Введение к работе
Актуальность темы. Богатые синтетические возможности тиолен-1,1-диоксидов (сульфоленов), сочетающие хелетропные превращения с реакциями по кратной связи и активированной метиленовой группе, широко используются для конструирования веществ с практически полезными свойствами -лекарственных препаратов, пестицидов, антиоксидантов.
В ряду функционально замещенных представителей данного ряда важную роль играют нитротиолен-1,1-диоксиды (НТД), впервые исследованные на кафедре органической химии РГПУ им. А.И. Герцена. НТД оказались удобными синтонами для получения труднодоступных гетероциклических и диеновых производных, а также оригинальными моделями для изучения ряда теоретических вопросов, таких как оксим-нитронная таутомерия, прототроп-ные и галогенотропные перегруппировки, реакции раскрытия цикла.
Актуальным направлением химии тиолен-1,1-диоксидов является целенаправленное конструирование би- и полициклических производных суль-фолана, среди которых найдены антибиотики, нейролептики, стимуляторы центральной нервной системы, вещества, проявляющие активность против нейраминидазы гриппа, а также прекурсоры аналогов природных соединений.
Перспективными субстратами для формирования полиядерных производных нитросульфолана являются s-транс-фиксированные нитросульфоди-ены - 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксиды (БНТД). Ранее на основе их реакций с циклическими -дикетонами были получены сульфо-лансодержащие производные хромана.
Степень разработанности темы. Исследование свойств отдельных представителей ряда БНТД показали их активность в реакциях с нуклеофи-лами, протекающих с образованием продуктов 1,4-присоединения или гетероциклических систем, что позволяет рассматривать данные диены как перспективные электрофильные субстраты для конструирования полициклических структур в реакциях с бинуклеофилами. Взаимодействие БНТД с N,N- и ДО-бинуклеофилами ранее не изучалось.
Цель диссертационного исследования: изучение химического поведения 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксида и его замещенных аналогов в реакциях с N,N- и N, (9-бинуклеофилами ряда гидразина и гидроксиламина; синтез на их основе новых типов моно- и полициклических производных сульфолена (сульфолана).
В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:
модифицировать условия синтеза БНТД для расширения ряда исследуемых нитросульфодиенов;
изучить закономерности взаимодействия БНТД с гидразином, гидрок-силамином и их производными;
установить перспективные направления, приводящие к синтезу новых типов полициклических сульфолансодержащих структур и оптимизировать условия их получения;
выявить синтетические возможности полученных веществ и исследовать особенности их строения физико-химическими методами.
Научная новизна.
Модификация условий получения 2-бензилиден-3-метил-4-нитро-3-тиолен-1,1-диоксидов позволила расширить ряд субстратов, используемых для решения поставленных задач.
Впервые проведено систематическое исследование реакций БНТД с гидразином, гидроксиламином и их производными: на их основе получен обширный ряд ранее неизвестных 1,4-аза-аддуктов и разработаны однореак-торные методы синтеза новых типов конденсированных бициклических производных нитросульфолана, содержащих кольца пиразолидина или изоксазо-лидина.
Установлено, что исследуемые взаимодействия начинаются со стадии нуклеофильного присоединения реагента по 1,4-положениям диеновой системы БНТД с образованием аза-аддуктов и могут сопровождаться последующей гетероциклизацией путем вторичного акта AdN ; глубина превращений определяется основностью реагентов, электрофильными свойствами исходных диенов и условиями реакции:
в случае низкоосновных нуклеофилов (рКнв+ 2.22-3.48) - гидразидов ароматических и гетероциклических кислот, 2-нитро-, 2,4-динитрофенилгидразинов и 1-амино-2-нитрогуанидина (АНГ) - реакции завершаются на стадии образования аза-аддуктов;
более основные реагенты (рКнв+ 3.50-8.18) - семикарбазид, фенилгид-разин, гидразин гидрат, гидроксиламин и TV-метилгидроксиламин - направляют взаимодействие по пути синтеза пиразолидин-(изоксазолидин)содержащих бициклических производных сульфолана;
эффективность исследуемых процессов возрастает при наличии элек-троноакцепторных заместителей в структуре исходных диенов, а также в случае применения полярного апротонного растворителя - диметил-сульфоксида (ДМСО) и микроволнового облучения.
Исследование свойств полученных групп соединений продемонстрировало их способность к дальнейшей трансформации в родственные системы:
аза-аддукты, содержащие фрагменты гидразидов или аминонитрогуа-нидина, под действием более активных нуклеофилов (гидразин гидрата или гидроксиламина) превращаются в соответствующие бициклы с кольцами пиразолидина и изоксазолидина;
конденсированные производные нитросульфолана с кольцами пиразолидина и изоксазолидина легко окисляются под действием брома с образованием структурноподобных пиразолин- и изоксазолинсодержащих бициклических структур.
Теоретическая и практическая значимость.
Выявленные закономерности реакций БНТД с производными гидразина (гидроксиламина) раскрывают новые грани синтетического потенциала нитросульфодиенов ряда тиолен-1,1 -диоксида, востребованные при конструировании полициклических производных сульфолана; возможность легкой трансформации полученных бициклов дополнительно расширяет ассортимент целевых конденсированных структур.
Полученный комплекс новых экспериментальных данных дополняет теоретические представления о диапазоне реакционной способности N,N- и ДО-бинуклеофилов ряда гидразина и гидроксиламина во взаимодействии с диеновыми системами.
Разработанные методики получения аза-аддуктов и конденсированных производных нитросульфолана с кольцами пиразолидина, изоксазолидина, пиразолина или изоксазолина удобны для возможного масштабирования. Подбор условий обеспечил диастереоселективность синтеза большинства бициклических продуктов, содержащих четыре (три) хиральных центра. Широкое варьирование заместителей в субстратах и реагентах привело к созданию многочисленных рядов ранее неизвестных соединений, перспективных в плане изучения биологической активности.
Методология и методы исследования. Для установления строения синтезированных в работе соединений использовались современные физико-химические методы исследования - ИК, УФ, ЯМР 1Н, 13С{1H} спектроскопии с привлечением двумерных гомо- и гетероядерных экспериментов (1Н-1Н COSY, 1 Н -1 Н NOESY, 1Н-13С HMQC, 1Н-13С HMBC). Методом рентгено-структурного анализа изучены молекулярные структуры представителей всех групп синтезированных соединений.
Положения, выносимые на защиту:
оценка реакционной способности БНТД во взаимодействии с N,N- и 7У,(9-бинуклеофилами ряда гидразина и гидроксиламина;
методы синтеза оригинальных моно- и биядерных производных нитросульфолана (сульфолена);
анализ строения полученных веществ на основе данных ИК, ЯМР 1Н, 13С{1Н} спектроскопии с привлечением 2D экспериментов и метода РСА.
Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением современных физико-химических методов исследования для подтверждения строения синтезированных продуктов, согласованностью полученных результатов с литературными данными.
Апробация результатов. Результаты работы обсуждены на всероссийских и международных конференциях «Современные достижения химии непредельных соединений» (С.-Петербург, 2014), VI молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2014), VI международной конференции молодых ученых «Органическая химия сегодня» (InterCYS-2014) [С.-Петербург, 2014], V международной конференции СВС2015 «Химия гетероцикличе-
ских соединений. Современные аспекты» (С.-Петербург, 2015), и на кластере конференций «Оргхим-2016» (С.-Петербург, 2016).
По теме диссертации опубликованы 4 оригинальные статьи в центральных реферируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 6 сообщений в виде материалов конференций.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках базовой части государственного задания (№114061970005 2014-2016 г.), Правительства Санкт-Петербурга (грант №17509 2017 г.).