Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор электрофильное и нуклеофильное замещение в урациле и его производных 7
1.1 Электрофильное замещение в пиримидиновом ряду 8
1.1.1 Галогенирование урацила и его производных 8
1.1.2 Нитрование урацила и его производных 14
1.1.3 Синтез производных урацила по реакции Маниха 18
1.1.4 Галогенметилирование урацила и его производных 22
1.1.5 Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных 24
1.2 Реакции сочетания 28
1.3 Нуклеофильное замещение в пиримидиновом ряду 37
1.3.1 Взаимодействие производных урацила с нуклеофильными агентами 37
1.3.2 Взаимодействие урацила и его производных с активными метиленовыми компонентами 42
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в урацильных производных 45
2.1. Синтез галоген- и дигалогенпроизводных 6-метилурацила 46
2.2. Синтез 1,3,6-триметилурацила и его производных 62
2.3. Ипсо-замещение в производных 6-метилурацила и его N(1),N(3)-диметилзамещенных аналогов 64
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 81
Выводы 102
Список сокращений 103
Список литературы
- Нитрование урацила и его производных
- Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных
- Синтез 1,3,6-триметилурацила и его производных
- Ипсо-замещение в производных 6-метилурацила и его N(1),N(3)-диметилзамещенных аналогов
Введение к работе
Актуальность работы. Исследованию химических свойств и возможностей использования пиримидиновых оснований в синтезе лекарственных препаратов уделяется большое внимание. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противораковых, противовирусных, противовоспалительных, иммуностимулирующих и антиоксидантных препаратов. Большинство биологически активных химически модифицированных пиримидиновых производных являются функционализированными по С5-С6-двойной связи. В связи с этим разработка удобных методов специфической модификации по 5 и 6-положениям является важной задачей в химии пиримидиновых оснований.
Настоящая работа выполнена в рамках приоритетного направления «Живые системы», в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0 801444) при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2011-2013 годы» (гос. контракт № 14.740.11.0367), гранта президента РФ для ведущих научных школ № НШ-7014.2012.3 и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН на 2013 год (ОХ-01).
Цель работы. Синтез и исследование реакционной способности 5-замещенных 6-метилурацилов и их М(1)ДчГ(3)-диметильных аналогов.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: разработка препаративных методов синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогензамещенных 6-метилурацила и его производных; - изучение механизма их превращений при электрофильной атаке.
Научная новизна и практическая значимость. Предложены новые эффективные и технологичные методы синтеза 5-галоген- и 5,5-
дигалогенпроизводных 6-метилурацила с применением недорогого и экологически чистого окислителя - перекиси водорода - при разной кислотности среды. Показана легкость протекания реакции иисозамещения в производных урацила, предложен механизм этих превращений.
Получены 5-галоген-6-метилурацилы и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилы, представляющие интерес в качестве исходных соединений для синтеза потенциальных биологически активных веществ.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинация) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых Научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2011), VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2011), XV молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Абзаково, 2013), XVI молодежной школы конференции по органической химии (Пятигорск, 2013).
Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике, тезисы 5 докладов в сборниках научных конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка использованной литературы (121 наименование). Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 6 рисунков.
Нитрование урацила и его производных
В работе [50], где одной из основных стадий является реакция Манниха, рассмотрен метод получения 5-метилуридина 33, который относится к редким нуклеозидам, входящим в состав риботимидиновой кислоты, минорного нуклеотида транспортных РНК [51], из коммерчески доступного уридина 28. 2 ,3 -О-изопропилиденуридин 29 легко получается из уридина 28 с выходом 90% [52]. Его нагревание с 5-кратным избытком формальдегида и пирролидина в водном растворе в течение 1 часа приводит к основанию Манниха 30. Взаимодействие сырого продукта 30 с 1 молем р-тиотолуола в свежеперегнанном ацетонитриле дает 2 ,3 -О-изопропилиден-5-(р-толилтиометил)-уридин 31 (69%). При нагревании 31 в этаноле с H2/Raney Ni был выделен 2 ,3 -О-изопропилиден-5-метилуридин 32 (66%). При реакции последнего со смесью муравьиной кислоты и воды (9:1) получен 33 с выходом 86 % (схема 1.27). Выход 33 из 28 составил 36%, который может быть повышен до 42% при использовании 2-кратного избытка р-тиотолуола при конверсии 29 в 31.
Реакция хлорметилирования применяется обычно в ароматическом ряду. Введение хлорметильной группы осуществляют действием формальдегида и HCl в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот (ZnCl2, AlCl3, SnCl4, H2SO4, H3PO4). Механизм хлорметилирования включает образование гидроксиметилпроизводного, которое далее под действием HCl превращается в хлорметилзамещенное соединение. Успешным методом введения хлорметильной группы в пиримидиновое кольцо оказалась непосредственная обработка 6 метилурацила 5а хлорметиловым эфиром при 100 оС [56]. Последующая щелочная обработка позволяет получить 5-гидроксиметил-6-метилурацил (схема 1.29) (37). HN В качестве промежуточных соединений в синтезе противораковых препаратов авторами статьи [57] был получен 5-хлорметилурацил 38а с выходом 57% (схема 1.30). Также в статье показаны возможности синтеза производных на его основе.
С количественным выходом образуется 5-хлорметилурацил 38а при реакции 5-гидроксиметилурацила 39а с хлористым тионилом в безводном хлороформе, содержащим небольшое количество сухого пиридина. При взаимодействии 39а с HBr в ледяной уксусной кислоте синтезировали 5-бромметилурацил 38b [58]. 1.1.5 Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных Формальдегид и продукты его взаимодействия с пиримидиновыми основаниями вызывают интерес в связи с проблемами метаболизма нуклеиновых кислот [59]. 5-Гидроксиметилурацил 39а получен при взаимодействии урацила 2а с формальдегидом в водном растворе КОН с выходом 80%. Из него последующим окислением Pt/O2 или MnO2 были синтезированы 2 продукта: 5-формилурацил 41а и 5-карбоксиурацил 42а. Однако соединение 42а могло быть получено в качестве мажорного продукта только при использовании MnO2, в других случаях процесс окисления останавливается на стадии альдегида 41а. Была показана возможность получения 5-формилурацила 41а из тимина 22а минуя стадию синтеза гидроксиметильного производного (схема 1.31) [59].
Было обнаружено, что 6-формилурацил 43 может быть легко получен при окислении 6-метилурацила 5а диоксидом селена в кипящей уксусной кислоте с хорошим выходом. Этот метод также распространяется и на 6 25 метилтимин 44, продуктом реакции в этом случае является 5-метил-6-формилурацил 45 (схема 1.32) [60].
Формилбарбитуровая кислота 47 и 5-формил-6-метилурацил 48 были получены по методу Реймера-Тимана при нагревании соответствующих пиримидинов 46 и 5а со смесью хлороформа и водной щелочи (схема 1.33)
Несколько позже был предложен метод синтеза 5-формил-6-метилурацила 48 через его гидроксиметильное производное 37 с выходом 63% (схема 1.34). О
Взаимодействие тимина и его производных 22а-d с Na2S2O8 в воде при 85 оС дает соответствующие 5-гидроксиметилурацилы 39а-d и 5-формилурацилы 41а-d наряду с димерным компонентом 56с. Реакция 5-гидроксиметил-1,3-диметилурацила 39с с Na2S2O8 дает 5-формил-1,3-диметилурацил 41с с хорошим выходом. Однако образование 5-карбокси-1,3-диметилурацила 42с из 41с в этих условиях протекает с неполной конверсией субстрата, и выход продукта реакции составляет лишь 11% (схема 1.37) [64].
Палладий-катализируемая С-Н активация реакций широко применяется в органической химии, так как это способствует прямому введению различных функциональных групп. Особенно большой интерес вызывает Pd-катализируемое ацетоксилирование [65].
Авторы работы [66] исследовали синтез 5-ацетоксиурацила и его производных напрямую через Pd-катализируемое ацетоксилирование.
Взаимодействие урацила 2а, 6-метилурацила 5а и их метильных производных 2с и 5с с ацетатом палладия и фенилиод ацетатом в уксусной кислоте привело к продуктам ацетоксилирования по 5-положению урацильного кольца (схема 1.38). Самый высокий выход продукта наблюдался при 60 оС, в то время как при 100 оС выход снижался.
Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных
Также попытались воспроизвести методику получения 5-иод-6-метилурацила 2, используя иод в воде при большом разбавлении [28]. В отличие от [28], где на 0.20 г субстрата и 0.40 г I2 брали 400 мл воды, реакцию проводили в меньшем количестве воды и для выделения продукта растворитель не отгоняли при 50-60 С. Выход 5-иод-6-метилурацила (2) составил всего 20%. Аналогичный результат получили при проведении реакции в среде THF-Н2О (1:1).
При использовании бромирующей смеси KBr-H2O2 в AcOH для полной конверсии субстрата понадобилось 4 часа, и выход 5-бром-6-метилурацила 3 составил 90% (схема 2.2, таблица 2). Следует отметить, что в водной среде 6-метилурацил 1 с этим реагентом в реакцию не вступал. При бромировании смесью KBr-NaNO3 в уксусной кислоте образование 5-бром-6-метилурацила 3 обнаруживалось только через 4 часа после прибавления NaNO3 к смеси 1-KBr, о чем свидетельствовали результаты ТСХ и изменение окраски реакционной массы от белой до светло-желтой. Проведение реакции в течение 20 часов привело к соединению 3 с выходом 85%.
Бромирование 6-метилурацила 1 осуществляли также действием NBS в AcOH как при комнатной температуре, так и при 100 С. В обоих случаях выход 5-бром-6-метилурацила был высокий, однако при комнатной температуре реакция шла 7 часов, а при 100 С – 1.5 часа.
Известно [31], что взаимодействие 6-метилурацила 1 с эквимольным количеством брома в воде приводит к 5-бром-6-метилурацилу 3. Нами показано, что применение в данной реакции Н2О2 позволяет уменьшить количество брома в 2 раза, и при соотношении 1:Br2:Н2О2=1:0.5:1.5 выход соединения 3 составил 92%.
Ранее отмечено [37], что при взаимодействии 6-метилурацила (1) с двукратным избытком брома в воде образуется 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метилдигидроурацил 4 и что промежуточным продуктом в данной реакции является 5-бром-6-метилурацил 3, так как дибромгидрин 4 получается и при бромировании соединения 3 эквимольным количеством брома. В нашем случае, образование дибромгидрина 4 наряду с соединением 3 наблюдалось при бромировании 6-метилурацила 1 системой Br2-H2O2 в воде в пропорции 1:Br2:H2O2 =1:1.1:3. Если реакция в водной среде приводит к смеси соединений 3 и 4, то в AcOH при таком же соотношении субстрата и реагентов образуется только дибромгидрин 4 с выходом 91%.
При проведении бромирования в 20% H2SO4 смесью KBr-H2O2 в соотношении 1:КBr:H2O2=1:2:4 дибромгидрин 4 также был единственным продуктом. Бромирование 6-метилурацила 1 смесью 20% HBr-H2O2 сопровождалось сильным разогревом реакционной массы и поэтому реакционную смесь охлаждали, поддерживая температуру в пределах 20-25 С. В этих условиях, реакция приводила к образованию смеси 3 и 4 с преобладанием последнего.
Бромирование 5-бром-6-метилурацила 3 в системе KBr-H2O2-20% H2SO4 через 4 часа, как и следовало ожидать, дало 4 с выходом 60%, хотя, в тех же условиях 6-метилурацил 1 превращался в соединение 4 с выходом 85% (схема 2.3, таблица 3).
Взаимодействие соединения 2 с бромом в соотношении 2:Br2=1:1 в воде протекало с образованием 5-бром-6-метилурацила 3 с выходом 93% (схема 2.4, таблица 3). Использование для соединения 2 в качестве бромирующего реагента смеси KBr-H2O2 в среде 20% H2SO4 в соотношении 2:KBr:H2O2=1:2:4 также сопровождалось полной конверсией субстрата и приводило к образованию смеси соединений 3 (67%) и 4 (12%). При увеличении содержания бромирующего реагента в 2 раза наблюдалось повышение выхода дибромгидрина 4 до 52%. Следует отметить, что в отсутствии окислителя соединение 2 во взаимодействие с KBr в среде серной кислоты не вступало. На схеме 2.4а также изображен предполагаемый механизм ипсо-замещения I на Br в 2. HN
Бромирование 5-хлор-6-метилурацила 5 смесью KBr-H2O2 в среде 20% H2SO4 в соотношении 5:KBr:H2O2=1:2:4 протекало с образованием 5-бром-5-хлор-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила 6 с выходом 84% (схема 2.5, таблица 3). В уксусной кислоте при таком же соотношении субстрата и реагентов выход аддукта 6 составил всего 25%.
Хлорирование 6-метилурацила 1 осуществляли смесью KCl-H2O2 в соотношении 1:KCl:H2O2=1:2:4 как в среде концентрированной уксусной кислоты, так и в серной кислоте разной концентрации. Реакция в 5% H2SO4 протекала с образованием хлорида 5 с выходом 25%. Увеличение концентрации H2SO4 до 10% приводило к полной конверсии 6-метилурацила 1 и получению смеси соединений 5 и 5,5-дихлор-6-гидрокси-6-метилдигидроурацила 7. Проведение реакции в 50% H2SO4 дало единственный продукт – дихлоргидрин 7 с выходом 91% (схема 2.6, таблица
Следует отметить, что в среде уксусной кислоты 6-метилурацил 1 со смесью KCl-H2O2 в реакцию не вступал. Полученные результаты говорят об увеличении окислительной способности H2O2 с возрастанием кислотности среды. Применение в качестве окислителя NaNO3 также не привело к положительным результатам.
Изучено хлорирование 6-метилурацила 1 с применением в качестве хлорирующего реагента системы 36% HCl-H2O2 в разных пропорциях. При взаимодействии субстрата с данной смесью в соотношении 1:HCl:H2O2=1:2:4 реакция шла в течение 8 часов с получением хлорида 5 (81%) и соединения 7 (7%). В системе 1:HCl:H2O2=1:6:8 дихлоргидрин 7 оказался единственным продуктом реакции (таблица 4). Во всех случаях при использовании соляной кислоты процесс сопровождался сильным вспениванием реакционной массы, которое начиналось через 2-4 часа после прибавления окислителя.
Структура соединения 7 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Симметрично-независимая часть элементарной ячейки содержит одну молекулу (рисунок 1). 6-Членный цикл имеет обычную конформацию полукресла. Благодаря наличию в молекуле кислых протонов и сильных протон-акцепторов, в кристаллической структуре реализуется обширная система водородных связей (таблица 5). За счет Н-связей N-H…O и O-H…O молекулы объединяются в слои, параллельные плоскости ab, а укороченные контакты Cl…Cl Cl…O объединяют эти плоскости в трехмерный каркас (рисунок 2).
Синтез 1,3,6-триметилурацила и его производных
Бромирование 6-метилурацила (1). A. К смеси 0.20 г (1.6 ммоль) 6-метилурацила 1 и 0.38 г (3.2 ммоль) KBr в 2.00 мл 98% AcOH прибавляют по каплям 0.60 мл (6.4 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К образовавшейся светло-жлтой суспензии добавляют 5.00 мл 10% раствора Na2S2O3 до полного обесцвечивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH. Получают 5-бром-6-метилурацил 3. Выход 0.29 г (90%).
Б. К смеси 0.20 г (1.6 ммоль) 6-метилурацила 1 и 0.38 г (3.2 ммоль) KBr в 2.00 мл 20% H2SO4 прибавляют по каплям 0.60 мл (6.4 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакция протекает с образованием пены. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С и получают 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 4. Выход 0.41 г (85%).
B. Смесь 5.00 г (40.0 ммоль) 6-метилурацила 1, 19.00 г (160.0 ммоль) KBr и 13.6 г (160.0 ммоль) NaNO3 в 150.00 мл 98% AcOH перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К образовавшейся светло-желтой суспензии добавляют 30 мл 10% раствора Na2S2O3 до полного обесцвечивания. Реакционную массу обрабатывают аналогично методу А и получают соединение 3. Выход 7.00 г (85%). Г. К раствору 0.20 г (1.6 ммоль) 6-метилурацила 1 в 2.00 мл Н2О и 0.36 мл (2.4 ммоль) 36% H2O2 прибавляют по каплям 0.04 мл (0.8 ммоль) Br2 при комнатной температуре и перемешивают в течение 4 ч. За это время происходит полное обесцвечивание реакционной смеси. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С и получают соединение 3. Выход 0.30 г (92%).
Д. К смеси 0.20 г (1.6 ммоль) 6-метилурацила 1 и 0.45 мл (4.8 ммоль) 36% H2O2 в 2.00 мл H2O прибавляют по каплям 0.10 мл (1.7 ммоль) Br2 при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают аналогично методу А и получают смесь соединений 3 и 4, которую разделяют дробной кристаллизацией из воды. Выход бромида 3 – 0.10 г (31%), дибромгидрина 4 – 0.30 г (63%).
Е. К смеси 0.20 г (1.6 ммоль) 6-метилурацила 1 и 0.45 мл (4.8 ммоль) 36% H2O2 в 2.00 мл 98% АсОН при комнатной температуре прибавляют по каплям 0.10 мл (1.7 ммоль) Br2 и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают аналогично методу А и получают соединение 4. Выход 0.43 г (91%).
Ж. В 6.00 мл 98% AcOH и 0.30 мл Ac2O растворяют при 100 С 0.30 г (2.4 ммоль) 6-метилурацила 1 и небольшими порциями добавляют 0.43 г (2.4 ммоль) NBS. Смесь перемешивают в течение 1.5 ч при 100 С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают CH2Cl2 до полного удаления AcOH, сушат при 60 С и получают соединение 3. Выход 0.42 г (87%).
З. К смеси 0.30 г (2.4 ммоль) 6-метилурацила 1 в 6.00 мл 98% AcOH и 0.30 мл Ас2О при перемешивании небольшими порциями добавляют 0.43 г (2.4 ммоль) NBS и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают аналогично методу Ж и получают соединение 3. Выход 0.41 г (86%). И. К раствору 0.25 г (2.0 ммоль) 6-метилурацила 1 в 2.00 мл (8.0 ммоль) 20% HBr при 20-25 С прибавляют по каплям 0.75 мл (8.0 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают в течение 3 ч. За это время окраска реакционной смеси меняется от оранжевой до светло-желтой. Обрабатывают аналогично методу А и получают смесь соединений 3 и 4, которую разделяют дробной кристаллизацией из воды. Выход бромида 3 – 0.13 г (32%), дибромгидрина 4 – 0.27 г (44%). 5-Бром-6-метилурацил (3).
Т.пл. 237-239 С (EtOH). ИК спектр, , см-1: 597, 678 (C-Br). Масс-спектр, ИЭР, m/z (Iотн., %): 205 [M+H]+ (100), 127 (36). Найдено, %: C 29.29; H 2.44; Br 39.02; N 13.66. C5H5BrN2O2. Вычислено, %: C 29.29; H 2.46; Br 38.98; N 13.66. Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, м.д.): 2.20 (3H, с, CH3), 11.37 (2H, уш. c, 1,3-NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, м.д.): 19.55 (CH3C(6)), 95.08 (C(5)), 150.32 (C(2)), 151.47 (C(6)), 160.08 (C(4)). 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил (4). Т.пл. 214-216 С (EtOH). Найдено, %: C 19.67; H 2.25; Br 53.24; N 9.25. C5H6Br2N2O3. Вычислено, %: C 19.89; H 2.00; Br 52.93; N 9.28.
Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, м.д.): 2.18 (3H, с, CH3); 6.54 (1H, с, ОН); 11.27 (1H, c, N(1)H); 11.35 (1H, c, N(3)H). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, м.д.): 23.57 (CH3C(6)); 66.29 (C(5)); 83.87 (C(6)); 150.99 (C(4)); 164.22 (C(2)).
Ипсо-замещение в производных 6-метилурацила и его N(1),N(3)-диметилзамещенных аналогов
Взаимодействие 5-иод-1,3,6-триметилурацила (14) с 98% H2SO4. Суспензию 5-иод-1,3,6-триметилурацила 14 0.20 г (0.7 ммоль) в 0.60 мл (12.0 ммоль) 98% H2SO4 перемешивают при 80 оС в течение 5 ч. В реакционную массу добавляют 10 мл Н2О и продукт реакции экстрагируют CHCl3. Объединенные экстракты промывают Н2О, сушат Na2SO4, упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают из EtOH. Получают смесь соединений 13 и 1,3,6-триметил-5-сульфоурацил 18. Разделение смеси и определение выхода продуктов осуществляли методом ВЭЖХ, элюент MeCN:H2O=1:1. Выход 13 – 0.09 г (78%), 18 –0.02 г (14%). 1,3,6-триметил-5-сульфоурацил
К суспензии 5-бром-1,3,6-триметилурацила 15 0.20 г (0.9 ммоль) в 0.8 мл Н2О при 80 оС добавляют по каплям 0.73 мл (14.7 ммоль) 98% H2SO4 и перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. В реакционную массу добавляют 10 мл дистиллированной воды и продукты реакции экстрагируют CHCl3. Объединенные экстракты промывают Н2О, сушат Na2SO4, упаривают в вакууме досуха и получают смесь соединений 13 и 6-бромметил-1,3-диметилурацила 19 с выходом 40% и 41% соответственно. Разделение смеси, и определение выхода продуктов осуществляли методом ВЭЖХ, элюент MeCN:H2O=1:1. При упаривании фракции, содержащей соединение 19, в вакууме при температуре 50-60 оС, произошла замена атома Br на гидроксигруппу с получением 6-гидроксиметил-1,3-диметилурацила 20.
Взаимодействие 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6 дигидроурацила (4) с 50% H2SO4.
К суспензии 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила 4 0.50 г (1.7 ммоль) в 1.50 мл Н2О при 80 оС добавляют по каплям 1.40 мл (28.0 ммоль) 98% H2SO4 и перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший осадок промывают Н2О до нейтральной реакции, сушат при 60 С и перекристаллизовывают из EtOH. Получают N(1),N(3)-бром-5-бром-6-гидроксиметилурацил 21. Выход 0.20 г (40%).
Взаимодействие 5-бром-6-гидрокси-6-метил-5-хлор-5,6 дигидроурацила (6) с 50% H2SO4.
К суспензии 5-бром-6-гидрокси-6-метил-5-хлор-5,6-дигидроурацила 6 0.40 г (1.5 ммоль) в 1.40 мл Н2О при 80 оС добавляют по каплям 1.30 мл (25.5 ммоль) 98% H2SO4 и перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший осадок промывают Н2О до нейтральной реакции, сушат при 60 С и перекристаллизовывают из EtOH. Получают 6-бромметил-5-хлорурацил 22. Выход 0.20 г (52%).
-5-хлорурацила 22 в водном ацетонитриле (МеCN:H2O=1:1) перемешивают при кипячении в течение 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С и перекристаллизовывают из EtOH. Выход 0.14 г (95%).
А. К суспензии 0.20 г (1.3 ммоль) 5-гидроксиметил-6-метилурацила 24 и 0.60 г (5.1 ммоль) KBr в 2 мл AcOH прибавляют по каплям 0.71 мл (7.7 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 5-бром-6-метилурацил 3. Выход 0.14 г (55%). Б. К суспензии 0.20 г (1.3 ммоль) 5-гидроксиметил-6-метилурацила 24 и 0.60 г (5.1 ммоль) KBr в 2 мл 20% H2SO4 прибавляют по каплям 0.71 мл (7.7 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакция протекает с образованием пены. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 4. Выход 0.25 г (65%). Хлорирование 6-метил-5-формилурацила (25).
А. Через суспензию 0.20 г (1.3 ммоль) 6-метил-5-формилурацила 25 в 5.00 мл безводного CHCl3 в течение 30 мин пропускают Cl2, осушенный над Р2О5 и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор упаривают в вакууме досуха, осадок промывают CH2Cl2, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 6-метил-5-хлорурацил 5. Выход 0.13 г (65%).
Б. Через суспензию 0.20 г (1.3 ммоль) 6-метил-5-формилурацила 25 в 5.00 мл невысушенного CHCl3 в течение 30 мин пропускают влажный Cl2 и перемешивают при комнатной температуре ещ в течение 2 ч. Раствор упаривают в вакууме досуха, осадок промывают CH2Cl2, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 6-гидрокси-6-метил-5,5-дихлор-5,6-дигидроурацил 7. Выход 0.22 г (80%).
Бромирование 6-метил-5-формилурацила (25). А. К суспензии 0.20 г (1.3 ммоль) 6-метил-5-формилурацила 25 в 2.00 мл AcOH прибавляют по каплям 0.14 мл (2.6 ммоль) Br2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 5-бром-6-метилурацил 3. Выход 0.14 г (54%).
Б. К суспензии 0.20 г (1.3 ммоль) 6-метил-5-формилурацила 25 и 0.60 г (5.2 ммоль) KBr в 2.00 мл 20% H2SO4 прибавляют по каплям 0.72 мл (7.8 ммоль) 36% H2O2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60 С, перекристаллизовывают из EtOH и получают 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацил 4. Выход 0.34 г (88%).