали в вакууме не досуха и постепенно добавляли пентан до начала кристаллизации продукта. Через 1 ч полученный осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством пентана и высушивали.
1-(3-(4-Нитрофенил)-1-фталимидоазиридин-2-ил)-3-(триметилси-лил)проп-2-ин-1-он (5а). Бесцветные кристаллы, выход 771 мг (89%), т.пл. 197 С. Согласно спектру ЯМР 1Я при 25 С существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.02. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13): = 0.22 (с, 9 Н, Si(CH3)3, осн.); 0.31 (с, 9 Н, Si(CH3)3, минор.); 3.87 (д, J = 4.7 Гц, 1 Н, Н2, осн.); 4.17 (д, J = 5.3 Гц, 1 Н, Н3, минор.); 4.57 (д, J = 4.7 Гц, 1 Н, Н3, осн.); 4.74 (д, J = 5.3 Гц, 1 Н, Н2, минор.); 7.52 (д, J = 8.7 Гц, 2 Н, Но, минор.); 7.64 (д, J = 8.7 Гц, 2 Н, Но, осн.); 7.70-7.81 (м, 4 Н, PhthN); 8.12 (д, J = 8.7 Гц, 2 Н, ЬТ, минор.); 8.26 (д, J = 8.7 Гц, 2 Н, ЬТ, осн.) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 49.6, 53.3 (С2 3); 101.7, 103.3 (СС); 123.4, 123.9 (С6, См); 128.2 (Со); 130.0 (Са); 134.3 (Сс); 141.7 (С); 148.1 (Сп); 164.2 (CON); 175.5 (С=0) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), т/г: вычислено для C22H19N305Si [М+Н]+ 434.1167, найдено 434.1160. ге/-(2/г,3 )-3-(Триметилсилил)-1-(1-фталимидо-3-(4-хлорфенил)азиридин-2-ил)-проп-2-ин-1-он (5Ь). Бесцветные кристаллы, выход 642 мг (76%), т.пл. 179 С. Согласно спектру ЯМР 1Я при 25 С существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.05. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13): = 0.21 (с, 9 Н, Si(CH3)3, осн.); 0.31 (с, 9 Н, Si(CH3)3, минор.); 3.84 (д, J = 4.8 Гц, 1 Н, Н2, осн.); 4.07 (д, J = 5.4 Гц, 1 Н, Н3, минор.); 4.48 (д, J = 4.8 Гц, 1 Н, Н3, осн.); 4.69 (д, J = 5.4 Гц, 1 Н, Н2, минор.); 7.23-7.28 (м, 4 Н, ЬТм,о, минор.); 7.36-7.41 (м, 4 Н, ЬГ,о, осн.); 7.68-7.79 (м, 4 Н, PhthN) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 50.2, 53.2 (С2 3); 101.8, 102.6 (СС); 123.3 (С6); 128.5, 128.9 (См,о); 130.1 (Са); 133.0 (С); 134.2 (Сс); 134.7 (Сп); 164.3 (CON); 176.2 (С=0) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C22H19N2O3SiCl [M+K]+ 461.0485, найдено 461.0492.
rel-(2R,3S)-3-(Триметилсилил)-1-(3-фенил-1-фталимидоазиридин-2-ил)проп-2-ин-1-он (5c). Бесцветные кристаллы, выход 559 мг (72%), т.пл. 140 С. Согласно спектру ЯМР 1H при 25 C существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.05. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): = 0.21 (c, 9 H, Si(CH3)3, осн.); 0.31 (c, 9 H, Si(CH3)3, минор.); 3.89 (д, J = 4.9 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.10 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.52 (д, J = 4.9 Гц, 1 H, H3, осн.); 4.76 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H2, минор.); 7.39-7.47 (м, 5 Н, Ph); 7.65-7.80 (м, 4 H, PhthN) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 51.0, 53.3 (C2,3); 101.9, 102.3 (CC); 123.2 (Cb); 127.1, 128.7 (См,о); 128.8 (Cп); 130.1 (Ca); 134.1 (Cc); 134.5 (Cи); 164.4 (CON); 176.5 (C=O) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C22H20N2O3Si [M+H]+ 389.1316, найдено 389.1316.
rel-(2R,3S)-1-(3-(4-Метилфенил)-1-фталимидоазиридин-2-ил)-3-(триметилси-лил)проп-2-ин-1-он (5d). Желтые кристаллы, выход 611 мг (76%), т.пл. 139 С. Согласно спектру ЯМР 1H при 25 C существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.06. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): = 0.20 (c, 9 H, Si(CH3)3, осн.); 0.30 (c, 9 H, Si(CH3)3, минор.); 2.26 (с, 3 H, Me, минор.); 2.37 (с, 3 H, Me, осн.); 3.87 (д, J = 4.9 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.07 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.49 (д, J = 4.9 Гц, 1 H, H3, осн.); 4.70 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H2, минор.); 7.06 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, Hм, минор.); 7.21 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, Hм, осн.); 7.20 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, Hо, минор.); 7.35 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, Hо, осн.); 7.67-7.79 (м, 4 H, PhthN) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 21.2 (CH3); 51.1, 53.4 (C2,3); 101.9, 102.1 (CC); 123.2 (Cb); 127.0, 129.4 (Cм,о); 130.2 (Ca); 131.5 (Cи); 134.1 (Cc); 138.7 (Cп); 164.4 (CON); 176.7 (C=O) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C23H22N2O3Si [M+Na]+ 425.1292, найдено 425.1295.
rel-(2R,3S)-1-(3-(4-Метоксифенил)-1-фталимидоазиридин-2-ил)-3-(триметилси-лил)проп-2-ин-1-он (5e). Желтые кристаллы, выход 602 мг (72%), т.пл. 137 С. Согласно спектру ЯМР 1H при 25 C существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.07. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): = 0.20 (c, 9 H, Si(CH3)3, осн.); 0.30 (c, 9 H, Si(CH3)3, минор.); 3.73 (с, 3 H, OMe, минор.); 3.82 (с, 3 H, OMe, осн.); 3.86 (д, J = 4.9 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.06 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.47 (д, J = 4.9 Гц, 1 Н, Н3, осн.); 4.70 (д, J = 5.4 Гц, 1 Н, Н2, минор.); 6.77 (д, J = 8.8 Гц, 2 Н, Ям, минор.); 6.93 (д, J = 8.8 Гц, 2 Н, Ям, осн.); 7.24 (д, J = 8.8 Гц, 2 Н, Но, минор.); 7.39 (д, J = 8.8 Гц, 2 Н, Но, осн.); 7.67-7.79 (м, 4 Н, PhthN) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 50.9, 53.3 (С2 3); 55.3 (ОМе); 101.9, 102.1 (СС); 114.2 (См); 123.2 (С6); 126.5 (С); 128.4 (Со); 130.2 (Са); 134.1 (Сс); 160.1 (Сп); 164.4 (CON); 176.7 (С=0) м.д. В спектре также видны следующие сигналы минорного инвертомера: = 113.8 (См); 123.1 (С ); 130.7 (Со) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), т/г: вычислено для C23H22N204Si [M+Na]+ 441.1241, найдено 441.1243.
Согласно спектру ЯМР 1Я при 25 С существует в виде смеси двух инвертомеров в соотношении 1:0.12. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDC13): = 0.20 (с, 9 Н, Si(CH3)3, осн.); 0.30 (с, 9 Н, Si(CH3)3, минор.); 3.88 (д, J = 4.9 Гц, 1 Н, Н2, осн.); 4.14 (д, J = 5.3 Гц, 1 Н, Н3, минор.); 4.53-4.56 (м, 1 Н, Н3, осн.; 1 Н, Н2, минор.); 7.05 (дд, J = 4.9, 1.3 Гц, 1 Н, Н4 , минор.); 7.16 (дд, J = 5.0, 1.1 Гц, 1 Н, Н4 , осн.); 7.20-7.23 (м, 2 Н, Н2 5 , минор.); 7.36 (дд, J = 5.0, 3.0 Гц, 1 Н, Н5 , осн.); 7.44-7.45 (м, 1 Н, Н2 , осн.); 7.66-7.79 (м, 4 Н, PhthN) м.д. Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDC13) основного инвертомера: = -1.0 (Si(CH3)3); 47.5, 53.3 (С2 3); 101.8, 102.3 (СС); 123.3 (С6); 124.1, 126.1, 126.6 (С2 4 5 ); 130.1 (Са); 134.1 (Сс); 135.6 (С3); 164.4 (CON); 176.5 (С=0) м.д. В спектре также видны следующие сигналы минорного инвертомера: = -0.8 (Si(CH3)3); 46.6, 50.9 (С2 3); 123.1 (С6); 126.2, 128.2 (3-тиенил); 130.8 (Са) м.д. Масс-спектр (HRMS-ESI), т/г: вычислено для C20H18N2O3SSi [М+Н]+ 395.0880, найдено 395.0883.
Общая методика синтеза азиридинов 13a-o
TV-Аминофталимид (0.648 г, 4 ммоль) добавляли к перемешиваемой при 0 С суспензии К2С03 (2.8 г, 20 ммоль) в растворе имина 12а-о (2 ммоль) в сухом СН2С12 (50 мл), а затем прибавляли РЬ(ОАс)4 (1.772 г, 4 ммоль) небольшими порциями в течение 10 мин. Через 45 мин реакционную смесь отфильтровывали от неорганического осадка. Твердый остаток промывали дихлорметаном (20 мл) и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 4-5 мл. К полученному раствору добавляли метанол (15 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали метанолом (35 мл) и высушивали в вакууме.
Согласно спектру ЯМР 1Я существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.19. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 2.26 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.43 (с, 3 H, CH3, минор.); 3.83 (д, J = 4.6 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.14 (д, J = 5.5 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.86 (д, J = 4.6 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.82-6.06 (шс, 1 H, H2, минор.); 6.82 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.31-7.43 (м, 2 H, HAr, осн., 4 H, HAr, минор.); 7.48-7.72 (м, 9 H, HAr, осн., 7 H, HAr, минор.); 7.88 (д, J = 8.2 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.03-8.10 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.); 8.13 (д, J = 8.8 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.22-8.27 (м, 2 H, HAr, осн.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 21.6 (CH3); 50.9 (CH, осн.); 51.6 (CH, минор.); 52.7 (CH, осн.); 123.2 (CH, осн.); 123.3 (CH, минор.); 123.5 (CH, минор.); 123.9 (CH, осн.); 126.8 (CH, осн.); 127.2 (CH, минор.); 128.2 (CH, осн.); 128.3 (CH, минор.); 128.4 (CH, осн.); 129.0 (C, минор.); 129.1 (CH, осн.); 129.6 (CH, минор.); 129.7 (C, осн.); 131.1 (CH, минор.); 132.2 (CH, осн.); 133.7 (CH, осн.); 134.6 (CH, минор.); 136.86 (C, минор.); 136.91 (C, осн.); 137.3 (C, осн.); 142.2 (C, осн.); 143.1 (C, осн.); 148.1 (C, осн.); 164.3 (CON, осн.); 173.5 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C30H22N4O6S [M+Na]+ 589.1152, найдено 589.1159.
N-[[rel-(2R,3S)-1-(1,3-Диоксоизоиндол-2-ил)-3-(4-хлорфенил)азиридин-2-ил](фенил)метилен]-4-метилбензолсульфонамид (13b). Кремовые кристаллы, 0.909 г (82%), т.пл. 184-185 C. Согласно спектру ЯМР 1H существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.24. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 2.25 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.42 (с, 3 H, CH3, минор.); 3.79 (д, J = 4.7 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.04 (д, J = 5.4 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.74 (д, J = 4.7 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.68-6.08 (шс, 1 H, H2, минор.); 6.80 (д, J = 8.0 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.22-7.26 (м, 2 H, HAr, минор., CHCl3); 7.29-7.45 (м, 6 H, HAr, осн., 6 H, HAr, минор.); 7.46-7.62 (м, 7 H, HAr, осн., 1 H, HAr, минор.); 7.64-7.72 (м, 4 H, HAr, минор.); 7.89 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.00-8.10 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 21.5 (CH3); 51.7 (CH, осн.); 52.1 (CH, минор.); 52.5 (CH, осн.); 123.0 (CH, осн.); 123.3 (CH, минор.); 126.7 (CH, осн.); 127.2 (CH, минор.); 128.2 (CH, минор.); 128.3 (CH, осн.); 128.5 (CH, минор.); 128.6 (CH, осн.); 128.8 (CH, осн.); 129.0 (CH, осн.); 129.1 (CH, осн.); 129.5 (CH, минор.); 129.6 (C, минор.); 129.8 (C, осн.); 131.4 (CH, минор.); 132.0 (CH, осн.); 133.5 (C, осн.); 133.6 (CH, осн.); 134.3 (CH, минор.); 134.6 (C, осн.); 135.2 (C, минор.); 135.3 (C, минор.); 137.2 (C, осн.); 137.4 (C, осн.); 137.9 (C, минор.); 143.0 (C, осн.); 143.9 (C, минор.); 164.3 (CON, осн.); 174.2 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C30H22ClN3O4S [M+Na]+ 578.0912, найдено 578.0922.
N-[[rel-(2R,3S)-1-(1,3-Диоксоизоиндол-2-ил)-3-фенилазиридин-2-ил](фенил)ме-тилен]-4-метилбензолсульфонамид (13c). Кремовые кристаллы, 0.811 г (78%), т.пл. 170-171 C. Согласно спектру ЯМР 1H существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.21. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 2.26 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.42 (с, 3 H, CH3, минор.); 3.83 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.08 (д, J = 5.5 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.78 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.72-6.08 (шс, 1 H, H2, минор.); 6.81 (д, J = 8.0 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.23-7.26 (м, 3 H, HAr, минор., CHCl3); 7.29-7.42 (м, 5 H, HAr, осн., 4 H, HAr, минор.); 7.44-7.69 (м, 9 H, HAr, осн., 7 H, HAr, минор.); 7.89 (д, J = 8.2 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.01-8.10 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 21.5 (CH3); 52.56 (CH, осн.); 52.58 (CH, осн.); 52.9 (CH, минор.); 123.0 (CH, осн.); 123.1 (CH, минор.); 126.7 (CH, осн.); 127.2 (CH, осн.); 127.3 (CH, минор.); 128.17 (CH, минор.); 128.19 (CH, минор.); 128.2 (CH, осн.); 128.6 (CH, осн.); 128.7 (CH, осн.); 128.96 (CH, осн.); 129.03 (CH, осн.); 129.2 (CH, минор.); 129.4 (CH, минор.); 129.7 (C, минор.); 129.8 (C, осн.); 130.0 (CH, минор.); 131.9 (CH, осн.); 133.5 (CH, осн.); 134.1 (CH, минор.); 134.9 (C, осн.); 135.4 (C, минор.); 137.4 (C, осн.); 137.5 (C, осн.); 138.0 (C, минор.); 142.9 (C, осн.); 143.7 (C, минор.); 164.3 (CON, осн.); 174.7 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C30H23N3O4S [M+H]+ 522.1482, найдено 522.1496.
N-[[rel-(2R,3S)-1-(1,3-Диоксоизоиндол-2-ил)-3-(4-метилфенил)азиридин-2-ил]-(фенил)метилен]-4-метилбензолсульфонамид (13d). Светло-желтые кристаллы, 0.803 г (75%), т.пл. 177-178 C. Согласно спектру ЯМР 1H существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.25 при 25 C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 2.24 (с, 3 H, CH3, минор.); 2.25 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.35 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.42 (с, 3 H, CH3, минор.); 3.81 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.03 (д, J = 5.5 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.75 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.62-6.05 (шс, 1 H, H2, минор.); 6.81 (д, J = 8.1 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.06 (д, J = 7.9 Гц, 2 H, HAr, минор.); 7.19 (д, J = 8.0 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.28-7.42 (м, 4 H, HAr, осн., 6 H, HAr, минор.); 7.45-7.69 (м, 7 H, HAr, осн., 5 H, HAr, минор.); 7.89 (д, J = 8.2 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.01-8.10 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 21.2 (CH3); 21.5 (CH3); 52.57 (CH, осн.); 52.60 (CH, осн.); 52.8 (CH, минор.); 122.9 (CH, осн.); 123.1 (CH, минор.); 126.1 (C, минор.); 126.7 (CH, осн.); 127.0 (CH, осн.); 127.2 (CH, минор.); 128.1 (CH, минор.); 128.3 (CH, осн.); 128.9 (CH, осн.); 128.98 (CH, минор.); 129.01 (CH, осн.); 129.3 (CH, осн.); 129.4 (CH, минор.); 129.76 (CH, минор.); 129.83 (C, осн.); 131.8 (CH, осн.); 131.9 (C, осн.); 133.4 (CH, осн.); 134.0 (CH, минор.); 135.4 (C, минор.); 137.4 (C, осн.); 137.5 (C, осн.); 138.0 (C, минор.); 138.6 (C, осн.); 139.0 (C, минор.); 142.8 (C, осн.); 143.7 (C, минор.); 164.3 (CON, осн.); 174.8 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C31H25N3O4S [M+H]+ 536.1639, найдено 536.1641.
N-[[rel-(2R,3S)-1-(1,3-Диоксоизоиндол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)азиридин-2-ил]-(фенил)метилен]-4-метилбензолсульфонамид (13e). Желтые кристаллы, 0.835 г (76%), т.пл. 172-174 C. Согласно спектру ЯМР 1H существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.33. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 2.25 (с, 3 H, CH3, осн.); 2.42 (с, 3 H, CH3, минор.); 3.72 (с, 3 H, OCH3, минор.); 3.79-3.82 (м, 4 H, H2, OCH3, осн.); 4.03 (д, J = 5.5 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.72 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.68-5.98 (шс, 1 H, H2, минор.); 6.76-6.83 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.); 6.90 (д, J = 8.7 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.29-7.42 (м, 4 H, HAr, осн., 6 H, HAr, минор.); 7.46-7.69 (м, 7 H, HAr, осн., 5 H, HAr, минор.); 7.89 (д, J = 8.3 Гц, 2 H, HAr, минор.); 8.00-8.09 (м, 2 H, HAr, осн., 2 H, HAr, минор.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 21.6 (CH3); 52.5 (CH, осн.); 52.6 (CH, осн.); 52.7 (CH, минор.); 55.2 (OCH3, минор.); 55.4 (OCH3, осн.); 113.7 (CH, минор.); 114.1 (CH, осн.); 123.0 (CH, осн.); 123.1 (CH, минор.); 126.8 (CH, осн.); 126.9 (C, осн.); 127.3 (CH, минор.); 128.2 (CH, минор.); 128.3 (CH, осн.); 128.5 (CH, осн.); 129.0 (CH, осн.); 129.1 (CH, осн.); 129.5 (CH, минор.); 129.9 (C, осн.); 131.4 (CH, минор.); 131.9 (CH, осн.); 133.5 (CH, осн.); 134.1 (CH, минор.); 137.5 (C, осн.); 137.6 (C, осн.); 142.9 (C, осн.); 160.0 (C, осн.); 160.2 (C, минор.); 164.4 (CON, осн.); 174.9 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс-спектр (HRMS-ESI), т/г: вычислено для C3iH25N305S [М+Н]+ 552.1588, найдено 552.1593.
N-[[rel-(2R,3S)-1-(1,3-Диоксоизоиндол-2-ил)-3-фенилазиридин-2-ил](фенил)ме-тилен]бензолсульфонамид (13h). Кремовые кристаллы, 0.702 г (69%), т.пл. 164-165 C. Согласно спектру ЯМР 1H существует в виде смеси инвертомеров в соотношении 1:0.25. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): = 3.84 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H2, осн.); 4.10 (д, J = 5.5 Гц, 1 H, H3, минор.); 4.79 (д, J = 4.8 Гц, 1 H, H3, осн.); 5.66-6.10 (шс, 1 H, H2, минор.); 7.05 (т, J = 7.8 Гц, 2 H, HAr, осн.); 7.20-7.29 (м, 1 H, HAr, осн., 3 H, HAr, минор., CHCl3); 7.32-7.68 (м, 14 H, HAr, осн., 12 H, HAr, минор.); 8.00-8.10 (м, 2 H, HAr, осн., 4 H, HAr, минор.) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): = 52.6 (CH, 2 перекрывающихся сигнала, осн.); 53.0 (CH, минор.); 123.1 (CH, осн.); 126.6 (CH, осн.); 127.16 (CH, осн.); 127.18 (CH, минор.); 128.2 (CH, минор.); 128.3 (CH, осн.); 128.4 (CH, осн.); 128.6 (CH, осн.); 128.7 (CH, осн.); 128.8 (CH, минор.); 128.9 (CH, осн.); 129.2 (CH, минор.); 129.7 (C, минор.); 129.8 (C, осн.); 130.0 (CH, минор.); 131.9 (CH, осн.); 132.4 (CH, осн.); 132.9 (CH, минор.); 133.8 (CH, осн.); 134.1 (CH, минор.); 134.8 (C, осн.); 135.3 (C, минор.); 137.3 (C, осн.); 140.3 (C, осн.); 140.9 (C, минор.); 164.3 (CON, осн.); 165.2 (CON, минор.); 175.2 (C=N, осн.) м.д. Сигналы основной и минорной формы частично перекрываются и некоторые сигналы минорной формы не разрешаются. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C29H21N3O4S [M+H]+ 508.1326, найдено 508.1343.