Содержание к диссертации
Введение
1. Перегруппировки пекондепснрованных производных 1,2-оксазолов
2. Обсуждение результатов 51
2.1. Классические перегруппировки неконденсироваиных производных фуроксапов 52
2.2. Исследование каскадных перегруппировок неконденсиропаниых производных фуроксапа 73
3. Экспериментальная часть 93
Выводы 113
Список литературы 115
- Перегруппировки пекондепснрованных производных 1,2-оксазолов
- Классические перегруппировки неконденсироваиных производных фуроксапов
- Исследование каскадных перегруппировок неконденсиропаниых производных фуроксапа
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одной из фундаментальньж проблем современной стадии развития органической химии является создание новьж универсальньж подходов к получению основньж классов органических соединений. Среди известньж классов органических соединений гетероциклические соединения занимают особое место. Их значение в химии, медицине, биояогии, электронике и других областях науки и техники трудно переоценить. Поэтому поиск новьж, более простьж подходов к конструированию различньж гетероциклических систем сохраняет высокую актуальность. Из огромного разнообразия методов синтеза гетероциклических соединений можно выделить группу методов, в которых один гетероцикл является исходным соединением для получения других гетероциклов. Одним из вариантов таких реакций являются перегруппировки оксазолов. Большинство известньж работ по таким перегруппировкам посвящены превращениям производных 1,2,4-оксадиазолов, изоксазолов, 1,2,5-оксадиазолов (фуразанов). В ряду 1,2,5-оксадиазол-2-оксидов (фуроксанов) были известны, в основном, перегруппировки конденсированных производных (перегруппировка Боулгона-Катрицкого). Недавно в лаборатории азотсодержащих соединений № 19 ИОХ РАН было открыто несколько перегруппировок неконденсированньж производных фуроксана, которые показали перспективность их более глубокого исследования.
Цель работы.
Целью работы является исследование перегруппировок неконденсированньж производных 1,2,5-оксадиазол-2-оксида (фуроксана) как новьж альтернативных подходов к построению различньж гетероциклических систем. В ходе выполнения работы предполагалось: а) исследовать перегруппировки производных фуроксана, содержащих в положении 4 цикла различные функциональные группировки (амидные, уреидные, тиоуреидные, амидиновые и т.п.) с целью разработки новьж простьж методов синтеза 1-нитроалкильных производных различньж гетероциклов; б) изучить влияние геометрии заместителей в исходньж производных фуроксана, а также типа индуцирования (основно-каталитический или термический) и температуры на результат и направление перегруппировки; в) изучить возможность осуществления нескольких последовательно протекающих (каскадных) перегруппировок на примере производных фуроксана, содержащих в положении 3 цикла арилазо заместители; г) исследовать возможность осуществления термически индуцируемых перегруппировок фуроксанов, протекающих через динитрозоэтиленовый ингермедиат, с целью вьжода к N-оксидам азолов.
Научная новизна и практическая значимость.
С целью изучения перегруппировок неконденсированньж производных фуроксана
разработаны методы получения исходньж соединений
НА І
г? /, я !
ч/ГЗіо
» ПеЭга*я і
4-тиоуреидофуроксанов, в том числе, их 3-арилазопроизводных, а также 4-фуроксанилиминоэфиров, 4-фуроксаниламидинов, 4-ацетиламинофуроксанов и 3,3'-(R)-дизамещённых-4,4'-азофуроксанов. Синтез этих соединений основан, главным образом, на реакциях 4-аминофуроксанов с гетерокумуленами (этоксикарбонилизоцианатом, этоксикарбонилизотиоцианатом), оргоэфирами, уксусным ангидридом, а также на реакции окисления аминогруппы в 4-аминофуроксанах до азогруппы.
В процессе исследования обнаружено 5 новых перегруппировок в ряду неконденсированных производньж фуроксана, в частности, термически индуцируемая перегруппировка 4-тиоуреидофуроксанов в 3-(1-нитроалкил)-1,2,4-тиадиазолы, термически индуцируемая перегруппировка З-арилазо-4-тиоуреидофуроксанов в арилгидразоны (1,2,4-тиадиазол-3-ил)нитроформальдегида и основно-индуцируемая перегруппировка фуроксаниламидинов в 3-(1-нитроалкил)-1,2,4-триазолы и 3-бензоил-1,2,4-триазолы.
На примере термически и основно-индуцируемой перегруппировки 3-арилазо-
4-уреидофуроксанов в 4-амино-2-арил-5-нитро-2Я-1,2,3-триазолы расширено число
возможных вариантов проведения каскадной перегруппировки. Кроме того, показана
принципиальная возможность каскадной перегруппировки 3-арилазо-
4-тиоуреидофуроксанов в 4-амино-2-арил-5-нитро-2і/-1,2,3-триазольі. Показан общий характер каскадных перегруппировок и косвенно подтверждён их предполагаемый механизм.
Найдены условия перегруппировки 3,3,-(К)-дизамещённьж-4,4,-азофуроксанов в 4-нитро-2-(фуроксан-4-ил)-5-К-2іМ,2,3-триазол-1-оксидьі в окислительных условиях, протекающей через образование динитрозоэтиленового интермедиата.
В результате исследования перегруппировок неконденсированных производньж фуроксана разработаны альтернативные методы синтеза полифункциональных производньж 1,2,3-триазолов, 1,2,3-триазол-1-оксидов, 1,2,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов.
Публикации и апробация работы.
По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и одна статья принята к печати. Отдельные части работы были доложены на Четвёртом Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия упадок или возрождение" (г. Москва-Углич, 2003 г.) и на 17 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), атакже на конкурсе научных работ молодых учёных ИОХ РАН (г. Москва, 2003 г)
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на стр. и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. В первой главе рассматриваются литературные данные по перегруппировкам
Перегруппировки пекондепснрованных производных 1,2-оксазолов
Как было отмечено во введении, целью настоящей работы является исследование перегруппировок неконденсированпых производных 1,2,5-оксадиазол-2-оксидов (фуроксанов), индуцируемых различными способами. Поэтому литературный обзор посвящен анализу имеющихся данных по перегруппировкам неконденсированпых производных 1,2-оксазолов, которые, как и фуроксаны, содержат циклическую N-0 связь, участвующую в перегруппировках. Перегруппировки такого типа включают в себя атаку концевого нуклеофилыюго фрагмента XYZ-заместитсля по пивоталыюму атому азота цикла оксазола 1 с последующим разрывом внутрициклической N-0 связи и образованием нового азола 2 (схема I) . При этом отрицательные заряды па атомах Z и О в соединениях 1 и 2 указаны лишь для простоты и подчёркивают иуклеофильный характер перегруппировки, которой могут подвергаться и элсктронейтральные молекулы. Обычно такие перегруппировки индуцируются основаниями, термически или фотохимически и в некоторых случаях являются обратимыми.
Больше всего работ по перегруппировкам 1,2-оксазолоп посвящено трансформациям неконденсироваиных производных 1,2,4-оксадиазолов. Значительно меньше работ опубликовано по трансформациям изоксазолов и ещё меньше работ известно по трансформациям фуразаиов1. Именно в такой последовательности в предлагаемом литературном обзоре будут рассмотрены известные примеры иереі-рупнировок 1,2-оксазолов.
В ряду фуроксанов перегруппировки наиболее широко исследованы на примере бензофуроксанов (перегруппировка Боултона-Катриикого)2"4. Для иеконденсированпых производных фуроксана было известно всего несколько примеров перегруппировок, которые будут рассмотрены в последнем разделе обзора.
В качестве атакующих XYZ-фрагмептов оксазолов в обзоре будут рассмотрены наиболее характерные и часто встречающиеся фрагменты в следующей последовательности: CNO, CNN, NCO, NCS, NCN для каждого из вышеперечисленных классов оксазолов.
Первые примеры перегруппировок оксимов 1,2,4-оксадиазолов были открыты известным итальянским химиком Поицио в 1923 г. при исследовании свойств оксима 3-бензоил-5-фслил-1,2,4-оксадиазола 4с с неизвестной Z.E конфигурацией. При плавлении это соединение необратимо перегруппировывается в 3-бензонламино-1,2,5-оксадиазол (фуразан) 5с, а при нагревании в соляной кислоте соединение 4с образует амипофуразан 6с, который, очевидно, является продуктом гидролиза в условиях реакции ацилыюй группы образовавшегося вначале продукта перегруппировки 5с (схема 2)5 7.
В дальнейшем перегруппировки оксимов 3-ацил-1,2,4-оксадиазолов изучались на ряде других примеров. Общим методом получения исходных оксимов является реакция кетона 3 с гилроксиламином или его солью. Авторы объясняют такой результат тем, что на первой стадии образуется смесь Z, Е-изомеров оксимов исходных кетонов 4Z и 4Е. Далее, Z-изомеры в условиях реакции спонтанно вступают в перегруппировку с образованием фуразанов 5, в то время как изомеры 4Е остаются без изменений. Тип индуцирования такой спонтанной перегруппировки Z-изомеров в настоящее время неизвестен. Существуют два возможных объяснения протекания перегруппировки: либо основность среды, в которой протекает взаимодействие гидроксиламина с исходными кетонами, достаточна для основного индуцирования, либо комнатная температура, при которой обычно происходит взаимодействие, достаточна для термического индуцирования1.
Е-Изомеры оксимов 3-бензоил-5-К-1,2.4-оксадиазолов 4Е также способны вступатг. в перегруппировку. При плавлении (термическое индуцирование) они образуют ациламинофуразаны 5, а при обработке соляной кислотой -аминофуразаны 6. Авторы предполагают, что в обоих случаях сначала происходит изомеризация Е-оксима в Z-изомер, который в дальнейшем перегруппировывается в ациламипофуразан 5.
Авторы предполагают, что перегруппировка Е-изомеров оксимои в фуразаны должна иметь место только в тех экспериментальных условиях, когда выгоден процесс E-Z изомеризации. Отсутствие перегруппировки Е-изомеров в основных условиях объясняется очень медленной конфигурационной изомеризацией оксимат-апиопа, образующегося в основных условиях.
Амидоксимы 13E, полученные из вторичных аминов, вступают в перефуппировку только под действием кислоты. В отличие от них амидоксимы 13Е, полученные из аммиака или первичных аминов, вступают в перегруппировку под действием оснований. Такое различие в свойствах амидоксимов авторы объясняют сравнением Е, Z-коифигурации этих соединений. Предполагается, что в обоих случаях перегруппировка идёт через образование 13Z изомера17. В случае с Ы,Т -дналкплзамсщё11ными амидоксимами 13Z Z-конфигурация энергетически выгодна, и, если она образовалась, то обратно, в Е-копфигурацшо, она переходить не будет, т.к. энергетический барьер достаточно высок. Поэтому такой амндоксим медленно, но необратимо перегруппировывается в соответствующий фуразаи 14. Такой процесс происходит даже в воде, но он значительно ускоряется в присутствии кислоты, способствующей E-Z изомеризации. В кислых средах, в которых проводят перегруппировку, ациламинофуразан 14 может гидролнзоваться до аминофуразана 15 (схема 5). В то же время действие основании приводит к глубокому разложению Ы-диалкилзамещё нных амидоксимов.
В случае N-моноалкилзамещёиных или незамещённых амидокспмов 13 энергетический барьер между Е, Z-конфигурациями, наоборот, незначителен, и они постоянно переходят друг в друга даже в отсутствие кислоты. Этот процесс происходит значительно быстрее, чем возможная перегруппировка Z-изомера в фуразан 14. Поэтому, чтобы сдвинуть равновесие E-Z изомеризации к значительно медленнее протекающей перегруппировке, обычно используют основание, которое катализирует перегруппировку .
Классические перегруппировки неконденсироваиных производных фуроксапов
С целью получения различных полифункциональных производных 3-(1-нитроалкил)-1,2,4-оксадиазолов, 1,2,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов в настоящей работе была исследована возможность осуществления перегруппировок по классической схеме ряда неконденсированных производных фуроксана, содержащих в положении 4 цикла в качестве атакующего фрагмента такие группы, как NCO- ( 4-ацетамидо- и 4-урсидофуроксаны), NCS- (4-тиоуреидофуроксаиы), NCN- (4-урсидо- и 4-амидинофуроксаны). Исследуемые перегруппировки индуцировались как основаниями, так и термически.
Как сообщалось в литературном обзоре, до настоящей работы возможность осуществления перегруппировки 3-ациламино-1,2-оксазолов в соответствующие 1,2,4-оксадиазолы изучалась для 3-ациламиио-1,2,4-оксадиазолов, 3-ацетиламиноизоксазолов и 3-ацетиламшю-1,2,5-оксадиазолоп (фуразаиов), однако перегруппировку удалось осуществить только для некоторых производных 3-ацил-1,2,4-оксадиазола (см. схемы 10-12). Возможность осуществления перегруппировки 3-аиетиламинофуроксанов до сих пор не исследовалась. Однако ранее было показано, что 3-арил(фуроксашгл)азо-4-ацеталамшюфуроксаны 99 вступают в каскадные перегруппировки при основном или термическом индуцировании с образованием 2-арил-4-ацетиламішо-5-нитро-2#-1,2,3-триазолов 101, причём первый акт каскадной перегруппировки предположительно включает нуклеофильную атаку атома кислорода ацетамидпого фрагмента на N(5) атом фуроксанового цикла, приводящую к образованию соответствующего 1,2,4 оксадиазолыюго интермедиата 100, который вступает во вторую перегруппировку с участием азогруппы и образованием 1,2,3-триазола 101 (см. схему 36). Такое поведение 3-арил(фуроксанил)азо-4-ацстиламинофуроксанов позволяло предположить способность 4-ацетиламинофуроксанов с другими заместителями в положении 3 цикла перегруппировываться в соответствующие З-(І-нитроалкил)-1,2,4-оксадиазолы как конечные продукты. Успешное проведение таких перегруппировок явилось бы удобным методом синтеза этих соединений и, кроме того, подтвердило бы предполагаемый механизм каскадных перегруппировок.
Синтез 4-ацетиламинофуроксанов 103b-d был осуществлён но описанной ранее методике путём взаимодействия 4-амипофуроксанов 102b-d с уксусным ангидридом88, причем 4-ацетиламинофуроксаны 103a,c,f были впервые получены аналогичным способом из 4-амшюфуроксанов 102a,c,f. Во всех случаях взаимодействие 4-аминофуроксанов 102 с уксусным ангидридом протекало только при катализе серной кислотой, что связано с крайне низкими основными свойствами аминогруппы, связанной с фуроксаповым циклом (схема 37).
Возможность перегруппировки полученных таким образом 4-ацетиламинофуроксанов 103 исследовалась как при термическом, так и при основном индуцировании. Однако выделить ожидаемые продукты перегруппировки 3-(1-нитроалкил)-1,2,4-оксадиазолы 104 или продукты их превращения не удалось ни в одном случае (схема 37). Попытки термического индуцирования перегруппировки 4-ацетиламинофуроксанов 103 проводились в тех же условиях, что и описанные перегруппировки 3-ацстиламипо-1,2,4-оксадиазолов (плавление или кипячение в различных растворителях). Оказалось, что после кратковременного нагревания 4-ацетиламинофуроксанов 103 до температуры плавления или после длительного кипячения в апротоипых диполярных растворителях, в которых реакционная масса гомогенна (ацетон, диоксан, этилацетат, ДМСО), исходные 4-ацетиламипофуроксаны 103 оставались без изменений. При длительном нагревании до температуры плавления или при кипячении в малополярных растворителях, в которых 4-ацетиламшюфуроксаиы 103 плохо растворимы (толуол, бромбепзол, ксилол), происходило разложение исходных соединений, которое сопровождалось осмоленисм реакционной массы.
Возможность основного индуцирования перегруппировки 4-ацетиламииофуроксапов ЮЗ также исследовалась в условиях, описанных для основного индуцирования перегруппировок 3-ацетнламино-1,2,4-оксадиазолов (водный раствор щёлочи, сниртовый раствор щёлочи, трет-бутилат калия в ДМСО или ДМФЛ при различных температурах и последующем нодкислением до нейтральной реакции). При индуцировании перегруппировки в водном растворе щёлочи из реакционной смеси после лодкисления выделялись продукты гидролиза ацетильной группы - аминофуроксаны для 102а-с,с и 4-аминофуроксан-З-карбоновая кислота для 102d,f, При индуцировании перегруппировки в безводных средах выделялись исходные 4-ацепшамшюфуроксаны 103. Такое поведение, по- видимому, объясняется достаточной устойчивостью фуроксапового цикла к атаке слабопуклеофильного ацетамндного фрагмента. Неудачные попытки перегруппировки 4-ацетиламинофуроксанов 103 всё же позволяли надеяться, что фуроксаиы, содержащие в положении 4 более допорные NCO-фрагменты, чем ацетамидные, способны перегруппировываться в соответствующие производные 1,2,4-оксалназола. В этом случае подходящими для исследования перегруппировок производными фуроксанов могли оказаться 4-уреидофуроксаны.
В силу своего строения уреидная группа содержит одновременно NCO- и NCN-фрагмент. Поэтому, теоретически, 4-урсидофуроксаны способны вступать в перегруппировку, образуя либо производные 1,2,4-оксадиазолов, либо 1,2,4-триазол-5-онов. Хотя примеры перегруппировки некоторых З-(З-арилурсидо)- 1,2,4-оксадиазолов в соответствующие 1,2,4-триазолоны описаны (см. схему 14), заранее предсказать возможность и направление перегруппировки 4-уреидофуроксанов было сложно.
С целью получения ранее неизвестных 4-уреидофуроксанов нами было изучено взаимодействие доступных 4-аминофуроксанов 102 с фенилизоцианатом в условиях, описанных ранее для взаимодействия 3-амино-1,2,4-оксадиазолов с арилизоцианатамн (сплавление аминов с изоішапатамн). Было установлено, что при сплавлении 4-аминофуроксанов 102 с фенилизоцианатом происходит образование смолообразиой массы, из которой невозможно выделить пи исходные 4-аминофуроксапы 102, ни ожидаемые 4-(3-фенилуреидо)фуроксаны 105 даже с помощью колоночной хроматографии па силикагеле. Кроме того, было показано, что, несмотря на широкое варьирование условий, 4-амшюфуроксаны 102 не вступали во взаимодействие с фенилизоцианатом и ие образовывали ожидаемых 4-(З-фепилуреидо)фуроксапов 105 при проведении реакции в различных растворителях.
Исследование каскадных перегруппировок неконденсиропаниых производных фуроксапа
С целью расширения числа примеров каскадных перегруппировок неконденсировапных производных фуроксаиа, развития их методологии и исследования механизма в настоящей работе синтезированы З-арилазо-4 уреидо(тиоуреидо)фуроксаны и изучена возможность их введения в каскадные перегруппировки. Каскадные перегруппировки і [сконденсированных прозводных фуроксана впервые были обнаружены в лаборатории №19 ИОХ РАН на примере превращения 3-арил(фуроксанил)азо-4-ациламинофуроксапов 99 в 4-ац етилами но-2-арил(фуроксапил)-5-нитро-2Я-1,2,3-триазолы 101 при основном или термическом индуцировании (см. схему 36). Как уже упоминалось в литературном обзоре, предполагаемый механизм каскадных перегруппировок включает на первой стадии перегруппировку 3-арил(фуроксанил)азо-4-ацетиламинофуроксанов 99 в промежуточные арилшдразоны (1,2,4-оксадиазол-3-ил)питрофомальдегида 100, которые, в свою очередь, перегруппировываются в производные 5-амиио-2-арил(фуроксанил)-4-нитро-1,2,3-триазола 101 под действием азогруппы. 2.2.1. Каскадная перегруппировка З-арилазо-4-уреидофуроксаііов в 4-амино-2-арил-5-нитро-2#-!,2,3-триазолы. рилазо-4-уреидофуроксаноы предполагалось получать из 4-амиио-З-арилазофуроксанов 116 путём их взаимодействия с наиболее доступными фенил- и этоксикарбонилизоцианатами. Исходные 4-амино-З-арилазофуроксашд 116 были синтезированы по разработанной ранее в лаборатории №19 ИОХ РАН методике. На первой стадии азид 4-ам»по-3-фуроксанкарбоновой кислоты 121 диазотировали нитрозилсерной кислотой в смеси фосфорной и серной кислот (именно в таких условиях проводят дназотирование малоосновных аминофуразанов и амииофуроксанов89,90). Затем образующаяся диазонисвая соль легко вступала в реакцию азосочетания с активированными аренами. Синтезированные с высокими выходами азосоединемия далее вводились в перегруппировку Курпиуса и гладко переводились в соответствующие З-амино-4-арилазофуроксаны. Последние либо в условиях синтеза, либо после неиродолжителышго нагревания в толуоле изомеризовались в 4-амино-З-арилазофуроксаны 116 .
Ранее синтетический предшественник З-арилазо-4-аміпюфуроксанов 116 -азид 4-амино-З-фуроксапкарбоновой кислоты 121 был малодоступным соединением из-за сложности синтеза и проблем с безопасностью при его получении". Ввиду этого нами был разработан и недавно опубликован новый безопасный метод синтеза азида 4-амино-3-фуроксапкарбоповой кислоты, основанный на использовании в качестве исходного соединения ацетоуксусного эфира (схема 47). Сначала ацетоуксусный эфир 117 по известной реакции деструктивного нитрования в присутствии каталитического количества нитрита натрия превращался в диэфир фуроксандикарболовой кислоты 118, который, в свою очередь, при действии гидразин-гидрата переводился в дигидразид 3,4-фуроксандикарбоповой кислоты 119, Его интрозирование приводило к диазнду 3,4 фуроксандикарбоновой кислоты 120, который не выделялся в свободном виде, а трансформировался в искомый азид 4-амино-З-фуроксанкарбомовой кислоты 121 по реакции Курциуса в смеси диоксан - вода. Реакция закапчивалась через 10-15 мин при 80 С. Склонность второй азидокарбонилыюй группы к перегруппировке Курциуса заметно уменьшается после введения в молекулу аминогруппы. По литературным данным З-арилазо-4-ацетиламипофуроксаны 99 вступали в каскадную перегруппировку при основном индуцировании в водном растворе щёлочи, и не вступали в перегруппировку в различных условиях термического индуцирования. При проведении перегруппировки уреидофуроксанов 122 в водном растворе щёлочи после подкисления исходные соединения возвращались из реакционной массы неизменёнными. Такой же результат наблюдался при проведении перегруппировки в спиртовом растворе щёлочи. Только при использоваии в качестве основания Ви ОК в абсолютном ДМФА удалось осуществить искомую каскадную перегруппировку З-арилазо-4-уреидофуроксанов 122, причём для успеха реакции оказалось необходимым нагревание в течение 2 часов при 100С. В качестве основных продуктов реакции после подкисления во всех случаях были выделены не ожидаемые 2-арил-5-иптро-4-(3-этоксикарбонилурепдо)-2//-1,2,3 -триазолы 124, а соединения с незамещённой аминогруппой - 4-амино-5-нитро-2Я-1,2,3-триазолы 125 (схема 48).
Термическое индуцирование каскадных перегруппировок исследовалось путём кипячения уреидофуроксанов 122 в различных растворителях и при различных температурах. При кипячении в толуоле, м-ксилоле или бромбепзоле наблюдалось только осмолснне реакционной массы. Эффективным оказалось нагревание в ДМСО при 120 С в течение 3 часов. И хотя осмоленис также наблюдалось, продукты перегруппировки удалось выделить (колоночная хроматография па SiO ) с приемлемыми выходами (45-65%). Интересно отмстить, что и в этом случае были получены аминонитротриазолы 125а-с, а не ожидаемые продукты каскадной перегруппировки 124а-с. Очевидно, этокенкарбамоильная защита, также, как и в условиях основно-индуцируемой реакции, снимается в процессе выделения конечных продуктов. Кроме того, необходимо отмстить, что при термическом индуцировании каскадной перегруппировки выходы конечных продуктов заметно ниже (32-42%), чем при основном.
