Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Образование С–С связи при взаимодействии пятичленных 2,3 диоксогетероциклов с нуклеофилами (обзор литературы) 17
1.1. Синтез 5-арилфуран-2,3-дионов. Образование С–С связи при
взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов с нуклеофилами 18
1.1.1. Синтез 5-арилфуран-2,3-дионов 18
1.1.2. Образование С–С связи при взаимодействии 5-арилфуран-2,3 дионов с нуклеофилами 18
1.1.2.1. Взаимодействие с диазосоединениями 19
1.1.2.2. Взаимодействие с фосфоранами 20
1.1.2.3. Взаимодействие с гетерокумуленами 22
1.1.2.4. Взаимодействие с ацеталями кетена 22
1.1.2.5. Взаимодействие с метиленкарбонильными соединениями 23
1.1.2.6. Взаимодействие с ациклическими и гетероциклическими СН,NH-бинуклеофилами 23
1.2. Синтез 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона. Образование С–С связи при взаимодействии 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с нуклеофилами 25
1.2.1. Синтез 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона 25
1.2.2. Образование С–С связи при взаимодействии 4-бензоил-5 фенилфуран-2,3-диона с нуклеофилами 25
1.2.2.1. Взаимодействие с замещенными индолами 26
1.2.2.2. Взаимодействие с замещенными фосфоранами 28
1.2.2.3. Взаимодействие с кетенами 30
1.2.2.4. Реакции фотохимического циклоприсоединения 31
1.3. Синтез 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов.
Образование С–С связи при взаимодействии 3-ароил-1Н-пирроло[2,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с нуклеофилами 32
1.3.1. Синтез 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов... 32
1.3.2. Образование С–С связи при взаимодействии 3-ароил-1Н пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с нуклеофилами 33
1.3.2.1. Взаимодействие с СН,ОH-бинуклеофилами 33
1.3.2.2. Взаимодействие с СН,NH-бинуклеофилами
1.3.2.2.1. Взаимодействие с ациклическими СН,NH-бинуклеофилами 36
1.3.2.2.2. Взаимодействие с циклическими СН,NH-бинуклеофилами 39
1.3.2.2.3. Взаимодействие с N-алкиланилинами 42
1.3.2.2.4. Взаимодействие с гетероциклическими СН,NH бинуклеофилами 43
1.3.2.3. Взаимодействие с диенофилами 45
1.4. Синтез пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов. Образование
С–С связи при взаимодействии пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н) трионов с нуклеофилами 49
1.4.1. Синтез пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 49
1.4.2. Образование С–С связи при взаимодействии пирроло[1,2 а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с нуклеофилами 50
1.4.2.1. Взаимодействие с СН,NH-бинуклеофилами 51
1.4.2.1.1. Взаимодействие с ациклическими СН,NH-бинуклеофилами 51
1.4.2.1.2. Взаимодействие с циклическими СН,NH-бинуклеофилами 51
1.4.2.1.3. Взаимодействие с замещенными анилинами и 1,8 диаминонафталином 54
1.4.2.1.4. Взаимодействие с гетероциклическими СН,NH бинуклеофилами 55
1.4.2.2. Взаимодействие с диенофилами 56
1.5. Заключение 58
Глава 2. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами (обсуждение полученных результатов) 59
2.1. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с основанием Фишера 60
2.1.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с основанием Фишера 60
2.1.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с основанием Фишера 60
2.1.1.2. Взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов с основанием Фишера 63
2.1.1.3. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с основанием Фишера 69
2.1.1.4. Взаимодействие (Е)-3-бензоил-5-(1,3,3-триметилиндолин-2 илиден)-4-фенилциклопент-3-ен-1,2-диона с о-фенилендиамином. 72
2.1.2. Взаимодействие 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных
азагетероциклами по стороне [е], с основанием Фишера 73
2.1.2.1. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с основанием Фишера 73
2.1.2.2. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с основанием Фишера 75
2.2. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами класса изохинолина 78
2.2.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 78
2.2.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с замещенными 3,4 дигидроизохинолинами 78
2.2.1.2. Взаимодействие алкиловых эфиров ароилпировиноградных
кислот с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 85
2.2.1.3. Взаимодействие (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4 дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов с о 5
фенилендиамином и гидразином 87
2.2.1.4. Взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 91
2.2.1.5. Взаимодействие (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диметил-3,4 дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-2-онов с гидразином.. 96
2.2.1.6. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 97
2.2.2. Взаимодействие 1Н-пиррол-2,3-дионов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 104
2.2.2.1. Взаимодействие 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 104
2.2.2.2. Взаимодействие 1-арил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н пиррол-2,3-дионов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 110
2.2.2.3. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин 1,2,4-трионов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 112
2.2.2.4. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н) трионов с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами 115
2.3. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 117
2.3.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с (3,4 дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 118
2.3.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с (3,4 дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 118
2.3.1.2. Взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 122
2.3.1.3. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с (3,4 дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 130
2.3.2. Взаимодействие 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е], с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н) илиден)ацетамидами 132 2.3.2.1. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами 132
2.4. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами класса 2-азаспиро[4.5]дец-1-ена 135
2.4.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 135
2.4.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 135
2.4.1.2. Взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 140
2.4.1.3. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 143
2.4.2. Взаимодействие 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е], с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1 енами 156
2.4.2.1. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин 1,2,4-трионов с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 156
2.4.2.2. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н) трионов с замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами 164
2.5. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с амидами 2-(2 азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты 167
2.5.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с амидами 2 (2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты 168
2.5.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты 168
2.5.2. Взаимодействие 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е], с амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9 диен-1-илиден) уксусной кислоты 176
2.5.2.1. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты 176
2.5.2.2. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н) трионов с амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты 179
2.6. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с 2 алкилазааренами 182
2.6.1. Взаимодействие фуран-2,3-дионов с хинальдином и 2 метилхиноксалинами 184
2.6.1.1. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с хинальдином 184
2.6.1.2. Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с 2 метилхиноксалинами 185
2.6.2. Взаимодействие 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е], с хинальдином и 2 метилхиноксалинами 192
2.6.2.1. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с хинальдином 192
2.6.2.2. Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 2-метилхиноксалинами 1 2.6.2.3. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с хинальдином 197
2.6.2.4. Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 2-метилхиноксалинами 199
2.7. Заключение 203
Глава 3. Экспериментальная часть 214
Глава 4. Результаты биологических испытаний 327
4.1. Анальгетическая активность 327
4.2. Противовоспалительная активность 330
4.3. Противомикробная активность 331
Заключение 334
Список литературы
- Синтез 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона. Образование С–С связи при взаимодействии 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с нуклеофилами
- Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с основанием Фишера
- Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами
- Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с амидами 2 (2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты
Введение к работе
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Одним из важнейших
направлений развития современной органической химии является поиск новых методов синтеза
и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих
потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование пятичленных 2,3-диоксогетероциклов в этих целях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления у них биологической активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты.
Особую привлекательность среди пятичленных 2,3-диоксогетероциклов имеют фуран-2,3-дионы и продуцируемые их термическим декарбонилированием ароилкетены, а также 1Н-пиррол-2,3-дионы.
5-Арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены на их основе известны как высокоэлектрофильные
реагенты, для которых характерны реакции ацилирования с образованием соответственно
ароилпирувоильных и ароилацетильных производных. Кроме того, для ароилкетенов возможны
реакции циклоприсоединения по кратным связям, приводящие к образованию
соответствующих гетероциклических систем.
Моноциклические 1Н-пиррол-2,3-дионы и 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионы, в том числе
аннелированные азагетероциклами по стороне [е], являются полифункциональными
соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и заместителях, что
придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к
нуклеофильным реагентам. Так, в результате нуклеофильных превращений указанных 1Н-
пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и NH-мононуклеофильных реагентов, а также NH,NH-,
NH,OH-, NH,SH-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и
шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных
гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность.
Енамины с середины ХХ века являются одними из самых популярных синтонов для введения электрофильной группы в карбоцепные и карбоциклические соединения. В то же время, гетероциклические енамины, в том числе «скрытые», позволяют не только ввести в молекулу электроноакцепторную группу, но и, как правило, сохраняют при этом свою родоначальную структуру. В последнее десятилетие появился ряд международных патентов [US 6,870,055 B2 (2005); US 6,956,033 B2 (2005); EP 1 541 576 A1; EP 1 736 471 A1 (2005); US 7,387,428 B2 (2008); WO 2013047751 A1(2013)], посвященных синтезу 3,3-диалкил- и 3,3,4,4-тетраалкил-3,4-дигидроизохинолинов, содержащих заместители в положении 1 и обладающие широким спектром биологической активности, что делает их достойными кандидатами в качестве гетероциклических енаминов.
Несмотря на многочисленные монографии и обзоры, посвященные химическим превращениям пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, нуклеофильные трансформации данного класса соединений под действием гетероциклических енаминов остались в «тени» проводимых исследований. В связи с этим, систематическое изучение указанных взаимодействий имеет свою актуальность, а учитывая большие синтетические возможности используемых соединений – научную и практическую значимость.
Целью работы является систематическое исследование взаимодействий пятичленных 2,3-
диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами, разработка новых эффективных
подходов к синтезу ранее не известных и труднодоступных функциональных
гетероциклических соединений. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи:
а) исследование взаимодействия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов: 4-незамещенных и
4-бензоил-5-арилфуран-2,3-дионов, моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов (4,5-диароил-, 4-
алкоксикарбонил-5-арил-1Н-пиррол-2,3-дионы), 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов,
аннелированных азагетероциклами по стороне [е] (3-ароил-1#-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы, 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Я)-трионы) с:
основанием Фишера;
гетероциклическими енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина: 1-метил- и 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами, замещенными (3,4-дигидроизохинолин-1(2#)илиден)ацетамидами;
гетероциклическими енаминами ряда 2-азаспиро[4.5]дец-1-ена: 1-метил- и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами, амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты;
2-алкилазааренами: хинальдином, замещенными 2-метилхиноксалинами;
б) изучение реакций поликарбонильных производных, первоначально образующихся в реакциях пятичленных 2,3-диоксогетероциклов и гетероциклических енаминов, с NH,NH- 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.
Научная новизна и теоретическая значимость:
1. Впервые проведено комплексное исследование нуклеофильных превращений
пятичленных О- и N- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов,
которое позволило установить основные закономерности процессов рециклизаций и
гетероциклизаций исходных поликарбонильных соединений, показать возможность
образования новой связи С-С в мягких условиях реакции.
2. Разработана методология введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов
в структуру гетероциклических енаминов ряда 1-метил-3,4-дигидроизохинолина, 1-метил-2-
азаспиро[4.5]дец-1-ена и основания Фишера. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и
ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4Я-1,3-диоксин-4-онов,
ацилируют группу yS-CH енаминофрагмента гетероциклического енамина с образованием
ароилпирувоильных и ароилацетильных производных соответственно.
3. В результате реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими
енаминами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от природы и
структуры исходных реагентов. Так, при взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов и
ароилкетенов, генерируемых при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4Я-1,3-диоксин-4-онов, с 1-
метил-3,4-дигидроизохинолинами получены ароилпирувоильные и ароилацетильные
производные изохинолинов соответственно. При введении дополнительной амидной группы в
структуру 3,4-дигидроизохинолинов и использовании (3,4-дигидроизохинолин-
1(2Я)илиден)ацетамидов в реакциях с 5-арилфуран-2,3-дионами и ароилкетенами удалось
получить стереорегулярные ансамбли из двух полифункциональных гетероциклических систем.
4. Впервые продемонстрирована возможность ацилирования группы NH
енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов и 1-
замещенных 2-азаспиро[4.5]дец-1-енов карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5-
фенилфуран-2,3-диона с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О-С2.
5. Показаны перспективы использования 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона в качестве
источника оксалильного фрагмента в реакциях с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и
1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами.
-
Разработаны новые методы синтеза пирроло[2,1-а] изохинолинов и аналогов пирролизидиновых алкалоидов (спиро[циклогекса[2,5]диен-1,Г-пирролизин]-4-оны) на основе взаимодействий 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами соответственно.
-
Синтезированы новые бис-спиро-гетероциклические системы диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',Г'-(дигидронафталина)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',Г'-(2",5"-циклогексадиена)], мостиковые системы 7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01'5.08Д2]тетра-декана.
8. На основе взаимодействий пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с 2-алкилазааренами
разработаны новые эффективные методы прямой функционализации ^-гибридизированной С-
Н связи алкильного заместителя 2-алкилазааренов, не требующие использования труднодоступных, дорогих и опасных реагентов и растворителей.
Практическая значимость:
1. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее:
ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4-
дигидроизохинолинов, 1-метил-2-азаспиро[4.5]дец-1-енов и основания Фишера соответственно;
стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных гетероциклических систем:
3-(3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)пирролидин-2,4-дионов, 3-[3,4-дигидроизохинолин-
1(2Н)-илиденпиридин-2,6(1Н,3Н)]-дионов, 3a-[(индолин-2-илиден)метил]-1H-
бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,4(3aH)-дионов и 2-(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-
илиден)-5-(индолин-2-илиден)пентан-1,3,4-трионов;
стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных систем: 5-(4Н-
спиро[нафтален-1,3'-пирролидин]-2'-илиден)циклопент-3-ен-1,2-дионов, 5-(2-азаспиро[4.5]дец-
1-илиден)циклопент-3-ен-1,2-дионов и 5-(индолин-2-илиден)циклопент-3-ен-1,2-дионов;
конденсированных гетероциклических систем: 6,7-дигидропиридо[2,1-a]изохинолин-5-
иев, дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов, 2',3'-дигидроспиро[циклогекса[2,5]диен-
1,1'-пирролизин]-онов, пирано[3,4-c]пиррол-1,3,4(2H)-трионов, 1'Н-спиро[пиррол-2,2'-
пирроло[1,2-a]хинолин]-1',5(1Н)-дионов;
спиро-бис-гетероциклических систем: пирроло[2,1-a]изохинолин-2-спиро-2'-пирролов,
1,5,5',6'-тетрагидро-3'H-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[2,1-a]изохинолин]-1'-карбоксамидов;
бис-спиро-гетероциклических систем: диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-
(дигидронафталинов)], диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''-циклогексадиенов)] и
диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-a]азол)]-1'-карбоксамидов;
мостиковых систем: 7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадеканов, 7,8-
дигидроспиро[4,9a-метанопирроло[2,1-b][1,3]оксазепин-9,1'-циклогекса[2,5]диен]-4',5(4H)-
дионов, 9',10'-дигидроспиро[циклогексан-1,8'-[6a,12]метанопирроло[1',2':4,5][1,4]диазепино[1,7-
a]хиноксалин]-4,6',13'(5'H,12'H)-трионов;
N-[2-(1,3,4,4a,5,10b-гексафенантридин-6(2H)-илиден)ацетил]акриламидов.
-
Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
-
Выявлен ряд веществ, обладающих анальгетической и противовоспалительной активностью по уровню сопоставимую, а в ряде случаев превосходящую применяемых в медицинской практике препаратов.
-
Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, проявляющие флуоресцентные свойства с весьма своеобразным и практически полезным спектром, что может быть использовано для создания новых органических флуоресцентных функциональных материалов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций пятичленных
О- и N- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов.
2. Разработка методов синтеза гетероциклических аналогов пирролизидиновых
алкалоидов, аналогов компонентов растительных алкалоидов – замещенных пирроло[1,2-
a]хинолинов и пирроло[2,1-a]изохинолинов; аналогов стероидов – замещенных
бензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.
3. Разработка методов синтеза ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных
гетероциклических енаминов.
4. Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на:
международных конференциях: II, III и IV Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010; 2012; 2014), II, III Международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011; Пятигорск, 2013), Международной научно-практической конференции «Синтез знаний в
естественных науках» (Пермь, 2011), XIV Международной научно-технической конференции
«Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), III научной конференции Армянского
химического общества «Успехи в области органической и фармацевтической химии» (Ереван,
Армения, 2012), III Международной научно-практической конференции «European Science and
Technology» (Мюнхен, Германия, 2012), III Международной научно-практической конференции
«Science, Technology and Higher Education» (Вествуд, Канада, 2013), 8th Eurasian Meeting on
Heterocyclic Chemistry (Тбилиси, Грузия, 2014), V Международной конференции «Химия
гетероциклических соединений. Современные аспекты» (Санкт-Петербург, 2015),
Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «КОСТ-2015» (Москва, 2015);
российских конференциях: II и III Всероссийских научных конференциях «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012; 2014), III Всероссийской конференции по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013);
молодежных научных школах-конференциях: «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010), «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012).
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.
Публикации. Основное содержание работы отражено в 21 научной статье, опубликованной в рецензируемых научных изданиях, определенных ВАК; 1 монографии; 7 патентах РФ на изобретения; а также представлено в виде 8 статей и 19 тезисов докладов на научных конференциях. Общий объем опубликованных работ – 14,535 п.л.; авторский вклад – 6,42 п.л.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и приложения. Работа изложена на 389 страницах, содержит 91 рисунок и 6 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 352 наименования.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность профессору, д.х.н. Масливцу А.Н. за консультации и ценные советы при выполнении данной работы, к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Дмитриеву М.В. (Пермский государственный национальный исследовательский университет, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и Майоровой О.А. (Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь) за проведение исследований спектроскопии ЯМР, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение анализа биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт ПГНИУ, г. Пермь).
Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант № 15-03-00134) и Совета по грантам при Президенте РФ (МК-5040.2015.3).
Синтез 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона. Образование С–С связи при взаимодействии 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с нуклеофилами
1Н-Пиррол-2,3-дионы длительное время оставались одним из малоизученных карбонильных производных пиррола. В настоящий момент эти соединения привлекают к себе значительный интерес благодаря необычности химического поведения. По сравнению с моноциклическими пирролдионами, пирролдионы, аннелированные по стороне [е] азагетероциклами, наиболее интересны в реакциях рециклизации и гетероциклизации под действием бинуклеофильных реагентов.
Одними из наиболее значимых результатов, полученных за последние годы, является обнаружение серии каскадных нуклеофильных рециклизаций и гетероциклизаций 1Н-пиррол-2,3-дионов, приводящих к образованию ранее недоступных функциональнозамещенных оксопроизводных спиро-бис гетероциклических систем, содержащих целенаправленно варьируемые функциональные заместители в нескольких положениях обоих гетероциклов. Многочисленные работы по исследованию взаимодействий 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [е] азагетероциклами, с моно- и бинуклеофильными реагентами демонстрируют возможность первоначального образования связей C–N [77, 78, 80-93], C–O [75, 77, 78, 87, 94] и C–S [77, 78, 87, 95, 96]. Тем не менее, к настоящему времени имеется немало публикаций по взаимодействиям указанных 1Н-пиррол-2,3-дионов с СН,ОН- и СН,NH-бинуклеофильными регентами, в результате которых происходит первоначальное формирование связи С–С. Примеры таких взаимодействий описаны в данной главе.
Взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (XXXIX) с фенолами (XLI), имеющими свободные орто-положения, протекает с образованием спиропродуктов – замещенных 2-оксо-2,3-дигидробензофуранов (XLIIa-d) [77, 78, 97, 98]. XXXIX: Аг = Ph, С6Гі4Ме-; XLI: R = Н, Br; XLII: Ar = Ph, R = H (a), Br (b), Ar = C6H4Me-, R = H (c), Br (d) Позднее были исследованы взаимодействия пирролобензоксазинтрионов с циклическими енолами (димедоном и индандионом), которые существуют в форме ()-изомеров с расположением группы /?-СН и группы ОН по одну сторону от двойной связи, что благоприятствует их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов. XXXIX, XLIV: Ar = Ph, C6H4ОMe-4, C6H4Br-4, C6H4ОEt-4, C6H4NO2-4 Реакцией 3-ароил- 1Я-пирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (XXXIX) с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом (XLIII) (димедоном) были получены 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-2-спиро-3 -(б -диметил Д -диоксо З Д б -гексагидро-Г-бензофураны) (XLIV) [99, 100].
Образование соединений (XLIV) происходит, вероятно, в результате первоначального присоединения активированной группы J5-СН енольной формы димедона к атому углерода в положении За пирролобензоксазинтрионов (XXXIX) с последующим замыканием фуранового цикла путем внутримолекулярной атаки свободной ОН группой енольной формы димедона лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла соединений (XXXIX) и его раскрытия по связи С4–О5. Описанная реакция представляет собой редкий пример региоселективного способа построения малодоступной спиро-бис-гетероциклической системы дигидропиррол-2-спиро-3 -гексагидробензофурана с целенаправленно варьируемыми функциональными заместителями в нескольких положениях обоих гетероциклов.
По аналогичной схеме протекает взаимодействие пирролобензоксазинтрионов (XXXIX) с 1Я-индан-1,3-(2Я)-дионом (XLV), приводящее к образованию 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-2-спиро-3,-(2,,4,-диоксо-3,,4 -дигидро-2Я-индено[1,2-6]фуранов) (XLVI) [101]. XXXIX, XLVI: Ar = Ph, C6H4Br-4 В работе [102] описан первый пример альдольной конденсации пирролобензоксазинтрионов (XXXIX) и циклоалканонов (XLVII), протекающей в мягких условиях без использования катализатора. 36 В ходе представленного взаимодействия происходит атака группой СН енольной формы циклопентанона (XLVII) кетонной карбонильной группы в положении 2 пирролобензоксазинтрионов (XXXIX) с последующим переходом гидроксициклопентенового фрагмента в кетонную форму.
Взаимодействие с СН,NН-бинуклеофилами 1.3.2.2.1. Взаимодействие с ациклическими СН,NН-бинуклеофилами Ряд работ посвящен взаимодействию 3-ароил-1Н-пирроло[2,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с ациклическими СН,NН-бинуклеофилами – енаминокетонами, существующими в форме (Z)-изомеров с внутримолекулярной водородной связью между группой NH и кетонной карбонильной группой и расположением группы -СН и группы NH енаминофрагмента по разные стороны от двойной связи, что могло препятствовать их участию в реакциях в качестве бинуклеофилов. Тем не менее, в статье [103] описано взаимодействие пирролобензоксазинтрионов (XXXIX) с ациклическими енаминокетонами (XLIXa-f) – 4-анилинопент-3-ен-2-онами и 3-амино-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-онами, приводящее к образованию замещенных 3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-спиро-3 -(2 -оксо-2 ,3 -дигидро-1 Н-пирролов) (Lа-r).
Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с основанием Фишера
Анализ литературных данных по взаимодействию пятичленных 2,3 диоксогетероциклов с нуклеофильными реагентами показал, что некоторые аспекты химии указанных соединений не изучены, а имеющиеся данные по первоначальному формированию новой связи С–С часто носят единичный характер. Это не позволяет определить закономерности и область распространения исследуемых реакций, сделать выводы о перспективах использования изучаемых превращений для синтеза новых гетероциклических соединений. Однако, уже имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пятичленные 2,3-диоксогетероциклы, благодаря присутствию нескольких электрофильных центров являются хорошими моделями для изучения механизмов новых химических реакций и перспективны для использования в органическом синтезе в качестве универсальных химических реагентов.
Следует также отметить, что до настоящего времени отсутствовало систематическое исследование взаимодействий пятичленных 2,3 диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами, что изначально указывало на новизну и обширность данного направления и определило цель работы.
Таким образом, объектами нашего исследования в качестве пятичленных 2,3-диоксогетероциклов были выбраны 4-незамещенные и 4-бензоил-5-арилфуран-2,3-дионы, моноциклические 1Н-пиррол-2,3-дионы и 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионы, аннелированные азагетероциклами по стороне [е], в качестве гетероциклических енаминов – замещенные 3,4-дигидроизохинолины, 2-азаспиро[4.5]дец-1-ены, основание Фишера и 2-алкилазаарены. 2.1. Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с основанием Фишера Вторичные гетероциклические енамины имеют два реакционных нуклеофильных центра: группу -CH и NH енаминофрагмента, тем самым, позволяя ожидать прохождение реакций с электрофильными реагентами по обеим упомянутым группам (рис. 2). Для исключения прохождения реакций с участием группы NH енаминофрагмента, нами во взаимодействия с пятичленными 2,3-диоксогетероциклами был вовлечен третичный гетероциклический енамин – 2-метилен-1,3,3-триметилиндолин (основание Фишера). Данный факт позволил нам ожидать образование продуктов ацилирования высокоэлектрофильными 2,3-диоксогетероциклами лишь по активированной группе CH2 основания Фишера. вторичные енамины третичные енамины
При кипячении 5-арилфуран-2,3-дионов (1а,b) с 2-метилен-1,3,3 триметилиндолином (основанием Фишера) (2) в абсолютном бензоле в течение 1-2 мин (до исчезновения ярко-желтой окраски исходных фурандионов) были синтезированы (2Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)пент-2-ен-1,4-дионы (3a,b) [164, 165]. Me Me (Ґі =СН2 M\,Me О Me Me 0 Ar C A-Q 80-81 С, 1-2 min 7 О p — V N " О О д Me в Me 1 a,b A 3 a,b (87-89%) B 1, 3: Ar = Ph (а), С6H4Me- (b)
Соединения (3а,b) - желто-оранжевые кристаллические вещества с высокими температурами плавления (плавящиеся с разложением), легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в спиртах, эфирах, хлорсодержащих и ароматических углеводородах, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК спектрах соединений (3а,Ь) присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, участвующей в образовании внутримолекулярной водородной связи (ВВС), в виде широкой полосы в области 3160-3170 см"1, карбонильной группы в положении 7, участвующей в образовании ВВС, в виде широкой полосы при 1608 см"1.
В спектрах ЯМР 1Н растворов соединений (3а,Ь) в ДМСО-б/б кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 индолинового фрагмента при 1.74 м.д., синглет трех протонов метильной группы в положении 1 индолинового фрагмента в области 3.37-3.38 м.д., синглет протона группы С5Н при 6.18 м.д., синглет протона группы С2Н в области 7.09-7.13 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 16.08-16.15 м.д., относящиеся к енольной форме А соединений (За,Ь). Кроме того, в спектрах ЯМР 1Н растворов соединений (За,Ь) в ДМСО-б/б имеются минорные наборы сигналов дикетонной формы В: сигналы протонов ароматических колец и связанных с ними групп, синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 индолинового фрагмента при 1.65 м.д., синглет трех протонов метильной группы в положении 1 индолинового фрагмента в области 3.34-3.35 м.д., синглет двух протонов группы С2Н2 в области 4.45-4.48 м.д., синглет протона группы С5Н при 5.96 м.д. Спектральные характеристики соединений (За,Ь) свидетельствуют о их существовании в ДМСО-б/б в виде смеси кетоенольной формы А и дикетонной формы В в соотношении -5:1.
Спектр ЯМР 1Н соединения (ЗЬ), а также сравнение данных спектров ЯМР !Н кетоенольной формы А и дикетонной формы В соединений (3а,Ь) приведены на рисунках 3 и 4 соответственно.
Взаимодействие пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с (3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидами
В продолжение исследований реакции 5-арилфуран-2,3-дионов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами изучено взаимодействие (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот) (16а-e) с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (14а,c). Интерес к указанному взаимодействию вызван тем, что эфиры (16) – продукты раскрытия цикла фурандионов (1) спиртами [26] – обычно проявляют отличные от фурандионов (1) химические свойства [22]. Следует также отметить, что эфиры (16) могут быть синтезированы конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диалкилоксалатами [195] и являются более доступными соединениями, чем фурандионы (1). О
При кипячении (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (16а-e) с изохинолинами (14а,c) были получены соединения (15а-l), идентифицированные путем сравнения с заведомо известными образцами [164, 183, 184, 196, 197]. COOAlk 61-62C, 5-7 h Ar Q О 16a-e a-l (86-92%) 16: Alk = Me, Ar = Ph (а), С6H4ОMe-4 (b), С6H4F-4 (c), С6H4NO2-4 (d); Alk = Et, Ar = С6H4NO2-4 (e); 14: R = H (а), R = OMe (c); 15: R = H, Ar = Ph (а), Ar = С6H4F-4 (d), R = OMe, Ar = Ph (g), Ar = С6H4ОMe-4 (j), Ar = С6H4NO2-4 (k), Ar = С6H4F-4 (l) По-видимому, при указанном взаимодействии происходит ацилирование группы у#-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы Е изохинолинов (14) сложноэфирной карбонильной группой эфиров ароилпировиноградных кислот (16), что является для них нехарактерным - обычно при реакциях эфиров ароилпировиноградных кислот (16) с нуклеофилами происходит замещение у наиболее электрофильного а-углеродного атома этих эфиров [198]. 2.2.1.3. Взаимодействие (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4 дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов с о-фенилендиамином и гидразином Ранее для соединений (15) постулировалась структура продуктов NH ацилирования енаминоформы изохинолинов – N-ароилпирувоил-1,2,3,4 тетрагидро-2-метиленизохинолинов [43] – в основном на основании легкого отщепления изохинолина под действием о-фенилендиамина, что характерно для N-ароилпирувоиламинов [199]. С целью объяснения наблюдаемых результатов нами изучены реакции соединений (15) с бинуклеофильными реагентами – о фенилендиамином и гидразином.
При нагревании в этаноле или уксусной кислоте соединений (15b,c,m) с о-фенилендиамином в соотношении 1:1 в течение 1-1.5 ч (контроль ТСХ) образуются (Z)-3-фенацилиден-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (17а-c) [164, 200], идентифицированные путём сравнения с заведомо известными образцами, полученными встречным синтезом из эфиров ароилпировиноградных кислот и о-фенилендиамина [141]. 16а да-н 14: R = H (а), R+R = OCH2CH2O (d); 15: R = H, Ar = С6H4Me-4 (b), Ar = С6H4Cl-4 (c), R+R = OCH2CH2O, Ar = Ph (m); 16: Alk = Me, Ar = Ph (а), С6H4Me-4 (f), С6H4Cl-4 (g); 17: Ar = Ph (а), С6H4Me-4 (b), С6H4Cl-4 (c) По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит атака аминогруппой о-фенилендиамина атома углерода в положении 4 боковой цепи соединений (15) с образованием циклического полуаминаля I с последующим разрывом связи С4-С5 и гидролитическим отщеплением молекулы изохинолина (14). Данная схема реакции близка к схеме взаимодействия 1,6-диарилгексан-1,3,4,6-тетраонов с бинуклеофильными реагентами (о-аминотиофенолом [201], 2,3-диаминопиридином [202]), протекающего также с разрывом связи С2–С3 и гидролитическим отщеплением арилметилкетонов.
В противовес вышеописанному, при взаимодействии соединений (15е,ш) с гидразином в соотношении 1:1 при нагревании в этаноле в течение 30 мин образуются типичные для взаимодействия -дикарбонильных соединений с гидразином продукты атаки аминогруппами гидразина атомов углерода енолизованного -дикетонного фрагмента соединений (15e,m) - (Z)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илиден)-1 -(3-арил- 1Я-пиразол-5-ил)этаноны (18а,Ь) [164, 200]. 15: R = H, Ar = С6H4Br-4 (e), R+R = OCH2CH2O, Ar = Ph (m); 18: R = H, Ar = С6H4Br-4 (а), R+R = OCH2CH2O, Ar = Ph (b) Соединения (18а,b) – бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами плавления (плавящиеся с разложением), легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в спиртах, эфирах, хлорсодержащих и ароматических углеводородах, нерастворимые в воде и алканах.
В ИК спектрах соединений (18а,b) присутствуют полосы валентных колебаний групп NH, участвующих в образовании внутримолекулярных водородных связей (ВВС), в виде широкой полосы в области 3100-3120 см-1, карбонильной группы в положении 1, участвующей в образовании ВВС, в виде широкой полосы в области 1605-1608 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н соединений (18а,b) кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метильных групп в положении 8 изохинолинового фрагмента при 1.28 м.д. [у соединения (18b)], синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента при 1.34 м.д. [у соединения (18а)], синглет двух протонов группы CH2 в положении 9 изохинолинового фрагмента при 2.81 м.д. [у соединения (18b)], синглет двух протонов группы CH2 в положении 4 изохинолинового фрагмента при 2.99 м.д. [у соединения (18а)], синглет протона группы C2H в области 6.28-6.45 м.д., синглет протона группы C4H пиразольного цикла в области 6.83-6.89 м.д., синглет протона группы NH изохинолинового фрагмента в области 11.50-11.57 м.д., синглет протона группы NH пиразольного цикла в области 13.39-13.61 м.д..
Кристаллическая и молекулярная структура (Z)-2-(8,8-диметил-2,3,8,9-тетрагидро-[1,4]диоксино[2,3-g]изохинолин-6(7Н)-илиден)-1-(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этанона (18b) изучена методом РСА [164, 175, 200].
Взаимодействие фуран-2,3-дионов и их производных с амидами 2 (2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты
Соединение (27b) кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе моноклинной сингонии в виде сольвата с ацетоном в соотношении 1:1. Молекула ацетона разупорядочена по двум позициям с близкой заселенностью. Все длины связей и валентные углы в молекуле (27b) близки к стандартным. Гетероциклическая система плоская в пределах 0.05 . Положение арильных заместителей при атомах С12 N1 и С14 характеризуется двугранными углами между их плоскостями и плоскостью гетероцикла: 46.0, 45.6 и 32.6 соответственно. В кристалле плоские гетероциклические фрагменты молекул уложены в стопки вдоль направления a элементарной ячейки. Межплоскостное расстояние между соседними слоями находится в пределах 3.5–3.7 , что позволяет говорить о существовании между ними слабых - взаимодействий. Значимые укороченные контакты других типов в кристалле отсутствуют.
Можно предположить, что схема образования соединений (27) включает в себя первоначальное нуклеофильное присоединение группы -CH енаминофрагмента таутомерной енаминоформы E изохинолина (14) к атому С5 пирролдионов (26) с последующим расщеплением пирролдионового цикла по связи N1–C5 и дальнейшее внутримолекулярное замыкание нового пиррольного цикла. На второй стадии взаимодействия происходит разрыв связи N–C3 изохинолинового фрагмента, вследствие внутримолекулярной атаки группой NH енаминофрагмента карбонильной группы в положении 3 пирролтрионового фрагмента и образования пиридинового цикла. Ранее подобное расщепление 3,4 дигидроизохинолинового цикла наблюдалось под действием 2 полифторалкилхромонов [190].
Ранее в литературе описано взаимодействие 3-ароил-1Н-пирроло[2,1 с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с замещенными 1-метил-3,4 113 дигидроизохинолинами, приводящее к образованию системы пирроло[2,1-а]изохинолин-2-спиро-2 -пиррола [120, 121].
Нами были предприняты попытки модификации структуры 3,4 дигидроизохинолинов путем введения объемных заместителей в положения 1, 3, 4 исходных гетероциклических енаминов.
Показано, что 3-(4-метоксибензоил)-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трион (10а) взаимодействует с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами (14h,l) с образованием продуктов последовательной атаки двумя нуклеофильными центрами енаминофрагмента соединений (14h,l) атомов углерода С3а и С4 пирролобензоксазинтрионов – замещенных пирроло[2,1-a]изохинолин-2-спиро-2 -пирролов (28a,b), как это было описано ранее [120, 121].
В спектрах 1Н ЯМР растворов соединений (28а,b) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет трех протонов метильной группы в положении 13а изохинолинового фрагмента при 0.52 м.д. [у соединения (28b)], сложный мультиплет восьми протонов циклогексильного фрагмента в области 1.52-1.84 м.д. [у соединения (28b)], два синглета шести протонов двух метильных групп в положении 5 изохинолинового фрагмента при 1.07 и 1.79 м.д. [у соединения (28а)], дублет дублетов двух протонов группы C6 H2 изохинолинового фрагмента в области 2.75-3.02 м.д. [у соединения (28а)], мультиплет протона группы С9сН в области 3.50-3.53 м.д. [у соединения (28b)], синглет протона фенольной группы ОН в области 9.72-11.17 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 12.05-12.21 м.д.
Можно утверждать, что введение дополнительных функциональных групп и объемных заместителей в положения 1, 3, 4 3,4-дигидроизохинолинов не влияет на ход данного взаимодействия их с пирролобензоксазинтрионами.
Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а] хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с замещенными 3,4-дигидроизохи нолинами Как отмечалось в литературном обзоре, взаимодействие пирроло[1,2 а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с замещенными 1-метил-3,4 дигидроизохинолинами приводит к образованию продуктов нуклеофильного присоединения группы CH2 в положении 1 таутомерной енаминоформы изохинолинов к атому С3а пирролохиноксалинтрионов – соединениям XCVI [157]. Структура продуктам, вероятно приписывалась на основании рентгеноструктурных данных, полученных для гидрохлорида одного из соединений XCVI [157]. Нами предприняты попытки изучения указанного взаимодействия с целью установления структуры образующихся продуктов. Так, при взаимодействии 3 ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов (12d,e) с 1-метил-3,4 дигидроизохинолинами (14c,j), проводимом путем кипячения в абсолютном ацетонитриле в течение 5-7 мин происходит образование замещенных 10,11 дигидробензо[8 ,9 ]хинолизино[2 ,3 :2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-6,7,17(18Н) трионов (29а-с).
Соединения (29а-с) – желтые кристаллические вещества, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в спиртах, эфирах, хлорсодержащих и ароматических углеводородах, нерастворимые в алканах и воде, не дающие положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
В ИК спектрах соединений (29а-с) присутствуют полосы валентных колебаний группы NН в области 3050-3053 см-1, двух лактамных карбонильных групп (C6=О, C17=О) и кетонной карбонильной группы (C7=О) в виде широкой полосы в области 1697-1716 см-1.
В спектрах 1Н ЯМР растворов соединений (29а-с) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метильных групп в положении 10 изохинолинового фрагмента в области 1.07-1.12 м.д., дублет дублетов двух протонов группы CH2 в положении 11 изохинолинового фрагмента в области 2.25-3.71 м.д., уширенный синглет протона группы C16H в области 4.72-4.80 м.д., синглет протона группы NH в области 10.43-10.60 м.д.