Содержание к диссертации
Введение
2. Циклические азометинимины (обзор литературы)
2.1. Получение и образование циклических азометиниминов 10
2.2. Свойства и строение циклических азометиниминов 22
2.3. Реакции циклоприсоединения циклических азометиниминов
2.3.1. [3+2]-циклоприсоединение 23
2.3.2. [3+3]-циклоприсоединение 39
2.3.4. [3+4]-циклоприсоединение 40
2.4. Энантиоселективные реакции 41
2.5. Каталитические реакции 46
2.6. Внутри- и межмолекулярные реакции присоединения/циклизация 48
2.7. Различные превращения циклических азометиниминов 50
3. Обсуждение результатов 55
3.1. Образование циклических азометиниминов 55
3.1.1. Получение предшественников нестабильных N,N - циклических азометиниминов 55
3.1.1.1 Симметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 56
3.1.1.2 Несимметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны
3.1.1.3. Подходы к синтезу других бициклических диазиридинов 59
3.1.1.4. Симметричные 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептаны 60
3.1.2. Получение предшественников нестабильных C,N-циклических азометиниминов 61
3.1.2.1 Получение 1,3,4,8b-тетрагидро [1,2]диазирино [3,1-a]изохинолинов 61
3.1.2.2 Получение N- арил(3,4- дигидроизох инолиний-2-ил )амидов и гексагидротетразинов 63
3.1.3. Получение стабильных циклических азометиниминов 65
3.1.3.1. Получение пиразолидиноновых азометиниминов 65
3.1.3.2. Получение изохинолиновых азометиниминов – N - ароил(3,4 - дигидроизохинолиний-2-ил)амидов 66
3.2. Термолиз предшественников нестабильных N,N -циклических азометиниминов в отсутствие диполярофилов 67
3.2.1. Термолиз симметричных 6-замещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 67
3.2.2. Термолиз несимметричных 6-арил-1,5 - диазабицикло [3.1.0 ] гексанов 67
3.2.3. Кинетика термолиза 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 69
3.2.4. Термолиз 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов 73
3.2.5. Термолиз 1-метил-1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолинов
3.3. Генерация нестабильных N,N -циклических азометиниминов при каталитическом раскрытии диазиридинового фрагмента 77
3.4. 1,3-Циклоприсоединение нестабильных азометиниминов, генерируемых из 1,5-диазабицикло[3.1.0]-гексанов и 1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов, к различным диполярофилам 3.4.1. Термолиз симметрично замещенных 1,5-диазабициклогексанов в присутствии N-арилмалеимидов 79
3.4.2. Термолиз несимметрично замещенных 1,5-диазабициклогексанов в присутствии N-арилмалеимидов 86
3.4.3. Термолиз 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов и получаемых из них димеров азометиниминов в присутствии N-арилмалеимидов 89
3.4.4. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии производных фумаровой кислоты 93
3.4.5. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии изоцианатов и изотиоцианатов 96
3.4.6. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии N-арилимидов 2-арилмалеиновой и цитраконовой кислот 104
3.4.7. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии N-арилитаконимидов 106
3.4.8. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии диметилацетилендикрабоксилата и этилпропиолата 108
3.4.9. Тер молиз 6- арил-1 ,5-диазабицикло[3.1.0] гексанов в присутствии ц и к л о п р о п е н о н о в 1 3.4.9.1. Термолиз арилдиазабициклогексанов в пр исутствии дифенилциклопропенона 109
3.4.9.2. Термолиз арилдиазабициклогексанов в присутствии несимметрично замещенных циклопропенонов 113
3.5. Циклоприсоединение C,N-циклических изохинолиновых азометиниминов к N-арилмалеимидам 118
3.5.1. Термолиз 1-метил-1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохинолина в присутствии N-арилмале-имидов 118
3.5.2. Циклоприсоединение in situ генерируемых арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидов к N-арилмале
3.6. Циклоприсоединение каталитически генерируемых нестабильных N,N -циклических азометиниминов к N-арилмалеимидам 126
3.7. Циклоприсоединение стабиль ных N,N - циклических азометиниминов к N-а рилмалеим ида м
3.7.1. Стабильные азометинимины на основе пиразолидин-3-она 129
3.7.2. Стабильные азометинимины на основе 5,5-диметилпир азолидин-3-она 134
3.7.3. Стерические затруднения при циклоприсоединении (Z)-1-арилметилен-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-ий-2-идов к N-арилмалеимидам 1 3.8. Циклоприсоединение стабильных C,N-циклических азометиниминов – N-ароил(3,4-дигидроизохино-линий-2 - ил)амидов к N-арилмалеимидам 149
3.9. Циклоприсоединение стабильных N,N - и C,N-циклических азометиниминов к N-арилитаконимидам 151
4. Экспериментальная часть 159
4.1. Общие положения 159
4.1.1. Синтез различных исходных соединений 159
4.1.2. Получение 1-алкил-2-пиразолинов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 160
4.1.3. Получение 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 160
4.1.3.1. Общая методика получения 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 160
Получение 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 3d,l 160
Получение 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 3f, p 161
4.1.3.2. Несимметрично замещенные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 168
Получение несимметричных 1,3-диаминов 168
Получение несимметрично замещенных 6- арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 168
4.1.3.3. Получение 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов 172
4.1.3.4. Получение 1-метил- и 1,3,3-триметил- 1 ,3,4,8b-тетра гидро [1,2]диазирино[3,1-a]изохино лино в 1 4.1.4. Кинетика термолиза 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 173
4.1.5. Продукты изомеризации 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в отсутствие диполярофилов 1 4.1.5.1. Продукты изомеризации симметричных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в отсутствие диполярофилов 174
4.1.5.2. Продукты изомеризации несимметричных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в отсутствие диполярофилов 175
4.1 .5.3. Продукты термолиза 7-арил-1 ,6- диазабицикло[4.1.0 ] гептанов в отсутствие диполярофилов 176
4.1.5.4. Продукты термической изомеризации 1-метил- и 1,3,3-триметил-1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино [3,1-a]изохинолинов в отсутствие диполярофилов 177
Встречный синтез N-[3,4-дигидро-2(1H)-изохинолил]-N-метиленамина 54b 177
4.1.6. Аддукты термолиза бициклических диазиридинов в присутствии диполярофилов 178
4.1.6.1. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии пара- и орто-замещенных N арилмалеимидов 178
В присутствии пара-замещенных N-арилмалеимидов 178
Характеристики УФ-спектров соединений 3c, 60a и их смесей 188
В присутствии орто-замещенных N-арилмалеимидов 188
4.1.6.2. Аддукты термолиза несимметрично замещенных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии N-(4-бромфенил)малеимида 193
4.1.6.3. Термолиз 7-арил-1,6-диазабицикло[4.1.0]гептанов в присутствии N-арилмалеимидов 194
4.1.6.4. Аддукты термолиза 1-метил- и 1,3,3-триметил-1,3,4,8b-тетрагидро[1,2]диазирино[3,1-a]изохиноли-нов в присутствии N-арилмалеимидов 199
4.1.6.5. Циклоприсоединение арил(3,4-дигидроизохинолиний-2-ил)амидов к N-арилмалеимидам 203
Аддукты термолиза 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии несимметричных диполярофилов 207
4.1.6.6. В присутствии N-арилимидов 2-арилмалеиновой и цитраконовой кислот 208
4.1.6.7. В присутствии N-арилитаконимидов 215
4.1.6.8. Термолиз 6-арил-1,5-диазабициклогексанов в присутствии арилизоцианатов и арилизотиоцианатов 217 Термолиз симметричных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии арилизоцианатов и арилизотиоцианатов 217
Термолиз неисимметрично замещенных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии
фенилизоцианата 222
Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии других активных диполярофилов 226
4.1.6.9. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии дифенилциклопропенона 226
4.1.6.10. Термолиз 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии 2-алкил-3-фенилциклопропенов 228
4.1.6.11. В присутствии производных фумаровой кислоты 230
4.1.6.12. В присутс т ви и диметилацетилендикарбоксилата и этилпропио лата 2 4.2. Каталитическая димеризация 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 232
4.3. Каталитическое раскрытие диазиридинового фрагм ента в 6-арил-1 ,5-диазабицикло[3.1.0]гексанах 233
Определение соотношения продуктов при каталитическом раскрытии диазиридинового цикла в присутствии
N-арилмалеимидов 233
Взаимодействие димеров азометиниминов (59a, 59b) с N-(4-метоксифенил)малеимидом в присутствии
трифлата индия 234
4.4. Циклоприсоединение стабильных N,N - и C,N-циклических азометиниминов к 1,3-диполярофилам 235
4.4.1. Циклоприсоединение стабильных N,N -циклических азометиниминов на основе пиразолидин-3-она к N-арилмалеимидам 235
4.4.2. Циклоприсоединение (Z)-1-алкилиден- и 1-арилметилен-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-ий-2-идов к N-арилмалеимидам 2 4.5. Стерические затруднения при циклоприсоединении (Z)-1-арилметилен-5,5-диметил-3-оксопиразолидин-1-ий-2-идов к N-арилмалеимидам 248
4.6. Стабильные азометинимины с фрагментом 3,4-дигидроизохинолина и их циклоприсоединение к N-арил-малеимидам 256
4.7. Регио- и диастереоселективное циклоприсоединение стабильных циклических азометиниминов к N-арилитаконимидам 263
4.8. Данные рентгеностру кту рного анализа избранных соединений
5. Выводы 270
6. Литература
- Реакции циклоприсоединения циклических азометиниминов
- Симметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны
- Получение изохинолиновых азометиниминов – N - ароил(3,4 - дигидроизохинолиний-2-ил)амидов
- Получение 1-алкил-2-пиразолинов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов
Реакции циклоприсоединения циклических азометиниминов
Получены представители нового типа трициклических систем - 4а,7Ь-диазациклопента-[сй]инден-7-онов - при последовательном циклоприсоединении нестабильных -циклических азометиниминов, генерированных при термолизе 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к двум молекулам замещенных циклопропенонов.
При изучении превращений стабильных и нестабильных циклических азометиниминов, генерированных различными способами, показано, что определяющее влияние на диастереоселектив-ность образования аддуктов циклоприсоединения оказывают стерические факторы. Различная ре-гиоселективность обнаружена при циклоприсоединении N,N - и C.JV-циклических азометиниминов к #-арилитаконимидам.
Автор защищает: достоверность полученных экспериментальных данных, правильность их обработки и интерпретации, установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения.
Разработана эффективная методология синтетического применения нестабильных и стабильных N,N - и С,#-циклических азометиниминов для получения различных функционально замещенных гетероциклических соединений как с поликонденсированными, так и спиросочлененными циклами. В том числе, замещенных пергидропиразоло[1,2-а]-пирроло[3,4-с]пиразол-1,3-дионов, пергидропиразоло[1,2-а]-1,2,4-триазол-1-онов, пергидро-пиразоло[1,2-а]-1,2,4-триазол-1-тионов, пергидропирроло[3 ,4 :3,4]пиразоло[5,1-а]изохинолин-9,11-дионов, 6,13-бисарилоктагидродипиридазино[1,2-а:1 ,2 -й 1,2,4,5-тетразинов, 10-(арил)-2-(арил )гексагидропирроло[3 ,4 :3,4]пиразоло[1,2-а]пиридазин-1,3(2Я,ЗаЯ)-дионов, 5-арил-1,2,6,7а-тетрафенил-3,4,5,6,7,7а-гексагидро-2аЯ-4а,7Ь-диазациклопента[са]инден-7-онов, 1-мезитил-3 -арил-5 ,5 -диметилспиро(пирролидин-3,Г-тетрагидро-1Я,5Я-пиразоло[1,2-а]пиразол)-2,5,7 -трионов, 1-мезитил-3 -ароилспиро[пирролидин-3,Г-(1,5,6,10Ь-тетрагидро-2Я-пиразоло[5,1-а]изохинолин)]-2,5-дионов и др.
Показано, что нестабильные N,N - и С,#-циклические азометинимины легко вступают в реакции циклоприсоединения с активными диполярофилами - N-арилмалеимидами, производными фумаровой кислоты, арилизоцианатами, арилизотиоцианатами, N-арилимидами 2-арилмалеиновой и цитраконовой кислот, N-арилитаконимидами, диметилацетилен-дикарбоксилатом и этилпропиолатом, замещенными циклопропенонами.
В результате систематического изучения характера, положения и степени замещения в компонентах реакции установлены основные закономерности их влияния на направление и селективность последующих химических превращений, что может быть использовано в регио-и стереоконтролируемых процессах получения желаемых продуктов. S Найденные методы термического и/или каталитического образования пяти и шестичленных нестабильных и стабильных N,N - и С,#-циклических азометиниминов и установленные закономерности их последующей трансформации вносят заметный вклад в химию циклических азометиниминов и значительно расширяют сферу использования этих объектов в органическом синтезе.
Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на Международном симпозиуме «Напряжённые циклы: синтез и свойства» (С.-Петербург, 1996), 13-й конференции IUPAC по органическому синтезу (Варшава, 2000), IХ-XI Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2000, 2004 и 2008), международной конференции “Reaction Mechanisms and Organic Intermediates” (Санкт-Петербург, 2001), международном симпозиуме “Reactive Intermediates and Unusual Molecules” (Nara, Japan, 2001), Первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), 3-й молодежной школе-конференции «Органический синтез в новом столетии» (С.-Петербург, 2002), международной конференции “Reactive intermediates and reaction mechanisms” (Ascona, Switzerland, 2002), 4-я Международной конференции «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» InterCOS-2005 (С.-Петербург, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С.-Петербург, 2006), Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (С.-Петербург, 2009), 5-й Международной конференции «Вклад университетов в развитие органической химии» InterYCOS-2009 (С.-Петербург, 2009), Всероссийской конференции-школе, посвященной 150-летию со дня рождения А.Е. Фаворского (С.Петербург, 2010), V международном симпозиуме «Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы», (С.-Петербург, 2011), VI международной конференции «Органическая химия сегодня» InterCYS-2014 (С.-Петербург, 2014).
Публикации. Основное содержание работы отражено в 45 публикациях (21 статья и 24 тезиса конференций и материалов в сб. научных трудов) в отечественных и международных изданиях.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы по циклическим азометиниминам, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (284 наименования). Она изложена на 294 страницах текста и содержит 16 таблиц и 44 рисунка. 2. Циклические азометинимины (обзор литературы)
Азометинимины являются классом биполярных органических соединений аллильного типа, содержащих фрагмент последовательно соединенных атомов C-N-N. Строение азометини-минов в рамках существующей графической системы представления структур достаточно условно, поскольку распределение зарядов (и электронной плотности) в азометиниминах предполагает наличие нескольких мезомерных структур (Iа-г), среди которых основной вклад вносят, по-видимому, структуры Iа и Iв, где отрицательный заряд сосредоточен на более электроотрицательном атоме азота:
Азометинимины, в которых азометиниминовый фрагмент полностью или частично входит в циклическую систему, принято называть «циклическими». Такие азометинимины можно подразделить на три типа: типы II и III, в которых азометиниминовый фрагмент имеет два общих с циклической системой атома. В случае II - это два атома азота, поэтому такие азометинимины часто называют Д# -циклическими. В случае III - это атомы углерода и азота, и такие азометинимины называют С,#-циклическими. И, наконец, существенно более редкий случай IV, когда все три атома диполя включены в циклическую структуру.
Симметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны
Стабильные замещенные N-гетариламиниды, которые также можно рассматривать как циклические азометинимины, получают в одну стадию из аминопиридиний иодида и соответствующих гетарилгалогенидов тремя похожими способами. Причем каталитический метод (B) позволяет проводить реакцию даже с малоактивными гетарилгалогенидами, а использование воды и МВА (C) значительно сокращает время реакции без негативного эффекта на препаративный выход [64]: K2CO3, CH3CN METHOD A Г Het J Het—X HetX N N. bN Г NH2 Pd2(dba)3, BINAP NaOtBu, toluene, 80C„ METHOD B K2C03, MW, H2Q, 170C Het METHOD C C,N-Циклические азометинимины 32 получали через аминирование замещенных пириди-нов (а также пиразинов, хинолинов и изохинолинов) с помощью O-(2,4-динитрофенил)гидро-ксиламина и последующее ацилирование продукта [65]:
Реакционноспособные N,N -циклические азометинимины, первоначально образующиеся при взаимодействии азина гексафторацетона с виниловыми эфирами, способны присоединить еще одну молекулу винилового эфира с образованием соответствующих крисс-кросс циклоад-дуктов [66]: RO F3C H2C=CHOR / N; CF3 H2C=CHOR F3C RO F3C cp N F3C/.N CF3 CF3 " / -N CF3 CF3 F3C CF3 OR При взаимодействии азина 33 с 1-диэтиламинопропином получали стабильный N,N циклический азометинимин, который при УФ-облучении перегруппировывался в 1,3-диаза бицикло[3.1.0]гекс-3-ен 34. В свою очередь, последний при нагревании при температуре 120С превращался в соответствующий З-имино-1-пирролин [67,68,69]: N,N -Циклические пиразолидиновые азометинимины могут быть генерированы при термическом раскрытии цикла в 4,4,8,8-тетракис(трифторметил)-l,5-диазабицикло[3.3.0]окт-2-енах по связи углерод–азот. Циклоаддукты таких азометиниминов с тетрацианэтиленом подвергаются спонтанной [3+2] циклореверсии с образованием в результате метатезиса соответствующего диена и нового азометинимина [70]:
При образовании димеров 36 (в смеси с пиразолинонами 37) при термолизе соединений 35 предполагается промежуточное образование кетенов 38, циклизующихся в нестабильные N,N -циклические азометинимины 39. Последние либо димеризуются «голова-к-хвосту» в конечные тетразины 36, либо частично гидролизуются в побочные пиразолиноны 37 [71]:
Для азометиниминов, как циклических, так и ациклических, характерны высокие значения дипольных моментов. Например, у азометиниминов на основе триазолидиндиона 42 он составляет 5-7.5 D, что подтверждает значительное разделение зарядов в этих структурах [25]: NT N N. R3 R1 R2 О При этом в УФ спектрах таких азометиниминов присутствуют полосы поглощения вблизи или уже в видимой части спектра, отвечающие тг-тг -переходам. Похожие величины ц (-6.4-7.0 D) и аналогичные полосы поглощения в УФ спектрах наблюдались и для пиразолидиновых азометиниминов, а также их тиоаналогов [20].
Для циклических азометиниминов типична Z-конфигурация, которая во многих случаях подтверждена данными РСА. Например, для 4-х членного азометинимина 7 [19]:
По мнению авторов, в случае диполя с остовом 1-(4-хлорбензилиден)-5,5-диметил-3-пира-золидона Z-конфигурация является предпочтительной по следующим причинам: в этой конфигурации возможна «дополнительная» стабилизация азометинимина за счет взаимодействия между отрицательно заряженным атомом азота и атомом водорода в орто-положении арильной группы, тогда как для E-конфигурации должны наблюдаться сильные стерические препятствия за счет близкого расположения метильных групп в пиразолидоновом остове и арильной группы. Z-конфигурация этого азометинимина была также подтверждена данными РСА [73]. Cl z Z-Конфигурация наблюдалась и у тиоаналогов пиразолидиноновых азометиниминов [20]. Похожим образом обстоит дело и для азометинимина с остовом 1-(2,6-дихлорбензили-ден)-5,5-диметил-3-пиразолидона. В этом случае объемистая 2,6-дихлорфенильная группа не только задает Z-конфигурацию диполя, но еще и повернута на 60 относительно его плоскости (данные РСА) [74]:
Наличие двух о/ияо-заместителей в арилиденовой группе азометинимина смещает возможное равновесие между Z- и Е-изомерами в сторону первых. Как было показано в работе [75], в интервале температур 29-150С Z E-изомеризации азометиниминов не наблюдалось -Z-изомер был предпочтительным при всех исследованных температурах:
Реакции циклоприсоединения и, в первую очередь, 1,3-диполярного циклоприсоединения азометиниминов являются, пожалуй, основным направлением исследований в химии этих биполярных соединений. Варьируются не только сами азометинимины, но и использованные ди-полярофилы, условия проведения реакций - растворители, температура, катализаторы - и т.д.
Замещенные азометинимины на основе пиразолидинона легко вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с разнообразными электронодефицитными алкенами, например, N-фенил-малеимидом [15]: Ph [3+2]-Циклоприсоединение стабильных N,N - и C,N-циклических азометиниминов к элек-тронодефицитным алкенам происходит в мягких условиях с высокой регио- и диастереоселек-тивностью, приводя к циклоаддуктам с пиразолидиновым фрагментом [76].
Получение изохинолиновых азометиниминов – N - ароил(3,4 - дигидроизохинолиний-2-ил)амидов
При изучении термического поведения незамещенного и 6-алкилзамещенных 1,5-диаза-бицикло[3.1.0]гексанов 1а-с нами была обнаружена их изомеризация в соответствующие 2-пиразолины 2а-с с выходами 40-50% [192] (схема 1). Схема 1 R1 R2 R! N N A N-N R2 1а-с 2а-с R1 = R2 = Н (a), R1 = Me, R2 = Н (b), R1 = R2 = Me (с)
По нашему мнению, эта изомеризация могла происходить путем гетеролитического или гомолитического разрыва C-N связи в диазиридиновом кольце и последующего [1,4-Н]-сдвига в возникающем интермедиате или, альтернативно, через согласованный термически разрешенный антараповерхностный 1,3-прототропный сдвиг непосредственно в исходных диазириди-нах.
Как показали наши более поздние исследования, термолиз 6-замещенных 1,5-диаза-бицикло[3.1.0]гексанов в присутствии ловушки - активного диполярофила - позволяет перехватить первоначально образующийся интермедиат в реакции 1,3-диполярного цикло-присоединения и получить соответствующие аддукты. Это обстоятельство, с одной стороны, дало нам основания уверенно говорить о том, что интермедиат имеет биполярную природу, а, с другой стороны, дало инициирующий толчок настоящей работе.
Первоначально наше внимание было сосредоточено на бициклических диазиридинах, конденсированных с 5- или 6-членным циклом, термически индуцируемое раскрытие C-N связи в которых позволяло бы генерировать in situ соответствующие N,N -циклические азоме-тинимины.
Получение предшественников нестабильных ВД -циклических азометиниминов 6-Арилзамещенные 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны являются удобными источниками нестабильных N,N -циклических азометиниминов, т.к. они могут быть получены без выделения промежуточных продуктов (one-pot) из коммерчески доступных исходных соединений. Поэтому первой нашей задачей стало выяснение синтетической доступности и определение круга таким образом получаемых бициклических диазиридинов. 3.1.1.1 Симметричные 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны [193,194,195]
Симметричные 3,3-R2-6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 3 получали из соответствующих 1,3-диаминопропанов по приведенной ниже принципиальной схеме 2, предложенной для синтеза 6-алкилзамещенных 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов [196]. Метод включал конденсацию диаминов 4 и бензальдегидов 5 с образованием оснований Шиффа/гексагидропирими-динов 6 с окислением последних щелочным раствором гипохлорита натрия. RR Модификация приведенной схемы с учетом агрегатного состояния соответствующих ароматических альдегидов позволила при использовании на I-й стадии воды/спирта в качестве растворителя синтезировать большую серию 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 3a-r с выходами 20-71% (схема 3).
На примерах получения диазабициклогексанов 3a,b,d нами было установлено, что в отсутствие сильного электроноакцепторного заместителя в ароматическом ядре исходного альдегида наряду с целевым продуктом в реакции образуются побочные продукты – N,N -бис-(арилметилен)-1,3-диаминопропаны 7a,b,d. Тогда как при наличии в альдегиде сильных элек-троноакцепторных групп образования бис-оснований Шиффа не наблюдалось, а побочными (или даже основными) продуктами были изомерные соответствующим 1,5-диазабицикло[3.1.0] гексанам амидины 8l и 8m, выделенные препаративно. В конденсированных бициклических диазиридинах пирамидальная инверсия атомов азота в диазиридиновом фрагменте значительно затруднена или даже невозможна. По данным рент-геноструктурного анализа кристаллические 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны За,с (рис. 1), как и описанный в литературе 6-(4-хлорфенил)-1,5-диазабициклогексан [197], существуют в виде экзо-изомеров, причем 6-членный гетероцикл имеет конформацию ванны, а бензольное кольцо располагается практически в биссекторной плоскости диазиридинового цикла.
Описанные в литературе способы синтеза алифатических 1,3-диаминов имеют ряд существенных ограничений, особенно труднодоступны 1,3-диамины с разветвленным строением углеродной цепи. Однако такие 1,3-диаминопропаны вполне доступны при каталитическом гид-рогенолизе пиразолинов 9а-с, которые, в свою очередь, могут быть получены из ,-непре-дельных альдегидов и кетонов 10а-с [200]. Схема 5
Конденсация полученных таким образом 1,3-диаминов 4a-c с ароматическими альдегидами и последующее окисление реакционных смесей, содержащих соответствующие гексагидро-пиримидины, приводили к сложным смесям продуктов, из которых 2- и 4-замещенные 1,5 диазабициклогексаны lla-f были выделены с выходами 10-30% (схема 6). В отличие от симметричных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, для которых основными побочными продуктами были бис-основания Шиффа, образующиеся на стадии получения гексагидропирими-динов, в случае несимметричных соединений основными побочными продуктами являлись амидины 12а-е, получающиеся при окислении гексагидропиримидинов, один из которых был выделен препаративно (12с, выход 48%). По-видимому, введение заместителей во второе/четвертое положение гексагидропиримидинов создает заметные пространственные трудности для окислительной циклизации указанных соединений в бициклические диазиридины 12а-е. Отметим также, что соответствующие симметричные аналоги, например, 6-(4-метоксифенил)-За и 6-(4-бромфенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны Зе были получены с существенно более высокими выходами (см. раздел 3.1.1.1).
Получение 1-алкил-2-пиразолинов при термолизе 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов
В литературе имеются примеры каталитического раскрытия трехчленных азотсодержащих циклов по связи углерод-азот с возможным образованием биполярных интермедиатов. Например, азиридины при действии кислоты Льюиса - трифторметансульфоната скандия - претерпевают раскрытие цикла, образуя в присутствии активированных алкенов продукты 1,3-диполяр-ного циклоприсоединения [231,232]. Однако примеров аналогичного каталитического раскрытия диазиридинового цикла и дальнейших превращений образующегося интермедиата на тот момент времени нам в литературе обнаружить не удалось.
Имея в руках приведенную выше информацию о каталитической димеризации незамещенного 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 1а, мы изучили поведение некоторых 6-арил-1,5-диаза-бицикло[3.1.0]гексанов при действии кислот Льюиса (эфирата трехфтористого бора и трифторметансульфоната индия) в отсутствие и в присутствии N-арилмалеимидов как активных 1,3-диполярофилов (см. раздел 3.6). Так же, как и в случае незамещенного 1,5-диазабицикло[3.1.0]-гексана, в отсутствие диполярофила взаимодействие 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло-[3.1.0]гексанов За,о с BF3-Et20 ( 5 мол %) в ацетонитриле или смеси ТГФ-эфир привело к образованию соответствующих тетразинов 59а,Ь - димеров промежуточно образующихся нестабильных азометиниминов с хорошими выходами (схема 31). R
Для других 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов - 6-фенил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гек-сана Зс и 6-(4-хлорфенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 3d - конверсия исходных диазаби-циклогексанов при действии трифлата индия в тетрагидрофуране не превышала 50-60% при одновременном появлении в реакционных смесях сигналов протонов продуктов гидролиза ( 60%). Тем не менее, в спектрах ЯМР Н реакционных смесей наблюдались сигналы протонов 1,2,4,5-тетразинового кольца и триметиленовых мостиков соответствующих димеров, однако препаративно выделить димеры этих азометиниминов в чистом виде нам не удалось.
Причина, по которой только 4-метоксифенилзамещенные 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны За,о гладко образуют димеры азометиниминов при каталитическом раскрытии диазиридиново-го фрагмента, еще требует своего объяснения.
Как уже говорилось (раздел 3.2), термолиз бициклических диазиридинов – 6-алкил- и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов – приводит к раскрытию диазиридинового цикла по связи C–N с первоначальным образованием интермедиата, стабилизация которого в результате изомеризации дает конечные продукты – соответствующие 2-пиразолины. Для уточнения природы возникающего интермедиата мы исследовали термолиз 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов в присутствии ловушек 1,3-диполей, в качестве которых использовались N-арилмалеимиды – активные диполярофилы, часто дающие с диполями кристаллические продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения. Возможное образование таких циклоаддуктов, по нашему мнению, подтвердило бы биполярную природу интермедиата. Нагревание диазабициклогексанов 3a-d,l в присутствии N-арилмалеимидов 60a-e в п-ксилоле действительно привело к образованию смесей транс-61a-y и цис-62a-y изомеров соответствующих пергидропиразоло[1,2-a]пирроло[3,4-c]пиразол-1,3-дионов (схема 32). Дескрипторы транс- и цис- относятся к взаимному расположению заместителя R и дигидропиррольного цикла.
Принципиальное отличие транс- и цис-диастереомеров (61а-у и 62а-у) в спектрах ЯМР Н состоит в уширении сигналов метиновых протонов в положениях За, 9а и 9 транс-изомеров, которое, по-видимому, обусловлено инверсией атомов азота в этих соединениях [177]. При повышении температуры уширенный синглет протона в положении 9 сужался и расщеплялся в дублет с константой J -4.5 Гц, а при понижении температуры наблюдалось еще большее уши-рение. В то же время для цис-изомеров такой процесс не наблюдается, что, вероятно, связано с большей «конформационной жесткостью» скелета в этих изомерах.
Заметим, что спектры ЯМР Н реакционных смесей при термолизе диазабициклогексанов 3a-d,l в присутствии недостатка малеимидов бОа-е в п-ксилоле при разных температурах (138 или 110С) содержали практически исключительно сигналы изомеров аддуктов и следовых количеств соответствующих 2-пиразолинов. Если же исходные соединения брались в эквимоляр-ных количествах, то сигналов 2-пиразолинов в спектрах не наблюдалось.
Диастереоселективность реакции, т.е. соотношение образующихся транс- и цис-изомеров 61/62 (таблица 3) в спектрах ЯМР Н реакционных смесей определяли по интегральный интенсивности уширенного сигнала метинового протона транс-изомера 61 и двух слабопольных сигналов метиновых протонов цис-изомера 61. Если это было возможно, то соотношение изомеров определяли/проверяли и по сигналам протонов метильных или метоксигрупп или протонов ароматических ядер. Ошибка измерения составила -10-20%.
Нагревание в условиях реакции индивидуальных транс- и цис-аддуктов 61 и 62 показало, что они не изомеризуются друг в друга, т.е. их образование необратимо. Как следует из данных табл. 3, на диастереоселективность реакции влияют как активность диполя, так и диполярофи-ла. Электроноакцепторные заместители (нитрогруппа) в ароматическом кольце малеимида не сколько снижают селективность процесса, что может быть объяснено в рамках хорошо известного наблюдения «более активный – менее селективный». В то же время, можно предположить, что цис-диастереоселективность циклоприсоединения связана с орбитальными/электронными взаимодействиями типа «стекинга» (см. раздел 7.3).