Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор: Основные методы синтеза и превращения N-силилокси изоксазолидинов 7
1.1. Основные методы синтеза N-силилоксиизоксазолидинов 8
1.1.1. (3+2)-Циклоприсоединение силилнитронатов с олефинами 9
1.1.2. Нуклеофильное присоединение к пятичленным циклическим нитронатам 20
1.2. Превращения N-силилоксиизоксазолидинов 24
2. Обсуждение результатов 28
2.1. Нуклеофильное присоединение к нитронатам, промотируемое силильными кислотами Льюиса 30
2.1.1. Нуклеофильное присоединение силиламинов к шестичленным циклическим нитронатам 32
2.1.2. Нуклеофильное присоединение силилцианидов к шестичленным циклическим нитронатам 51
2.2. Формальное (3+3)-циклоприсоединение силилнитронатов с донорно-акцепторными циклопропанами 57
2.3. Основные превращения 2-силилокси-1,2-оксазинанов 74
2.3.1. Окисление 2-силилокси-1,2-оксазинанов 75
2.3.2. Кислотно-катализируемое элиминирование силанола от 2 силилокси-1,2-оксазинанов 84
3. Экспериментальная часть 89
Выводы 142
Список литературы
- Нуклеофильное присоединение к пятичленным циклическим нитронатам
- Превращения N-силилоксиизоксазолидинов
- Нуклеофильное присоединение силиламинов к шестичленным циклическим нитронатам
- Основные превращения 2-силилокси-1,2-оксазинанов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Планомерное развитие синтетических методов в органической химии постепенно сдвигает область исследований в сторону все более экзотических молекул – сочлененных напряженных циклов, полиненасыщенных соединений, соединений с множественными связями гетероатом-гетероатом и ряда других. Запас энергии, заключенный в таких веществах, позволяет осуществлять новые типы реакций, а также каскады уже известных трансформаций.
К таким обогащенным энергией малоизученным соединениям относятся и нитрозоацетали – соединения с двумя слабыми одинарными связями N-O. Их экзотичность подчеркивается повышенной пирамидальностью азота, что приводит при наличии трех различих заместителей к появлению хирального центра на этом атоме.
Некоторые типы нитрозоацеталей уже успели продемонстрировать свой богатый синтетический потенциал. Это нашло отражение в целой серии полных синтезов алкалоидов, аминосахаров и других природных и биологически активных соединений.
В настоящей работе основным объектом исследования были выбраны 2-силилокси-1,2-оксазинаны – нитрозоацетали, имеющие в своей структуре шестичленный цикл и N-триалкилсилилокси группу. Наличие последней важно для кинетической стабилизации структуры, в то время как шестичленный цикл представляет интерес при разработке дальнейших трансформаций, протекающих с разрывом эндоциклической N-O связи и последующим сужением цикла.
На момент начала диссертационной работы был известен только один подход к синтезу целевых структур – присоединение -нуклеофилов (силиленоляты, аллилстаннаны, енамины) к имминиевому катиону, образованному из шестичленного циклического нитроната действием силилтрифлата, при практически полном отсутствии последующих химических трансформаций.
В то же время для пятичленных аналогов – N-силилоксиизоксазолидинов – известен альтернативный метод получения – (3+2)-циклоприсоединение силилнитронатов с диполярофилами, так же описаны различные превращения продуктов, благодаря чему они находят широкое применение в органическом синтезе.
Цели работы
Целями настоящей работы стали разработка удобных методов синтеза и исследование химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов. В рамках этой темы были выработаны основные направления исследования:
o детальное изучение взаимодействия шестичленных циклических
нитронатов с n-нуклеофилами при катализе силилтрифлатом и объяснение ранее обнаруженной аномальной диастереоселективности этого процесса;
o изучение взаимодействия шестичленных циклических нитронатов с -нуклеофилами на примере силилцианидов; разработка синтетического метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов;
o реализация формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с 1,1-циклопропандикарбоксилатами и разработка этой реакции как нового метода синтеза 2-силилокси-1,2-оксазинанов, обладающего высокой диастерео- и энантиоселективностью
o поиск универсальных химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов:
o изучение их окисления без эпимеризации основных стереоцентров; o изучение кислотно-промотируемого сужения цикла в 2-силилокси-1,2-оксазинанах.
Научная новизна и практическая ценность работы
Системно изучено взаимодействие шестичленных циклических нитронатов с нуклеофилами различной природы. С помощью комплекса физико-химических методов доказано, что диастереоселективность реакции нитронатов с силиламинами определяется термодинамическим контролем. Впервые показано, что нуклеофильное присоединение аминов к бис(окси)иминиевым катионам является обратимым. На основе реакции с силилцианидами разработано два метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов.
Впервые реализован альтернативный метод синтеза 2-силилокси-1,2-оксазинанов по схеме формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с донорно-акцепторными циклопропанами. На основе этой реакции разработаны подходы к диастерео- и энантиомерно обогащенным 2-силилокси-1,2-оксазинанам.
Найдено два новых типа превращений для целевых нитрозоацеталей – окисление с помощью м-хлорнадбензойной кислоты и кислотно-катализируемое отщепление силанола. Разработаны оригинальные методы направленного синтеза различных диастереомеров функционализированных нитросоединений. Для 2-силилокси-1,2-оксазинанов найдена беспрецедентная реакция сужения цикла, приводящая к пирролин-N-оксидам, которые находят широкое применение в биологии как спиновые ловушки.
Публикации и апробация работы
Содержание диссертации изложено в пяти статьях. Отдельные фрагменты работы были представлены на следующих конференциях: на V Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), на 3ей Международной научной конференции ''Новые направления в химии гетероциклических соединений'' (Пятигорск, 2013 г.), на 3ей Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (РУДН, 2014 г.), на Международной конференции “Молекулярная сложность в органической химии MCMC-2014” (Москва, 2014 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 156 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена методам синтеза N-силилоксиизоксазолидинов и их основным превращениям, во второй главе обсуждаются результаты исследования. В последней главе приводится описание эксперимента и основные физико-химические характеристики полученных соединений. Библиография включает 136 ссылок.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 12-03-00278a и № 14-03-31560а) и Совета по грантам Президента РФ (НШ-64800.2010.3 и НШ-412.2012.3).
Нуклеофильное присоединение к пятичленным циклическим нитронатам
Отдельные аспекты синтеза и химии N-силилоксиизоксазолидинов 1.1 освещались ранее в обзорах, посвященных силилированию нитросоединений,[1] свойствам ONO-систем,[2] а также ряде монографий по химии нитросоединений[3] и нитронатов.[4-6] В этой связи в данном обзоре основное внимание было уделено выявлению основных закономерностей синтеза и трансформаций соединений типа 1.1 с целью их дальнейшего сопоставления с шестичленными аналогами, а также новейшим работам.
Ставший отправной точкой в изучении свойств таких систем первый целенаправленный синтез N-силилоксиизоксазолидинов 1.1aa,ab был осуществлен в 1972 году в группе В. А. Тартаковского. Тогда впервые была показана принципиальная возможность силилового эфира диметил нитромалоната 1.2a вступать в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения (схема 1.1).[7]
Начиная с этой первой публикации и до недавнего времени, реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения оставалась единственным известным методом синтеза N-силилоксиизоксазолидинов 1.1. Лишь в 2009 году был разработан принципиально иной подход к синтезу этих соединений, который заключался в присоединении нуклеофила к пятичленным циклическим нитронатам 1.3.[8]
В этой связи неудивительно, что основное внимание в литературе уделено реакции (3+2)-циклоприсоединения силилнитронатов. Эта реакция, равно как и ее продукты – N-силилоксиизоксазолидины 1.1 – уже нашли свою нишу в синтетической органической химии, что иллюстрируют успешные синтезы серии природных или биологически активных соединений, ставших доступными с их помощью (схема 1.2).[9-15] R = Н или ОМе, аминолигнаны, 2007[151
Схема 1.2. Примеры биологически активных и природых веществ, синтезированных из N-силилоксиизоксазодинов
Суммируя вышеизложенное, N-силилоксиизоксазодины являются перспективным и динамично развивающимся классом, который уже успел зарекомендовать себя в синтезе различных соединений.
Общее рассмотрение. Первостепенную значимость для синтеза N силилоксиизоксазолидинов имеет реакция (3+2)-циклоприсоединения силилнитронатов 1.2 с олефинами (путь (1) на схеме 1.3). Как альтернативные методы синтеза этих соединений могут рассматриваться две открытые в недавнее время реакции производных пятичленных циклических нитронатов 1.3 (пути (2) и (3) на схеме 1.3).[8,16,17]
Подходы к синтезу нитрозоацеталей 1.1 Стимулом к появлению альтернативных способов синтеза целевых нитрозоацеталей 1.1 стала фиксация катиона строения 1.3 SiГ[18] с выраженными электрофильными свойствами. Предложенные на основе этого наблюдения схемы синтеза нитрозоацеталей 1.1 различаются условиями генерации иминниевых катионов 1.3 St: исходя из пятичленных циклических нитронатов действием силильной кислоты Льюиса (путь (2)),[8Д6] или из циклических еннитрозоацеталей 1.4 (доступных из нитронатов 1.3 в одну стадию) под действием галогенирующего агента (путь (3)).[17]
Вариативность структур, доступных с помощью известных подходов к синтезу пятичленных нитрозоцеталей проиллюстривана на схеме 1.4 (слева направо: продукт внутримолекулярного (3+2)-циклоприсоединения; продукт нуклеофильного присоединения к пятичленному циклическому нитронату, продукт присоединения iV-бромсукцинимида к еннитрозоацеталю).
Ключевые работы, посвященные систематическому изучению (3+2)-циклоприсоединения силилнитронатов 1.2 с олефинами, были проведены в 70-ые годы двадцатого века в группе В. А. Тартаковского[7Д9"23] в Советском Союзе и в группе К. Торсселла[24-27] в Дании. В этих двух группах были определены основные закономерности регио- и диастереонаправленности реакции, а также найдены важнейшие превращения продуктов.
Тем не менее, впервые реакция (3+2)-циклоприсоединения была, по всей видимости, осуществлена еще ранее - в 1967 году было обнаружено, что взаимодействие иодтринитрометана с аллилтриметилсиланом приводит к 3,3-динитроизоксазолидину l.lbc (схема 1.5).[28 29] Образование аллил иодида свидетельствует о том, что, очевидно, в этом примере на первой стадии имело место образование силилнитроната нитроформа, который далее вступал в реакцию циклоприсоединения. TMS 2экв
Этот пример показывает, что предварительная генерация силилнитроната 1.2 – достаточно лабильного влагочувствительного вещества – может быть легко осуществлена in situ, и операции по его выделению в большинстве случаев являются избыточными. В этой связи стоит рассмотреть методы синтеза силилнитронатов 1.2 in situ из нитросоединений 1.5 для последующего one-pot (3+2)-циклоприсоединения (таблица 1.1). Одними из первых силилирующих агентов, предложенных для синтеза N силилоксиизоксазолидинов, стали N,O-бис(триметилсилил)ацетамид (BSA) и его вариации[22,30-34] (таблица 1.1, №1-4), основным достоинством которых является сочетание донора силильной группы и основания в одной молекуле. Использование методики с in situ генерацией нитроната 1.2 является эффективной даже в том случае, когда время жизни последнего сравнительно мало из-за различных побочных процессов (как то: 1,4-элиминирование силилацетата от триметилсилилнитроната ацетоксинитроэтана, 1,4-элиминирование триметилсиланола из метил O-триметилсилил аци--нитропропиолата и т.д., таблица 1.1, №2, схема 1.6).[30-33]
Превращения N-силилоксиизоксазолидинов
Поведение нитронатов 2.3e (R1 = Ph, R2 = R3 = (CH2)4, R4 = H) и 2.3f (R1 = R3 = Ph, R2 = R4 = H), содержащих алкильный и арильный заместители в положении С-6, в исследуемой реакции неожиданно оказалось различным (опыты 6 и 7). В то время, как 2.3e, аннелированный с циклогексановым циклом ожидаемо приводил к аминалю транс-2.8e c высоким выходом, единственным выделенным продуктом в реакции 6-Ph-замещенного нитроната 2.3f являлся транс-2.8f с иной конфигурацией атома азота.
Последними были изучены нитронаты 2.3g-j c алкоксильной функцией в 6-ом положении (таблица 2.1, опыты 8-11). Субстраты с кетальным центром (2.3g и 2.3h) гладко трансформировались в искомые нитрозоацетали транс-2.8g и транс-2.8h c близкими выходами 71-73%. Нитрозоацетали 2.8g-j содержали последовательно связанные аминальный, нитрозоацетальный и ацетальный центры! При хроматографировании эти соединения проявили повышенную для транс-2.8g (элюент EtOAc/гексан, 1/1, SiO2) чувствительность к кислотности силикагеля, что выражалось, например, в появлении четырех пятен на ТСХ, соответствующим продуктам разложения целевого нитрозоацеталя (см. рис. 2.1). Тем не менее, их удалось выделить с помощью флэш-хроматографии под давлением на обычном силикагеле, сократив время контакта с до 20-30 минут.
Несколько иным был стереохимический выход реакции с TBS-пирролидином для нитронатов 2.3i и 2.3j, имеющих ацетальный центр при С-6 (R3 = H, R4 = OAlk) и экваториальную ориентацию алкоксигруппы (таблица 2.1, опыты 10 и 11), по сравнению с исследованными ранее 2.3g и 2.3h (4,6-цис- вместо 4,6-транс). Хотя целевые нитрозоацетали транс-2.8i и транс-2.8j присутствовали в смеси продуктов, они не были основными, в то время как главные изомеры (транс-2.8i и транс-2.8j) имели инвертированную конфигурацию атома азота. Кроме того, в реакции EtO-замещенного нитроната 2.3i с менее объемной по сравнению 2.3j (R4 = OBu) группой был обнаружен и третий изомер – транс-2.8i , с 4,6-транс-ориентацией заместителей в цикле (таблица 2.1, опыт 10). Очевидно, его образование объясняется возможностью эпимеризации ацетального центра в соединениях транс-2.8i или транс-2.8i под действием TBSOTf как кислоты Льюиса.
Определение относительной конфигурации стереоцентров в аминалях 2.8 оказалось нетривиальной задачей, ввиду того, что шестичленный цикл может существовать в нескольких конформациях (два вида кресла, твист), а количество стереоцентров, включая асимметрический атом азота, может достигать пяти. Более того, обнаруженные ранее стерео-закономерности присоединения -нуклеофилов к нитронатам 2.3 в случае нитрозоацеталей 2.8 не соблюдались. Поэтому для нескольких кристаллических продуктов этого типа (транс-2.8e , транс-2.8f и транс-2.8h ) был проведен рентгеноструктурный анализ (рис. 2.2). транс-2.8e транс-2.8f транс-2.8h Рис. 2.2. РСА для ряда нитрозоацеталей 2.8. Атомы показаны в виде термальных эллипсоидов для вероятности 50%. Атомы водорода не приведены для наглядности изображений.
На основании соотнесения сигналов ЯМР со структурами, полученными методом РСА, и допущения, что все конформеры нитрозоацеталей 2.8 существуют в конформации кресла, разработан следующий алгоритм, позволяющий с высокой степенью достоверности устанавливать строение нитрозоацеталей 2.8: 1) Производится отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н для циклогексанового кольца на основании хим. сдвигов, КССВ и интегральных интенсивностей; 2) По значениям вицинальных КССВ выявляются протоны, занимающие аксиальное положение (как например, протоны при С-3 и С-4 (H1 и H2) для всех соединений 2.8, кроме транс-2.8d), и делается их привязка к конформации кресла; 3) На основании кросс-пиков в NOESY спектре выявляются 1,3-диаксиальные взаимодействия, как наиболее интенсивные, и дополнительно подтверждается конфигурация остальных стереоцентров в кольце; 4) Конфигурация асимметрического центра на азоте определяется на основании химического сдвига протона при С-4 (Н2), который сдвигается в слабые поля на -0.5 м.д. (-3.8 - 4.0 м.д.) для аксиальной силилоксигруппы по отношению к тем значениям, которые он имеет в случае экваториальной позиции N-O-Si-группы (-3.2 - 3.5 м.д.).
Примеры подобного отнесения приведены в таблице 2.2. Примечательно, что нитрозоацетали транс-Ъ.Ы и транс-2М различаются только конформацией, что отчетливо видно из их спектров ПМР. Это наблюдение может являться дополнительным подтверждением верности первого постулата.
Реакция шестичленных циклических нитронатов с iVBS и N-И аминами
Для расширения круга доступных 3-аминозамещенных нитрозоацеталей 2.8 на нитронатах 2.3а и 2.3g проведено варьирование нуклеофила (схема 2.10, таблица 2.3). Так как синтез силилированного производного амина 2.9 занимает отдельную техническую стадию и требует дополнительных операций по выделению и очистке (перегонка) силилированного амина, были предприняты усилия для разработки условий C,N-сочетания, пригодных для незащищенного iV-H амина 2.11.
Для проведения такого превращения по стехиометрии требуются как минимум эквивалент TBSOTf, а также добавление дополнительного основания для того, чтобы вывести из реакционной среды образующийся эквивалент HOTf.
Использование силилирующей смеси TBSOTf (1.15 экв.)/2,6-лутидин (1.05 экв) и увеличение времени реакции до двух дней (метод Б) позволило получать целевые нитрозоацетали 2.8 по реакции между нитронатом 2.3 и свободным амином 2.11 с небольшим падением выхода и сохранением диастереоселективности (сравни опыты 1 и 2, таблица 2.3). Реакция с силиламинами 2.9 проводилась в условиях, аналогичных реакции с силилпирролидином 2.9а (метод А).
Нуклеофильное присоединение силиламинов к шестичленным циклическим нитронатам
Влияние структуры нитроната 2.4 было исследовано на примере наиболее активных ДАЦ 2.5c,d. Было обнаружено, что в реакцию гладко вступают как производные первичных нитросоединений - нитронаты 2.4Ь-е (таблица 2.7, опыты 6-9), так и производные вторичных - нитронаты 2.4f,g (опыты 10,11). Во всех случаях в течение 1-3 суток были получены целевые нитрозоацетали 2.23cb-cd,de,cf,cg, выход которых составил 56-92%. Неожиданно драматическим образом на стереохимический результат взаимодействия влияла структура силил нитроната 2.4. Так, только для нитроната 2.4е с линейным заместителем R2 = CH2CH2Ph основным продуктом оказался нитрозоацеталь транс-2.2ЪАе (dr транс-Іцис- 3.8 : 1), аналогичный мажорному стереоизомеру реакции с нитронатом 2.4а (R = Me). Для нитронатов 2.4b-d, которые были получены из первичных нитросоединений, содержащих арильный или разветвленные алкильные заместители (R = Ph, iРг, 1-циклогексенил), в смеси продуктов уже преобладал диастереомер цис-2.23.
Как уже отмечалось выше, нитронаты 2.4f,g, полученные из вторичных нитросоединений, также оказались способны вступать в реакцию с ДАЦ 2.5с (опыты 10,11). Так, из силилнитроната 2.4f в стандартных условиях был получен нитрозоацеталь 2.23cf с 79% выходом в виде смеси двух диастереомеров 2.23cf и 2.23сГ в отношении 3.5/1 (3,6-цис-/транс-изомерия в виду равенства заместителей R2 = R3 является вырожденной). Нитронат 2.4g с группой (R2 = CH2CH2CO2Me) неожиданно привел лишь к одному стереоизомеру цис-2.23cg.
Так как в изучаемой реакции образовывались сразу четыре возможных диастереомера (транс-2.23, транс-2.23, транс-2.23 и транс-2.23), было необходимо надежно установить конфигурацию всех трех стереоцентров целевых продуктов, включая ассиметрический атом азота. Определение конфигурации производилось по стандартной схеме: сперва на основании констант спин-спинового взаимодействия определялось положение заместителя при С-6 (экваториальное для всех четырех диастереомеров); далее на основании кросс-пиков в NOESY определялась конфигурация стереоцентра при С-3 (на основе 1,3-диаксиального взаимодействия с аксиальным протоном при С-5); на последнем этапе определялась конфигурация асимметрического атома азота. Для того, чтобы удостовериться в верности установления относительной конфигурации, равно как и правильности предположения о креслоподобной конформации, для мажорных диастереомеров транс-2.23ca, транс-2.23ea, циc-2.23cb и цис-2.23cd был проведен рентгеноструктурный анализ (рисунок 2.7).
РСА для ряда нитрозоацеталей 2.23. Атомы показаны в виде термальных эллипсоидов для вероятности 50%. Атомы водорода не приведены для ясности изображения. Механизм формального (3+3)-циклоприсоединения Несмотря на изученность реакции формального (3+3)-циклоприсоединения циклических нитронатов 2.3 с донорно-акцепторными циклопропанами 2.5[115] и аналогичной реакции с нитронами в качестве стабильных диполей,[116] адаптация механизма этих реакций (одинакового) для силил нитронатов 2.4 представлялась достаточно затруднительной. В основном это связано со сложным стереохимическим составом продуктов – нитрозоацеталей 2.23.
На основании литературных сведений[115,116] можно взять за основу следующий механизм реакции силилнитронатов 2.4 и ДАЦ 2.5, приводящий к нитрозоацеталям 2.23 (схема 2.29).
Мы учли тот факт, что абсолютное большинство реакций донорно-акцепторных циклопропанов 2.5 имеют первой стадией образование комплекса с кислотой Льюиса[104] -2.5 УЬ(ОТґ)з. Для него характерна поляризация связи С-С в циклопропановом цикле, что облегчает атаку нитроната как О-нуклеофила по углеродному атому, связанному с донорной группой. В случае силилнитронатов 2.4, очевидно, атака осуществляется неподеленной парой Ж-оксидного атома кислорода, и образуется бетаин А, содержащий нуклеофильный малонатный остаток из циклопропана, координированный с трифлатом иттербия, и электрофильный иминниевый катионный фрагмент. Финальной стадией процесса является сочетание двух указанных фрагментов, которое и приводит к целевому нитрозоацеталю 2.23.
Для рационализации стереохимии формального циклоприсоединения, необходимо привлечь данные о конфигурационной устойчивости силил нитронатов 2.4. В противоположность ранее изучавшимся в формальном (3+3)-циклоприсоединеии нитронам, силилнитронаты 2.4 являются конфигурационно неустойчивыми, и для них характерно быстрое равновесие между ()- и (2)-формами. Барьер взаимопревращения ()-2.4 ±+ (Z)-2.4 настолько низок, что в ряде случаев в спектрах ЯМР на ядрах Н, С, Si видна только усредненная форма, даже при -78 С.[68"70] Тем не менее, на основании ЯМР для усредненной формы, можно сделать вывод, что силилнитронаты 2.4 находятся главным образом в виде более термодинамически выгодного (E)-изомера (E)-2.4. В то же время, (Z)-изомер (Z)-2.4 должен являться более реакционноспособным, что можно заметить, в том числе, из стереохимического выхода реакции (3+2)-циклоприсоединения с алкенами.
Единственная работа,[18] посвященная ациклическим иминиевым катионам с разными заместителями – соединению типа B (схема 2.30), свидетельствует о том, что отличие от силилнитронатов, катионы этого типа должны быть конфигурационно устойчивы (по крайней мере, при -60 С равновесия не наблюдается).
Основные превращения 2-силилокси-1,2-оксазинанов
Очевидно, снижение dr для продукта син-2.43я связано с эпимеризацией стереоцентра при NO2-группе за счет таутомерного равновесия с аци-формой в условиях реакции. Такая трактовка объясняет, почему добавление основных реагентов и повышение температуры процесса ощутимо уменьшают dr. В то же время, использование уксусной кислоты почти не сказывается на соотношении диастереомеров 2.43а, так равновесие нитросоединение аци-форма не является кислотно-катализируемым.[3]
Дополнительным подтверждением правильности отнесения минорных сигналов в спектрах ЯМР с нитросоединением анти-2.43а, может служить то, что выделенное с помощью колоночной хроматографии нитросоединение син-2.43а, содержащее 9% второго изомера, при перегонке при t = 150-170 С/0.08 torr значительно обогащается последним, и соотношение стереоизомеров после перегонки составляет уже только 3.5:1 (рис. 2.9).
Для целенаправленного получения анти-2.43a была разработана специальная схема синтеза исходного нитрозоацеталя транс-2.6a , недоступного по реакции нитроната 2.3a с силилкетенацеталем (схема 2.47). Для решения поставленной задачи было решено инвертировать схему синтеза – присоединять гидридный нуклеофил к шестичленному циклическому нитронату 2.3m, уже содержащему CH2CO2Me-группу. Тот факт, что гидридные нуклеофилы относятся к классу -нуклеофилов, должен был обеспечить необходимую стереохимию в нитрозоацетале. C02Me _J_
Схема 2.47. Синтез нитрозоацеталя транс-2.6a для последующего окисления. Условия реакций: i) SnCl4 (1.0 экв.), изобутилен (5.0 экв.), CH2Cl2, -94 C, 3 ч; ii) Bu3SnH (1.05 экв.),TBSOTf (1.10 экв.), CH2Cl2, -78 C, 3 дня. Исходный нитронат 2.3m был получен стандартно из нитроалкена 2.44 по реакции [4+2]-циклоприсоединения. В качестве источника гидрид-иона был выбран трибутилоловогидрид, как содержащий поляризованную связь H-Sn. Его использование позволило получить целевой нитрозоацеталь транс-2.6a с 85% выходом и желаемой стереохимией.
Окисление нитрозоацеталя транс-2.6a приводило с 67% выходом и отличной стереоселективностью к искомому нитросоединению анти-2.43a (схема 2.48), спектральные характеристики которого полностью совпали с наблюдаемыми ранее. Любопытно, что в этом случае наблюдался побочный процесс, т.е. образование нитроната 2.3m (12% выход).
Таким образом, окисление mCPBA нитрозоацеталей цис-2.6 приводит с высокой степенью сохранения стереохимии к нитросоединениям син-2.43, а окисление транс-2.6 – к анти-2.43, то есть удовлетворяет предъявленным ранее требованиям к превращениям. Окисление серии 2-силилокси-1,2-оксазинанов Оптимальные условия окисления, найденные для нитрозоацеталя цис-2.6а (таблица 2.9, опыт 3) были распространены на серию нитрозоацеталей цис-2.6, а также на нитрозоацетали 2.38, 2.39, 2.19a, 2.8a и 2.23сa (схема 2.49, таблица 3). R 2.23ca a – основной продукт реакции и его изолированный выход, если не указано иначе, значение dr определено для реакционной смеси; b – в реакционной смеси отсутствуют характеристические сигналы целевого нитросоединения 2.43 или 2.45; c – 3.0 экв. mCPBA использовано, время реакции составило 72 ч; d – выход определен по внутреннему стандарту с помощью ЯМР.
Нитрозоацетали 2.6 окислялись гладко с помощью mCPBA c образованием нитросоединений 2.43 или 2.45 с выходами 67-95% без существенной эпимеризации стереоцентра при нитрогруппе (опыты 1-7, dr 10:1). Структура нитросоединений определялась замещением при атоме С6: если в исходном нитрозоацетале 2.6 содержался ацетальный центр, в ходе реакции он разрушался, в связи с чем образовывались -нитро замещенные карбонильные соединения 2.45 (опыты 5-7). В противном случае выделенный продукт являлся -нитроспиртом 2.43 (опыты 1-4). Важно отметить, что образующиеся альдегиды син- и анти-2.45b в условиях реакции не окислялись далее.
Соединение цис-2.38 со сходной структурой также гладко окислялось в оптимальных условиях (опыт 8) с образованием -нитроспирта 2.43d. Напротив, окисление соединения цис-2.39, содержащего С,С-двойную связь приводило к сложной смеси продуктов, среди которых не было обнаружено целевого -нитроспирта 2.43e (опыт 9). Эта неудача может быть связана как с эпоксидированием двойной связи, так и с возможностями для нитрозо-еновой реакции интермедиатов окисления.
Конверсия нитрозоацеталя цис-2.13a, cодержащего акцепторную нитрильную группу в -положении к реакционному центру в стандартных условиях составила менее 20%, а при проведении реакции в более жестких условиях нитросоединение 2.43f образовывалось с очень низким выходом и его нельзя было выделить из реакционной смеси (опыт 10). Основным продуктом в этом случае является -гидроксиоксим 2.46, полученный с 61% выходом.
Интересно протекает окисление аминаля транс-2.8a - основным и единственным продуктом в этом случае становится замещенный бутиролактон 2.47 (опыт 11). Окисление (3+3)-аддукта 2.23сa привело к неидентифицируемой смеси продуктов (опыт 12).
Таким образом, реакция окисления является удобной и селективной трансформацией для нитрозоацеталей 2.6 и 2.38 - продуктов реакции шестичленных циклических нитронатов 2.3 с силилкетенацеталем и енаминами. С ее помощью удается получить нитросоединения 2.43 и 2.45 с сохранением относительной конфигурации заместителей без значительной эпимеризации стереоцентра при образующейся нитрогруппе. a – указан основной продукт реакции и его изолированный выход, если не указано иначе, значение dr определено для реакционной смеси; b – в реакционной смеси отсутствуют характеристические сигналы целевого нитросоединения. Для пятичленных гомологов такое превращение не было известно. В этой связи также было предпринято окисление четырех нитрозоацеталей – продуктов присоединения кетенацеталя 2.48a-c с различным замещением в кольце и (3+2)-аддукта 2.49 (схема 2.50, таблица 2.11). После оптимизации условия этого превращения были несколько иными, так пришлось отказаться от использования добавок и требовалось более продолжительное время проведения реакции (72 ч, см.[16]).
Итак, в этих условиях реакцию окисления вступали только нитрозоацетали 2.48, содержащие третичный центр при образующейся нитрогруппе. Взаимодействие с mCPBA приводило к -нитро--валеролактоны цис-2.50a,b или линейным нитросоединениям 2.51 в зависимости от заместителя при атоме С5: электроотрицательный метоксикарбонильный заместитель понижал нуклеофильность спиртовой группы и препятствовал циклизации. (3+2)-Аддукт 2.49, введеный в реакцию в виде смеси диастереомеров, приводил к сложной смеси продуктов, в которой отсутствовали нитросоединения (опыт 4).