Введение к работе
Актуальность работы. Производные пирролидина, содержащие у -атома углерода ароматический заместитель и сульфонильный заместитель у атома азота, представляют значительный интерес и могут быть использованы в качестве базовых соединений для синтеза лекарственных веществ: противораковых препаратов, препаратов для лечения и профилактики тромбоэмболических и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера. Имеются данные о способности этих соединений ингибировать матриксную металлопротеиназу 2 (MMP2) и ВИЧ-протеазы. Однако, несмотря на все возрастающий объем исследований, направленных на изучение 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, синтез этих соединений до сих пор встречает определённые затруднения и проведение исследований в этом направлении является актуальным.
Степень разработанности темы исследования. Наиболее распространённым подходом к синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, хорошо описанных в литературе, является внутримолекулярная циклизация арил-замещённых непредельных соединений, содержащих сульфониламидную группу. Недостатками существующих подходов являются использование дорогостоящих катализаторов, жёсткие условия реакции, необходимость зачастую трудоёмкого синтеза исходных соединений.
Таким образом, в настоящий момент назрела необходимость в разработке нового лёгкого метода синтеза подобных соединений, не требующего токсичных и труднодоступных реактивов и исходных соединений, а также позволяющего в широких пределах осуществлять варьирование как арильного заместителя во втором положении гетероцикла, так и заместителя у атома азота.
Целью настоящей работы является синтез новых 1-сульфонил-2-арилпирролидинов и макроциклических и ациклических полифенолов, основанный на кислотно-катализируемой реакции N-(4,4-диэтоксибутил)-сульфониламидов с фенолами.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
синтез -сульфамидоацеталей, содержащих ароматические и алифатические заместители у атома серы;
изучение реакции N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с различными фенолами в присутствии кислотного катализатора;
синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, содержащих винильный заместитель у атома серы;
изучение реакции 2-арил-1-(винилсульфонил)пирролидинов с NH-нуклеофилами (реакция аза-Михаэля);
синтез дибензоксантенов, производных диарилбутана и каликс[4]резорцинов, содержащих сульфониламидные фрагменты.
Научная новизна работы. Впервые проведено исследование кислотно-катализируемой реакции -сульфамидоацеталей с фенолами. Установлено, что продуктами реакции являются 2-арилзамещенные производные пирролидина. Впервые синтезированы 1-сульфонилпирролидины, имеющие в своём составе
фенольные фрагменты. Впервые показано, что используемый растворитель, а также структура исходных ацеталей оказывает существенное влияние на диастереомерный результат реакции -сульфамидоацеталей с фенолами.
Обнаружено, что взаимодействие синтезированных 1-сульфонил-2-арилпирролидинов с фенолами бензольного ряда, а также 2-нафтолом в присутствии избытка трифторуксусной кислоты приводит к образованию новых дибензоксантенов и диарилбутанов, имеющих в своём составе сульфониламидные заместители.
Установлено, что продуктами реакции полученных 1-сульфонил-2-арилпирролидинов с многоатомными фенолами – резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом – являются новые каликс[4]резорцины, несущие на нижнем ободе молекулы сульфамидные фрагменты.
Впервые осуществлён синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, имеющих в
своём составе винильный фрагмент, на основе кислотно-катализируемой реакции
N-(4,4-диэтоксибутил)этиленсульфониламида с различными фенолами. Изучено
взаимодействие 2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1-(винилсульфонил)пирролидина с
NH-нуклеофилами, получены новые водорастворимые 1-((2-
аминоэтил)сульфонил)-2-арилпирролидины.
Теоретическая и практическая значимость заключается в разработке удобного и простого в реализации метода синтеза новых 2-арилпирролидинов на основе кислотно-катализируемой реакции -сульфамидоацеталей с различными фенолами. Разработанный метод позволяет получать целевые соединения с высокими выходами, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов. Предложен и реализован новый метод получения дибензоксантенов, диарилбутанов и каликс[4]резорцинов, модифицированных сульфамидными фрагментами, на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового цикла в 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинах. В результате проведенных исследований получено 99 новых соединений.
Методы исследования. В диссертационной работе использованы современные физико-химические методы: ИК спектроскопия, ЯМР 1Н/13С спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.
Положения, выносимые на защиту:
синтез -сульфамидоацеталей и сульфамидопирролидинов, содержащих
ароматические, алифатические и винильный заместители у атома серы;
синтез новых 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, содержащих арильный фрагмент во втором положении гетероциклического кольца;
синтез дибензоксантенов, диарилбутанов и каликс[4]резорцинов, модифицированных сульфамидными фрагментами, основанный на кислотно-катализируемом раскрытии пирролидинового цикла в 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинах;
реакция 2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1-(винилсульфонил)пирролидина с
различными аминами и получение новых водорастворимых 1-((2-
аминоэтил)сульфонил)-2-арилпирролидинов.
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием современных физико-химических методов: ИК спектроскопия, ЯМР 1Н/13С спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (2015, Чебоксары); International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015» (2015, Москва); ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (2016, Екатеринбург); Международном молодёжном научном форуме «Ломоносов-2016» (2016, Москва); Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (2016, Санкт-Петербург); IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и современность» (2016, Чебоксары); ХХ Всероссийской конференции молодых учёных-химиков с международным участием (2017, Нижний Новгород); VII Молодёжной конференции ИОХ РАН (2017, Москва); Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (2017, Новосибирск); XX Молодёжной школе-конференции по органической химии (2017, Казань).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 научных публикациях, в том числе 9 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, 10 тезисах докладов на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских и международных).
Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» и в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова – обособленного структурного подразделения федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук».
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах, содержит 20 таблиц, 71 схему, 19 рисунков и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 184 ссылки.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные по синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, приведённые в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и поддержку; сотрудникам лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН д.х.н., с.н.с. А.С. Газизову и к.х.н., н.с. А.В. Смолобочкину, принимавшим участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы. Автор выражает благодарность д.х.н.,
заведующему кафедрой ТООНС ФГБОУ ВО КНИТУ СВ. Бухарову и всем научным сотрудникам кафедры ТООНС, принимавшим участие при выполнении и обсуждении данной работы. Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН м.н.с. А.Г. Стрельник, вед. спец. СВ. Ктомас, вед. спец. К.В. Аветисовой за помощь в проведении ЯМР-экспериментов; сотруднику лаборатории дифракционных методов исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН к.х.н. Ю.К. Ворониной за проведение рентгеноструктурного анализа; сотрудникам лаборатории физико-химического анализа; сотрудникам лаборатории химико-биологических исследований д.б.н. В.В. Зобову, к.б.н. А.Д. Волошиной; сотрудникам Академии биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Южный Федеральный Университет». Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении данной работы.