Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.
Пространственно-затрудненные 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками
природного антиоксиданта -токоферола (витамина Е) и представляют класс известных
фенольных антиоксидантов. Они используются для защиты топлив, масел, полимерных
материалов и пищевых продуктов от окислительной и термической деструкции, среди
них найдены высокоэффективные малотоксичные противовоспалительные
нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические и антимикробные
препараты. Так, 4-метил-2,6-ди-трет-бутилфенол «Дибунол» - один из основных
представителей группы антиоксидантов, применяется при лечении рака, папилломатоза,
поверхностных ов, отморожений, трофических и лучевых язв.
«Тиофан М» (2,6-ди-трет-бутил-4-((додецилтио)метил)фенол) принадлежит к классам
фенольных и серосодержащих органических соединений, применяется для
предупреждения развития доброкачественных и злокачественных новообразований,
воспалительных заболеваний, гриппа и ОРВИ, заболеваний сердечно-сосудистой и
эндокринной систем, для замедления процессов старения. «Пробукол» (4,4'-[(1-
метилэтилиден)бис(тио)]бис[2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол]) - антиоксидантный,
гипохолестеринемический, гиполипидемический, антиатеросклеротический
лекарственный препарат, нормализует липидный обмен, снижает содержание общего холестерина в плазме.
Одной из современных тенденций медицинской химии является конструирование полифункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия. Конструирование соединений такого типа основано на сочетании в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной, фосфорильной групп, кислород-, азотсодержащих фрагментов. Наличие различных функциональных групп в молекуле пространственно-затрудненного фенола приведет к появлению лекарственных препаратов, характеризующихся высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Таким образом, синтез и исследование свойств производных фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, в том числе содержащих в -положении атомы кислорода и азота, является важной и актуальной задачей.
Целью настоящей работы является синтез новых фосфонатов смешанного типа, -функциональнозамещенных фосфонатов и бисфосфонатов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные группы, и изучение их свойств.
Для достижения поставленной цели нами поставлены следующие задачи:
Разработка метода синтеза О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-
гидроксибензилхлорфосфаната.
Разработка методов получения фосфонатов и фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.
Изучение реакций фосфорилированных метиленхинонов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, со спиртами различной природы, диаминами, гидразидами.
Установление структуры и изучение биологической активности полученных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов.
Научная новизна работы. Впервые синтезированы О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонаты, обнаружено их самопроизвольное превращение в соответствующие пирофосфонаты.
Установлено, что реакции хлорфосфонатов с диэтиламином в зависимости от экспериментальных условий приводят к образованию аммониевой соли или фосфонатов смешанного типа. Окислением последних соединений получены неизвестные ранее представители фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащие пространственно-затрудненную фенольную группу.
Обнаружено, что взаимодействие О-метил-3,5-ди-трет-бутил-4-
гидроксибензилхлорфосфоната с алифатическими спиртами и фенолом в присутствии основания приводит к получению новых фосфонатов смешанного типа. Показано, что реакции кремнийорганических производных фенола, резорцина с хлорфосфонатом приводят к образованию неизвестных ранее эфиров фосфоновой кислоты, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент.
Впервые проведены систематические исследования реакций фосфорилированных метиленхинонов с О-, TV-нуклеофилами (бутиловым, бензиловым и пропаргиловым спиртами, 1,3-пропандиолом, 2,2-диметилпропан-1,3-диолом, 1,3-бутандиолом, 1,4-бутандиолом, N, TV-диметилэтан- 1,2-диамином, ВД-диметилпропан-1,3 -диамином, гидразидами никотиновой и изоникотиновой кислот, гидрохлоридом 1,3-бис(2-аминоэтокси)бензола, 2-гидразинил-Д N, Л^-триметил-2-оксоэтанаммоний хлоридом), приводящих к образованию продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения. Кватернизацией -аминофосфонатов, содержащих терминальную диметиламино группу, с использованием монобромидов (этил-, декан-, додеканбромидов, бромистого бензила) и дибромидов (1,4-бис(бромметил)бензола и 1,3-бис(бромметил)бензола) получены неизвестные ранее аммониевые соли.
Впервые изучена реакция азид-алкинового циклоприсоединения О,О-диметил(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)(пропан-2-инилокси)метилфосфоната с бензилазидом и 1,3-бис(2-азидоэтокси)бензолом, которая протекает региоселективно с образованием полифункциональных соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенольный, фосфорильный и гетероциклический фрагменты.
Теоретическая и практическая значимость заключается в разработке метода
синтеза новых О-алкил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилхлорфосфонатов,
являющихся удобной платформой для получения фосфонатов и циклогексадиенонов
смешанного типа. Разработан простой в реализации метод синтеза новых
полифункциональных соединений на основе фосфорилированных метиленхинонов и
других биологически активных веществ. Предложены и реализованы два простых и
удобных метода получения биологически активных аммониевых солей, содержащих
пространственно-затрудненную фенольную группу, с высокими выходами. Изучены
антимикробная и туберкулостатическая активности ряда пространственно-затрудненных
фенолов, содержащих фосфорилированные, гетероциклические и аммониевые
фрагменты. Обнаружено, что фосфорилированные пространственно-затрудненные
фенолы, содержащие аммониевый фрагмент, проявляют более высокую активность по
отношению к грамположительным бактериям, а их близкие по структуре бесфосфорные
пространственно-затрудненные фенолы, проявляют большую активность по отношению
к грамотрицательным бактериям и грибам. Показано, что соединение Л^-(3-(((3,5-ди-
трет-бутил-4-гидроксифенил) (диизопропоксифосфорил)метил)амино)пропил)-Л^-
диметилдекан-1-аммоний бромид, проявляет бактерицидную активность в отношении
грамположительных бактерий S. aureus 209р, превышающую активность норфлоксацина
в 2,4 раза. Обнаружено, что в отношении грамотрицательных бактерий наиболее
активны Л^-(2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропанамидо)этил)-ДЛ^-
диметилдекан-1-аммоний бромид и М-(3-(3-(3,5-ди-трет-4-
гидроксифенил)пропанамидо)пропил)-Д TV-диметилдекан- 1-аммоний бромид, которые
по бактериостатической активности превосходят антибиотик хлорамфеникол в 8 раз.
Установлено, что Л^-(3-(3-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)пропанамидо)пропил)-ДЛ^-
диметилдекан-1-аммоний бромид в отношении грибов С. albiсans и Т. mentagrophytes
проявляет фунгицидную активность в 16 раз превосходящую активность препарата
сравнения кетоконазол. Туберкулостатическую активность, сопоставимую с
изониазидом проявляет 2-(2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)
(диизопропоксифосфорил)метил)гидразинил)-ДДЛ^-триметил-2-оксоэтанаммоний хлорид. В результате проведенных исследований получено 67 новых соединений.
Методы исследования. В работе использованы современные физико-химические методы: ИК, ЯМР *Н, 31Р, 13С, 15N спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ, тонкослойная и колоночная хроматографии.
Положения, выносимые на защиту:
Разработка метода синтеза хлорфосфонатов, фосфонатов и
фосфорилированных метиленхинонов смешанного типа, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты.
Синтез новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов взаимодействием фосфорилированных циклогексадиенонов со спиртами различной природы и бисаминами.
Целенаправленный синтез полифункциональных соединений, обладающих различными видами биологической активности, реакцией фосфорилированных циклогексадиенонов с диаминами и гидразидами.
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием современных физико-химических методов: масс-спектрометрия, спектроскопии ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С, 15N, элементный и рентгеноструктурный анализы.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на всероссийской молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Шерегеш, 2015), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015), международной конференции «Свободные радикалы в химии и жизни» (Минск, 2015), 21 международной конференции по фосфорной химии (Казань, 2016), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт- Петербург, 2016), XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург,2016).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 12 научных публикациях, в том числе 6 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и 6 тезисах докладов.
Работа выполнена в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах, содержит 8 таблиц, 38 рисунков и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 90 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов, содержащих в -положении атомы О, N, S, Р. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых функциональнозамещенных фосфорорганических соединений, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему
научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку; к.х.н., с.н.с. лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Э.М. Гибадуллиной, принимавшей участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы; коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь в проведении ЯМР-экспериментов; сотрудникам лаборатории химико-биологических исследований за исследования антимикробной активности и токсичности; сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы.