Содержание к диссертации
Введение
1 .Литературный обзор 5
1.1. Реакции, проходящие по S^(ANRORC) механизму ..7
1.2 SN(ANRORQ - реакции, проходящие с обменом атомов цикла на атомы пуклеофила 9
1.3 ANRORC - реакции с расширением или сужением гетсроцикла, с включением атомов пуклеофила в цикл 17
1.4. ANRORC - реакции с включением атомов зкзоциклических групп 18
1.4.1 Перегруппировка Димрота 19
1.4.2 Перегруппировка Коста - Сагитуллина 21
1.4.3 С-С рециклизации , 24
1.4.4 Другие ANRORC перегруппировки, проходящие с включением атомов зкзоциклических групп 26
1.5 ANRORC - реакции с уменьшением или увеличением числа атомов в цикле,с включением в цикл зкзоциклических групп 29
1.6 Преобразование гетероциклов по обратному RORC механизму 32
1.7 Перегруппировки, в результате которых происходит сначала деструкция гетероциклического ядра, затем автосборка нового 33
1.8 Структурные особенности гетероциклов и влияние зкзоциклических групп на протекание иуклеофильных циклотрансформаций 34
1.9 Об обратимости пуклеофильных циклотрансформаций и термодинамической стабильности продуктов перегруппировок 53
2.Обсуждение результатов 60
2.1 Перегруппировка алкилиодидовпирроло[1,2-а]пиразина и изохииолина с участием а-метиновой группы 61
2.2 Перегруппировка метилиодидов 6-ацилпирроло[ 1,2-а]пиразшюв 70
2.3 Перегруппировка метилиодидов6-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразипов 78
2.4 Двойная перегруппировка метилиодидов 6-циапопирроло[1,2-а]пиразинов 85
2.5 Конкурентные пуклеофильные перегруппировки в ряду 89
Выводы 92
Экспериментальная масть 93
Список литературы 114
- SN(ANRORQ - реакции, проходящие с обменом атомов цикла на атомы пуклеофила
- Другие ANRORC перегруппировки, проходящие с включением атомов зкзоциклических групп
- Структурные особенности гетероциклов и влияние зкзоциклических групп на протекание иуклеофильных циклотрансформаций
- Перегруппировка метилиодидов6-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразипов
Введение к работе
Нуклеофильные перегруппировки азинов являются важной областью химии гетероциклических соединений, многие из которых являются физиологически активными веществами широко распространенными в природе. Процессы, сопровождающиеся перестройкой скелета молекулы, имеют большое теоретическое и практическое значение, поскольку способность одних гетероциклических систем превращаться в другие обусловлена природой исходной системы, а альтернативное получение продуктов ANRORC реакций часто является сложной синтетической задачей.
Особое значение имеют нуклеофильные перегруппировки бициклических аналогон пиридина и пиразина, таких как изохююлии и пнрроло[1,2-а]пиразии. Наличие второго конденсированного цикла потенциально расширяют количество функцоиализированных производных, а возможность таких систем подвергаться рециклизациям в более мягких условиях, чем моноциклические аналоги делает актуальным изучение ANRORC процессов с участием реакционноспособных групп (COCH2R, CN, COCF3).
Структура системы пирроло[1,2-о]пиразина интересна также тем, что наличие двух атомов азота в шестичленном цикле приводит к появлению дополнительных электронодефицитных углеродных атомов, по которым возможна. атака нуклеофила, поэтому раскрытие пиразинового кольца может протекать несколькими альтернативными путями. Пирролыюе кольцо в такой системе является носителем функциональных групп, которые не только могут способствовать рециклизации диазинового цикла, но и участвовать в ANRORC превращениях.
Настоящая диссертационная работа посвящена разработке новых нуклеофильных рециклизации пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина, изучению влияния функциональных групп и условий реакции па протекание различных направлений трансформации гетероциоического ядра, а также поиску необходимых структурных факторов, определяющих протекание таких процессов.
Исходя из существующих представлений о механизме перегруппировки Коста -Сапггуллина нами впервые была обнаружена циклотрансформация солей пирроло[1,2-фиразиния и изохинолиния, содержащих в положении 1 метановый заместитель, в производные 5,6,7,8-тетраигадрондолизин-8-онов и а-тетралонов соответственно. Показан общий характер такой перегруппировки. Получены данные о конкурентных возможностях обнаруженной перегруппировки.
Изучена рециклизация солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении 6 ацильнуга группу, в З-ацил-8-метиламиноипдолизипы. Исследовано влияние заместителей па протекание как конкурентных, так и безальтернативных рециклизационных процессов.
Исследована перегруппировка солей пирроло[1,2-я)пиразииия с участием карбонильного атома углерода трифторацетилыюй группы, находящейся в положении 6, в 6-ацил-1,2-дипїдрошірроло[1,2-я]пиразин-1-оньі. Найдено, что в процессе реакции с раскрытием пиразинового цикла происходит превращение одних функциональных групп в другие. Изучены условия, влияющие на соотношение продуктов перегруппировки по отношению к продуктам конкурирующей перегрунировки Коста - Сагитуллина в случае структурно разрешенных конкурирующих процессов.
Продемонстрирована двойная нуклеофильная перегруппировка солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении 6 нитрильную группу, в б-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразины. Найдено, что сохранение структуры гетероциклической системы является характерной особенностью данного превращения.
Предложен метод получения различных З-алкиламино-а-тетралонов и 6-
алкилам!шо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизип-8-онов, включая спироциклические соединения.
Разработан метод функциопализации системы пирроло[1,2-а]пиразина оксо- и ацилыюЙ
группами в положении 1 и 6 соответственно, а также способ получения 6-ацил-1-
метиламинопирроло[1,2-а]пиразинов и З-ацил-8-метиламиноиндолизинов с
использованием ANRORC циклотрансформаций. Впервые получены производные пирроло[1,2-а]пиразииа, содержащие нитрильную группу в положении 6.
Иуклсофнльпые циклотрансформации гетероциклов, структурные особенности
протекания ANRORC реакций.
SN(ANRORQ - реакции, проходящие с обменом атомов цикла на атомы пуклеофила
Процесы рециклизации пяти и шестичленных ароматических гетероциклических соединений, проходящих под действием нуклеофилов, объединяются в широкий класс реакций, описываемых единым- ANRORC механизмом. Проведенные в работе [I] обобщения нуклеофилыгых циклотрансформации показали крайнее разнообразие типов гетероциклических систем, способных претерпевать подобные превращении. Формализм ANRORC механизма предполагает первичную атаку иуклеофила, размыкание гетероцикла и последующее замыкание с включением в новый цикл либо атомов экзоциклических групп, либо функциональных групп иуклеофила.
Один из первых примеров реакции гетероциклов, проходящей как нуклеофилыюе замещение по ANRORC механизму, был описан еще Фишером в 1898 г [2], который обнаружил превращение 6-амино-2-хлор-7-метилпурина (І) в 7-метилизогуапин (III) под действием щелочи. Впоследствии было доказано, что в данной реакции образуется также 7-метилгуанин (II) [3]. Следует отметить, что после присоединения ОН"-группы в интермедиате А невозможно определить, который из нуклеофилов (ОН" или NH") атаковал, однако последующая циклизация происходит с участием более нуклеофилыюго атома азота, а не атома кислорода. Исторически ANRORC механизм был впервые обнаружен и доказан с использованием меченых атомов в 1970 году Ван дер Пласом на примере реакций нуклеофилыюго замещения в ряду 6- и 2-галогенпроизводных пиримидинов (IV) как альтернативный SNAT замещению путь протекания процесса [4-6].
Использование меченых атомов азота позволило определить различными физико-химическими методами долю ANRORC процесса в реакции аминодегалогенирования. В случае реакции б-бром-4-фенилпиримидина с амидом калия в жидком аммиаке доля Sti(ANRORC) процесса составляет 83% [7]. В дальнейшем достаточно подробно была изучена зависимость доли %(ANRORQ замещения, от температуры проведения реакции аминирования (-33 и -75С) и типа уходящей группы (F, CI, Br, I, SMe, БОгМе, SCN, CN, NMe3) [8,9]. Было обнаружено, что наибольший процент ANRORC механизма проявляется в случае галогенов и SCbMe, SCN групп.
Было подробно изучено влияние заместителей в положении 2 и 4 пиримидинового ядра, температуры проведения реакции, природы нуклеофила на долю Sn{ANRORQ замещения в ряду производных пиримидина.
Оказалось, что 4-метокси-6-хлоропиримидин при действии амида калия в жидком аммиаке подвергается аминодсгалогенированию с раскрытием цикла на 100%, 4-пиперидино-6-хлоропиримидин - на 21%, в случае 4-метил-6-хлоропиримидина - 0% [10]. Заместители в положении 2 (место атаки нуклеофила) пиримидина частично блокируют протекание SK(ANRORQ замещения в случае таких объемных групп, как фепильная и трет-бутильная (0% SK{ANRORC)) для 4,6-дитрет-бутил-2-хлоропиримидина, 100% Sti(ANRORQ для 4-третбутил-2-хлоропиримидина, 45% SN(ANRORQ для 4,б-дифенил-2-хлоропиримидина, 93% SN(ANRORQ 4-феішл-2-хлоропиримидина [11,12].
Изменение температуры также может кардинальным образом изменить механизм амииодегалогенирования. Например, замещение атома брома на аминогруппу в молекуле 4-трет-бутил-6-бромопиримидина (V) при -75С по Su(ANRORQ протекает на 77%, а при -33С на 33%, поскольку нуклеофилыгая атака по атому С-2 преобладает над атакой по атому С-6, что является примером кинетического и термодинамического контроля [10].
Впоследствии подобный механизм иуклеофильного замещения (аминодегалогенирование), протекающего через образование ациклического интермедиата, был продемонстрирован на производных 2-хлор-5-нитропнридина [13-14], 3-бром- и 3-хлоризохинолинах [15-19], 2-галогенпиразинах [20-22], 2- и 4-галогенхиназолинах [23-24], 2-галогенптеридииах [25-26], 3-метилтио- и З-галоген-1,2,4-триазинах [27-28], галоген-1,3,5-триазииах [29].
Согласно классификации, предложенной Ван дер Пласом [1], реакции, проходящие по ANRORC механизму, включают циклотрансформации, проходящие как пуклеофилыюе замещение легко уходящей группы (экзоциклические галогенидные или псевдогалогенидные заместители) или замещения атомов исходного гетероцикла на атомы нуклеофила, а также траисанулярпый обмен, включающий замещение атомов гетероцикла на атомы экзоциклических групп. В данный обзор и анализ литературы не входят перегруппировка Болтона-Катрицкого и аналогичные ей циклотрансформации, протекание которых не требует нуклеофила.
Другие ANRORC перегруппировки, проходящие с включением атомов зкзоциклических групп
Гетероциклы, способные к нуклефильньш ANRORC- циклотрансформацням (как и подавляющее большинство продуктов, представляют собой пяти или шестичленпые ароматические или л-сопряжениые циклические системы, содержащие в качестве гетероатомов N, О, S.
Расположение гетероатомов в цикле определенным образом влияет на распределение электронной плотности в цикле. В свою очередь распределение электроноизбыточных и электронодефицитпых атомов в цикле влияет на место нуклеофильной атаки, а, значит, и на выбор тех связей, которые рвутся в результате такого взаимодействия. Например, расположение электрофильпых и пуклеофильных центров в пиридине и пирроле выглядит следующим образом. Алкилирование пиридина или пиррола по атому азота приводит к акцентированию подобного распределения полярности. В принципе альтернирующих полярностей полностью (или частично) ненасыщенная молекула называется консонантной, если она не содержит нечетных циклов и между двумя гетероатомами имеется нечетное число атомов. В противном случае структура называется диссонантной. В работе [121] рассмотрены структурные и связанные с ними электронные факторы, которые влияют на предпочтительность и тип разрыва различных связей в азаиндолизипах. Обобщенный паттерн распределения электронодефицитных и электроноизбыточных центров в индолизине, исходя из принципа наследования полярностей от пиридина и пиррола, выглядит следующем образом.
Введение донорных или акцепторных (включая замену любого углерода на азот) заместителей способно акцентировать нормальное (А) или обратное (В) альтернирование связей в индолизине. Раскрытие цикла может происходить как при подаче электронной пары от атома в самом цикле (эндо-раскрытие), так и от атома атакующего пуклеофила (экзо-раскрытие). Экдо-раскрытие наиболее легко происходит при диссонантном строении тройки атомов, имеющих одну полярную природу. Экзо- раскрытие требует наличия внешнего нуклеофильного атома и наиболее легко происходит при консонантной природе тройки атомов. Два крайних атома должны иметь одинаковую природу, а центральный - противоположную. Обобщенный в данной работе эмпирический материал показал, что пятичленный цикл в азаиндолизине, например, в случае перегруппировки Димрота, склонен к эндо-разрыву (диссонаитная природа цикла), а в случае трансформации шсстичлепной части [5+6] азациклов — к экзо-разрыву. Эндо разрыв широко распространен среди азотсодержащих пятичленных гетероциклов на примерах термически катализирумых превращений, подобных перегруппировке Димрота [122].
Реакции, лежащие в основе раскрытия и образования гетероциклов, известны и достаточно хорошо изучены. Любой ANRORC процесс начинается с атаки нуклеофилом гетероциклического ядра. Расположение гетероатома в цикле, а также положение заместителя, содержащего атом, который войдет в цикл или будет замещен на нуклеофил, напрямую определяют место (-а) атаки, приводящей к раскрытию рециклизуемого ядра.
Рассмотрим, к примеру, рециклизадшо а-бромпиримидина CXIV под действием изопропиламида лития [123]. В данном случае происходит двойная перегруппировка: первая представляет собой замену гетероатома на атом нуклеофила, вторая - 1,3-трансанулярный обмен. Как первая так и вторая нуклеофильная атака проходят по а-углеродному атому, не занятому заместителем, участвующим в рециклизации.
Следует отметить, что интермедиат А, способный участвовать в аномальной перегруппировке Димрота, может быть получен с точностью до заместителя в положении 5 в результате взаимодействия спиртового или водного раствора алкиламина с солью 1- алкил-4-феішл-5-цианопиримидиния (CXV), что является определенным логическим мостом между двумя различными по механизму классами ANRORC реакций.
В случае гетероциклических ядер, конденсированных с другим ароматическим циклом, а-углеродные атомы, принадлежащие сразу двум циклам, как правило, не являются местом атаки нуклеофила, приводящей к раскрытию азацикла. Нуклеофилыгая атака по такому мостиковому атому углерода привела бы к нарушению ароматичности сразу двух циклов. Несмотря на- это, известен пример, когда в S ANRORC) реакции происходит нарушение ароматичности аішелированиого с рециклизуемым гстероциклом кольца (доказано с использованием меченого атома азота) [124]. Такой механизм, вероятно, реализуется в случае достаточно сильных иуклеофилов и пониженной ароматичности карбо- и гетероцикла.
Следует отметить, что азациклические ароматические конденсированные системы вступают в нуклеофильные циклотрансформации в более мягких условиях, чем моноциклические аналоги. Перегруппировка Коста - Сагитуллина для производных изохинолина в алкиламшюнафталины проходит при более низкой температуре, чем для производных пиридина, поскольку бензольное кольцо снижает ароматичность и нуклеофильность пиридинового. Введение акцепторных заместителей в бензольное кольцо изохинолина еще более облегчает раскрытие пиридинового цикла, а донорных заместителей - затрудняют [125]. Такое правило распространяется на любые азациклические ароматические системы, способные к ANRORC перегруппировкам.
Енамшювая перегруппировка может протекать как конкурентная в том случае, когда структура гетероцикла и расположение экзоциклических групп соответствует структурным требованиям, необходимым для реализации рециклизациошюго процесса. Возможность параллельного протекания перегруппировок была исследована на таких гетероциклах, как изохинолины CXVI [126], пиридоицдолы CXVII [127] и тиено[3,,2,:4,5]тиено[2,3-с]пиридины CXV1II [128], содержащих пиридиновый цикл.
Структурное требование в данном случае заключается в том, что в а-положениях к четвертичному атому азота гетероциклического ядра должны присутствовать заместители, углеродные атомы которых способны встраиваться в цикл (метильные группы), поэтому реализуются, как правило, оба направления еиаминовой рециклизации. Однако в результате рециклизации производных пиридоипдола CXVII наблюдается только одно направление реакции, а в случае перегруппировки производных тиено[3 ,2 :4,5]тиеио[2,3-фиридина (CXVIII) происходит раскрытие одного из тиофеновых циклов, поэтому невозможно определить соотношение продуктов циклизации с участием метильных групп в положениях 1 иЗ.
Очевидно, что при раскрытии азацикла образуется система енамин-иминовых заместителей (или их карбонильных аналогов), взаимодействие которых приводит к двум изомерным продуктам. Соотношение продуктов будет определяться не столько местом атаки нуклеофила, сколько скоростями образования и циклизации интермедиатов. Проанализируем схему:
Структурные особенности гетероциклов и влияние зкзоциклических групп на протекание иуклеофильных циклотрансформаций
Такой ряд в точности совпадает с рядом увеличения ароматического характера карбо- и гетероциклов и определенным образом он был унаследован другим типом перегруппировок.
В ряду реакций, представляющих собой 1,3- трансанулярный обмен, также можно выделить тенденцию к образованию более стабильного продукта. В амидиновой перегруппировке азинисвая соль менее ароматична, чем азацнклический продукт. В рециклизацни 2-алкил пиридипиевых солен в анилины происходит образование бензольного кольца. Реализация енамшшвой перегруппировки в ряду производных пиримидина приводит к образованию пиридинового ядра. Энергии резонанса шестичленных ароматических азациклов уменьшается в ряду [137]: Методы определения и расчета энергии резонанса могут основываться как на анализе структурных факторов гетероциклов (длины связей, валентные углы), так и магнитных свойств л-сопряженных циклических систем. Тот факт, что энергия резонанса в ряду пиридин, пиримидин, пиразин меняется слабо, видимо, значительно влияет на реализацию различных C-N перегруппировок.
Перегруппировка индолизинов в индолы должна проходить с выигрышем в энергии резонанса ароматической системы в 18 ккал/моль. Не смотря на это, требуется введение иитрогруппы в пиридиновый цикл индолизипа, чтобы реализовать C-N рециклизацию.
В литературе описаны данные рентгеноструктурного анализа питроиндолизинов в сравнении с индолизинами, которые не содержат акцепторных заместителей [154]. Отмечено альтернирование С-С связен и согласно структурным факторам снижение ароматичности индолизипового ядра после введения иитрогруппы. Это обстоятельство и сходство с перегруппировкой Димрота позволило авторам публикации утверждать, что при рециклизацни пиридипиевых солей в N-алкиланилины вначале происходит образование полиеновой структуры ангидрооснования. Для успешного раскрытия азацикла необходимо также определенное распределение электронной плотности. По этой причине пирроло[1,2-а]пиразины не превращаются в 6-азаиндолы, а 7-нитроиндолизины в б-иитроиндолы. Все остальные аза-или нитроиндолизшш CLXXV претерпевают изомеризационную рециклизацшо [155], что является своебразным примером эквивалентной замены циклического атома азота на С-NO2 группу.
Таким образом, исходя из рассмотренных выше примеров, следует, что тип гетероцикла и положение функциональных (экзоциклических) групп определяет место атаки нуклеофила и, как следствие, разрыв тех или иных связей в гетероцикле. В свою очередь распределение реакционных центров в ациклическом интермедиате определяет возможность протекания перегруппировки вне зависимости от того, каким образом он был получен. В случае возможности протекания альтернативных рециклизаций (наличие дополнительных реакционных центров) реализуется несколько направлений перегруппировки или та, которая проходит с наибольшей скоростью. Также было замечено, что в результате большинства ANRORC реакций продукты обладают большей ароматичностью, чем исходные гетероциклы. Обнаружена тенденция к замене более электроотрицательных групп па менее электоотрицательные в случае реакций замены атомов гетероцикла на атомы нуклеофила. Вопрос об обратимости или необратимости ANRORC реакций, как правило, сводится к рассмотрению обратных нуклеофильных перегруппировок, возможность которых определяется способностью выбранного нуклеофила к раскрытию продукта реакции. Если выбранный нуклеофил не раскрывает продукт реакции в данных условиях, то, видимо, такой ANRORC процесс следует назвать необратимым. 2. Обсуждение результатов.
Среди реакций преобразования пиразииового цикла под действием нуклеофилов можно выделить перегруппировки, одни из которых протекают с участием атомов экзоциклических групп исходного азацикла, другие - атомов или групп атомов нуклеофила. К первым относятся єнами новая рециклизация пиразииового ядра в пиридиновое на примере бициклической системы пирролоП -д пиразипа [129], К другим - нуклеофилыше циклотрансформации, проходящие как обмен четвертичного атома азота пиразина на атом углерода или третичный атом азота [21].
Вероятно, достаточно высокая химическая инертность ниразинового ядра ио отношению к нуклеофилам является причиной того, что исследования в области ANRORC реакций производных 1,4-диазина достаточно ограничены.
С целью подробного исследования циклотрансформации пиразииового ядра нами был синтезирован ряд пирроло[1,2-а]пиразинов, содержащих различные заместители как в пиррольном, так и пиразиновом циклах.
Пирроло[1,2-а]пиразины, изученные в данной работе были синтезированы циклизацией соответствующих 2-ацилфуранов с этилеидиамином с последующей ароматизацией 3,4-дигидропроизводных над палладиевой чернью. Для получения 2-пропиоил-, бутирил-, изобутирилфуранов была использована реакция ацилирования соответствующими ангидридами кислот производных фурана в присутствии ангидроиа [156,157]. При получении 2-бензоил и 2-тиенилкарбоиилфурана в качестве ацилирующего агента использовался хлорангидрид пирослизиевой кислоты [157]. Синтез бензилфурилкетона и циклопептилфурилкетона был осуществлен из соответствующего реактива Гриньяра и нитрила пирослизиевой кислоты [157].
Перегруппировка метилиодидов6-трифторацетилпирроло[1,2-а]пиразипов
В системах пирроло[1,2-д]пиразина и изохинолина рядом с атомом азота в положении 2 находятся два углеродных атома, по которым возможна атака нуклеофила. Поэтому могут реализоваться два пути раскрытия гетероциклического ядра: путь А приводит к разрыву C(3pN(2) связи и образованию интермедиата А1, а путь В осуществляется при разрыве связи Q[)-N(2) и ведет к образованию интермедиата А2. Вследствие большого избытка алкиламина промежуточное соединение А1 при переаминировании имишюй части дает интермедиат A3. В результате возможного в условиях реакции енаміш-иминного равновесия в реакционной среде образуется группа интермеднатов В1,2,3, результатом необратимой внутримолекулярной циклизации которых являются имины С1,23- Последующий гидролиз приводит к образованию гидрированных циклических алкиламшюкетонов Dl,2.
Действительно, при нагревании метилиодида 1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразина (2а) со спиртовым раствором изопропилашша помимо 6-изопропиламино-5,6,7,8-тетрагидроипдолизин-8-она (Зс) (D1 на схеме) обнаружен в следовых количествах продукт За (D2 на схеме) с сохраненной алкиламишюн группой, образование которого указывает на прохождение реакции по пути В.
В реакции метилиодида 1-изопропилпирроло[1,2-а]пиразина (2а) со спиртовым раствором этиламина удалось выделить смесь иминов строения С2 и О и зарегистрировать спектр ЯМР Н. Помимо сигналов протонов пиррольного кольца наблюдаются сигналы двух этильных групп имина строения С2, для минорного продукта -метилиминной и этиламинной групп. Обнаружение продукта строения С1 свидетельствует в пользу протекания реакции по пути Л.
На основании обнаруженных в результате реакции переаминироваиия фактов можно сделать вывод, что раскрытие пиразинового ядра в системе пирроло[1,2-о]пиразина протекает в результате атаки нуклеофила по обоим а-углеродным атомам, однако по соотношению интегральных интенсивиостей сигналов протонов в спектре иминов С1 и С2 нельзя судить о предпочтительности нуклеофильной атаки, поскольку образующиеся интермедиаты А1, В2 и имин С1 при большом избытке алкиламина неизбежно подвергаются переаминированию. Варьирование температуры реакции (120-160С) и времени нагревания (5-8 ч,) реакции спиртовых растворов алкиламипов с пирроло[1,2-а]пиразиниевыми солями 2 незначительно влияет на выходы продуктов рециклизации и дезалкилирования.
Несколько иначе протекает реакция в случае иодида 2-метил-1 -изолропилизохиполиния (5а) со спиртовым раствором метиламина. Соотношение продуктов дезалкилирования 4а и рециклизации 6а при температурах 140С и 160С составляет 1:2 и 5:1 соответственно. Вероятно, при более низкой температуре скорости циклотрансформации и дезалкилирования близки. При повышении температуры скорость реакции, приводящей к 1-щопропилизохинолину (4а), становится больше скорости конкурирующего процесса. При взаимодействии иодида 2-метил-1 -цнклогексилизохинолиния (5с) со спиртовым раствором метиламина приемлемым оказалось проведение реакции при более низкой температуре (120С). Тем не менее, выход спироциклического соединения 5с остается низким. Исследовательский интерес представляют общие структурные элементы продуктов перегруппировки. Поскольку при анализе ЯМР Н спектров реакционных смесей не было обнаружено других продуктов реакции, вполне обосновано следует предположение об уточнении механизма известной рециклизации Коста - Сагитуллина. Во-первых, как показали опыты с переаминированием, раскрытие пиразшювого цикла может протекать в результате атаки нуклеофила по положениям 1 и 3 пирроло[1,2-а]пиразина.
Во-вторых, обнаружение циклических иминов эквивалентных CI, С2, СЗ позволяет предположить, что в процессе ароматизации, если таковая возможна, необходимо отщепление протона от атома углерода в положении 2, которое может проходить как миграция двойной связи в процессе превращения иминного фрагмента в енаминовыи. Затем должно произойти элиминирование протона в положении 4, что приведет к потере метиламиной группы и образованию двойной связи С(з - С(4).
Несмотря на очевидное сходство с перегруппировкой Коста - Сагитуллина, обнаруженная иуклеофильная циклотрансформация имеет принципиальные отличия, легко обнаруживаемые при сравнении упрощенных схем рассматриваемых преобразований азипового цикла. В случае реакции Коста - Сагитуллина циклотрансформация пиразшювого кольца проходит как обмен циклического атома азота па экзоциклический атом углерода, который находится непосредственно при сс-углеродном атоме по отношению к исходному атому азота.
Поскольку необходимый для осуществления епаминовой перегруппировки структурный фрагмент (метиленовая группа) находится в а-положении от узлового атома (атом связи, вокруг которой происходит вращение) пиразинового цикла, подобную перегруппировку можно определить как енаминовая а-метилеповая перегруппировка
Рециклизация пирроло[1,2-я]пиразиниевых солей, содержащих в а-положении метановый заместитель, протекает как ступенчатое замещение циклического атома азота на а-углеродный атом под действием атома азота нуклеофила. Поскольку в обнаруженной реакции участвует а-метиновая группа такую перегруппировку можно назвать енаминовой а-метиновой перегруппировкой. Продуктами такой реакции являются тетрагидропроизводпые карбо- или гетероциклов, тогда как продукты а-метилеповой рециклизации (перегруппировки Коста - Сагитуллина) обладают ароматической структурой.
Обнаруженная трансформация цикла, несомненно, имеет общий характер, поскольку продемонстрирована на примере пирроло[1,2-а]пиразиновой и изохинолиповой систем. Найденная реакция является новьщ методом получения ряда тетрагидроиндолизинонов и тетралонов (включая спироциклические соединения 3f,e 6с), содержащих алкиламинную группу.