Введение к работе
Актуальность. Использование возобновляемых природных веществ в органическом синтезе является одним из принципов «зеленой химии». Доступность природных веществ (терпеноидов) и широкий спектр биологической активности делает их важными субстратами для получения физиологически активных соединений. Разнообразное строение терпеноидов, в частности сесквитерпеноидов, и наличие в их молекулах нескольких реакционных центров открывает богатые синтетические возможности этого класса соединений.
Наиболее изученным сесквитерпеноидом является оксид
кариофиллена. Поскольку это соединение чувствительно к кислотным
реагентам, то основным объектом изучения на протяжении длительного
времени оставалась кислотно-катализируемая изомеризация
кариофилленоксида. Синтетические возможности оксида кариофиллена изучены недостаточно и ограничиваются лишь некоторыми производными преимущественно клованового строения.
В связи с этим изучение реакционной способности оксида кариофиллена, а также синтез функциональных производных и исследование их биологических свойств является актуальным. Функционализация кариофилленоксида серосодержащими реагентами помимо практического значения (синтез биологически активных веществ) имеет и фундаментальное, а именно – изучение реакционной способности и особенностей поведения оксида кариофиллена в химических трансформациях.
Цель работы. Разработка методов синтеза новых
тиосесквитерпеноидов на основе оксида кариофиллена и первичная оценка биологической активности полученных серосодержащих соединений.
Основные задачи диссертационного исследования:
1. катализируемый кислотами Льюиса синтез сульфидов на основе
оксида кариофиллена;
2. разработка способов получения сесквитерпеновых тиолов и синтез
на их основе сульфидов, ди- и бис-сульфидов;
3. окисление кловановых и кариофиллановых сульфидов до
сульфинильных и сульфонильных производных;
4. установление структур полученных продуктов комплексом физико-
химических методов исследования;
6. анализ данных первичного скрининга антиоксидантной,
мембранопротекторной и противовирусной активностей синтезированных терпенсульфидов.
Научная новизна. Синтезирована серия неописанных ранее серосодержащих производных на основе оксида кариофиллена, в том числе с гетероциклическими фрагментами.
Впервые в препаративных количествах получен природный сесквитерпеноид бетуленон путем изомеризации кариофилленоксида в а-бетуленол с последующим его окислением.
Присоединением по Михаэлю тиолов к бетуленону синтезированы неописанные ранее диастереомерные сульфиды кариофилланового типа.
Впервые разработаны способы получения сесквитерпеновых 4,5-эпоксикариофилланил-15-тиола и 5-гидроксикариофилл-3-ен-8-илметантиола с возможностью их наработки в препаративных количествах.
Синтезированы ранее неизвестные кариофиллановые сульфиды и проведено их окисление тие/тш-хлорпероксибензойной кислотой и системой /w^e/w-бутилгидропероксид-ацетилацетонат ванадила до сульфоксидов и сульфонов. Показано, что окислители в реакциях дополнительно являются инициаторами реакции изомеризации 4,5-эпоксикариофилланил-тиопроизводных до соединений со структурой 5-гидроксикариофиллена.
Практическая значимость работы. Разработаны эффективные способы получения сесквитерпеновых тиолов и кетона - бетуленона на основе оксида кариофиллена. Проведена первичная оценка антиоксидантной, мембранопротекторной и противовирусной активностей полученных продуктов. Синтезирована серия новых серосодержащих соединений кариофиллановой и кловановой структур (69 соединений), которые могут быть использованы для дальнейшего изучения их биологических свойств или органическом синтезе.
Положения, выносимые на защиту.
Разработка способов получения тиолов из оксида кариофиллена, не сопровождающихся перегруппировкой углеродного скелета исходного сесквитерпеноида.
Синтез природного углеводорода бетуленона и последующее присоединение тиолов по активированной метиленовой группе полученного кетона.
Синтез сульфидов кловановой и кариофиллановой структур и их окислительные трансформации.
Первичный скрининг биологической активности in vitro кариофиллановых тиолов, ди- и бис-сульфидов, виниловых тиоэфиров.
Личный вклад автора заключается в поиске литературы по теме исследования, планировании и проведении экспериментальной работы,
установлении структур синтезированных соединений, обобщении и анализе экспериментальных данных, подготовке публикаций.
Апробация работы. Результаты исследований были представлены на 11 Всероссийских, в том числе с международным участием, конференциях (Сыктывкар, 2015; Москва, 2015; Сыктывкар, 2016, Санкт-Петербург, 2016; Екатеринбург, 2016; Н.Новгород, 2017; Севастополь, 2017; Казань, 2017 (2 конференции); Иркутск, 2017; Н.Новгород, 2018); конкурсе проектов молодых ученых «Химия-2017», Москва.
Публикации. Результаты работы изложены в 8 статьях в научных журналах, рекомендованных ВАК, и в 12 тезисах докладов конференций. Получено 2 патента РФ на изобретения.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из
введения, 3 глав, выводов, списка литературы (162 наименования) и
приложения. Объем работы 136 страниц машинописного текста, включая
список литературы, 59 схем, 11 рисунков и 10 таблиц. В первой главе
диссертации обобщены имеющиеся литературные данные об оксиде
кариофиллена, его химических трансформациях и биологических свойствах.
Также приведена информация об основных способах синтеза
серосодержащих монотерпеноидов.
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми научного центра УрО РАН, а также в рамках проектов УрО РАН № 18-3-3-17 и Российского фонда фундаментальный исследований № 16-03-01064-а. Исследования выполнены с использованием оборудования Центра коллективного пользования (ЦКП) «Химия» Института химии Коми НЦ УрО РАН.
Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю – д.х.н. Светлане Альбертовне Рубцовой за помощь и постоянную поддержку на всем пути выполнения работы.