Содержание к диссертации
Введение
1. Мочевины. Современные подходы к синтезу и применение 9
1.1. Современные подходы к синтезу замещенных мочевин 9
1.1.1. Изоцианатный метод 9
1.1.2. Ацилирование (карбамоилирование) аминов 11
1.1.3. Другие методы 16
1.2. Применение мочевин 17
1.2.1. Органокатализ 19
1.2.2. Реакция Штреккера 21
1.2.3. Реакция Кневенагеля 23
1.2.4. Реакция Генри 25
1.2.5. Реакция Михаэля 26
1.2.6. Реакция Бейлиса-Хиллмана-Морита 31
1.2.7. Другие реакции 32
2. Мочевины как новые реагенты для нуклеофильного аминирования и кар бамоиламинирования в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акриди на (обсуждение результатов) 35
2.1. Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода 35
2.2. Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп 44
2.3. Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина нуклеофильным замещением водорода 51
2.4. Аминирование и карбамоиламинирование акридина нуклеофильным замещением водорода 59
2.5. Нуклеофильное присоединение мочевин к солям 10-алкилакридиния 70
3. Экспериментальная часть 74
3.1. SNH-Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов 76
3.2. SNAr(OR)- Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов 82
3.3. SNH-Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина 88
3.4. SNH- Аминирование и карбамоиламинирование акридина 95
3.5. Нуклеофильное присоединение мочевин к солям
3.6. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений по отношению к холинэстеразам 105
Выводы 112
Список литературы
- Ацилирование (карбамоилирование) аминов
- Реакция Михаэля
- Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп
- SNH-Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина
Введение к работе
Актуальность темы. Изучение соединений типа аза- и полиазапиренов обусловлено, в частности, тем, что свойства этих гетероциклов остаются практически неизвестными. Это неудивительно, поскольку большая часть представителей этого многочисленного семейства ещё не получена. После разработки первых методов синтеза 1,3,7-триазапиренов наша лаборатория приступила к системному изучению свойств этого тетрациклического триазина, в молекуле которого -дефицитные пиридиновый и пиримидиновый фрагменты эффективно сопряжены через пери-нафтиленовую систему. Представлялось интересным выяснить, как скажется пери-аннелированное строение этого гетероцикла на его свойствах и, прежде всего, на реакциях с нуклеофильными реагентами.
Немногое известно также о биологической активности известных азапиренов. Так, если для моноазапиренов характерна мутагенная и канцерогенная активность, то 4,9- и 2,7-диазапирены проявляют анальгетическую, противовирусную и антибактериальную, а также противораковую активность. Отметим также, что практический интерес к пери-аннелированным азинам обусловлен их использованием для молекулярных и электронных устройств, особенно в качестве органических светоизлучающих диодов.
Как показали исследования нашей лаборатории, 1,3,7-триазапирен, обладая высокой элек-трофильностью в сочетании с эффективной делокализацией заряда в -аддукте, действительно проявляет особые свойства. К ним следует отнести необычную лёгкость реакций окислительного нуклеофильного замещения водорода (SNH), склонность вступать в тандем-ные SnH-SnH превращения, многие из которых протекают в водной среде.
Толчком, стимулирующим наш интерес к изучению нуклеофильных свойств мочевин, стала обнаруженная недавно реакция 8кН–амидирования 1,3,7-триазапиренов, которая была затем с успехом использована для синтеза амидов акридинового ряда.
Степень разработанности темы. До настоящего времени мочевины не применялись в качестве нуклеофильных реагентов для SNH- или БкАг-аминирования и карбамоиламиниро-вания гетероциклов.
Цель диссертационного исследования: изучение нуклеофильных свойств мочевин в ряду 1,3,7-триазапирена и его алкоксипроизводных, а также 3-нитропиридина и акридина.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:
изучить возможность введения фрагментов мочевины, а также её моно- и диалкилзаме-щённых в ряду 1,3,7-триазапирена прямым окислительным нуклеофильным замещением водорода;
исследовать возможность нуклеофильного замещения алкоксигрупп при действии анионов мочевин на 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапирены и 6-алкокси-8-К-1,3,7-триазапирены;
исследовать возможность протекания окислительной БіДреакции при действии анионов мочевин на примере 3-нитропиридина и акридина;
выполнить реакцию нуклеофильного присоединения анионов мочевин к солям 10-алкилакридиния с целью синтеза новых производных дигидроакридина.
Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны 1,3,7-триазапирен, 3-нитропиридин и акридин, которые вводились в реакции с мочевиной, а также моно- и диалкилзамещёнными мочевинами.
Научная новизна и практическая значимость. Установлено, что анион мочевины в безводном диметилсульфоксиде является новым реагентом для прямого нуклеофильного замещения водорода на первичную аминогруппу в ряду 1,3,7-триазапирена и акридина. В частности, весьма востребованный в настоящее время для биохимических и фармакологических исследований 9-аминоакридин впервые получен SNH–аминированием гетероцикла при комнатной температуре с высоким выходом.
Показано, что при действии анионов моно- и 1,1-диалкилмочевин на 1,3,7-триазапирены и акридин в безводном ДМСО протекает неизвестная ранее реакция окислительного замещения водорода на остаток мочевины (реакция SNH-алкил(диалкил)карбамоиламинирования); получены первые представители мочевин на основе данных гетероциклов. В случае 3-нитропиридина наряду с окислительной ароматизацией H-аддукта пиридинового кольца наблюдается его внутримолекулярное диспропорционирование с образованием смеси соответствующих 1-алкил-3-(5-нитропиридин-2-ил)мочевин и 1-алкил-3-(5-нитрозопиридин-2-ил)мочевин.
Найдено, что взаимодействие 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов или 6-алкокси-8-R-1,3,7-триазапиренов с анионом мочевины в качестве реагента приводит к 6-амино-8-алкокси- или 6-амино-8-R-1,3,7-триазапиренам, соответственно. При использовании анионов моно- и 1,1-диалкилмочевин получены первые продукты неизвестной ранее реакции SNAr-алкил(диалкил)карбамоиламинирования.
Нуклеофильным присоединением анионов мочевины и её моно- и 1,1-
диалкилпроизводных к солям 10-алкилакридиния впервые синтезирована серия N-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)замещённых мочевин, а также уретана. Обнаружена способность мочевины проявлять в этой реакции свойства N,N’-динуклеофила.
Полученные соединения исследованы на предмет ингибирующей активности по отношению к холинэстеразам.
Разработанные методы синтеза отличаются простотой исполнения и могут найти применение в других классах -дефицитных гетероциклов для создания веществ с практически полезными характеристиками.
Методология и методы исследования. Основное направление работы - функционализа-ция объектов исследования посредством прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода (SNH-методология), но в случае 1,3,7-триазапирена параллельно изучалось и классическое нуклеофильное замещение алкоксигрупп (SNAr-методология). Для установления строения синтезированных соединений и таутомерии продуктов использовались современные спектроскопические методы исследования – ИК, 1Н и 13С ЯМР с привлечением двумерных корреляционных гомо- и гетероядерных ЯМР экспериментов, а также масс-спектрометрия высокого разрешения.
Положения, выносимые на защиту:
новый метод введения первичной аминогруппы прямым окислительным замещением водорода в ряду 1,3,7-триазапирена и акридина (БіДаминирование);
метод прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода на ал-кил(диалкил)карбамоиламиногруппу (Б^-карбамоиламинирование) для 1,3,7-триазапиренов, 3-нитропиридина и акридина;
нуклеофильное присоединение карбамид-анионов к солям 10-алкилакридиния;
особенности нуклеофильного замещения алкоксигрупп в ряду 1,3,7-триазапирена на аминогруппу и алкилкарбамоиламиногруппы при использовании мочевин.
Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением перечисленных выше спектроскопических и спектрометрических методов исследования. Строение ключевых соединений подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (РСА).
Апробация результатов. Основные результаты работы представлены и обсуждены на 4 всероссийских и международных научных конференциях (см. список публикаций).
Публикации.* По теме диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 4 докладов международных и всероссийских конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, включает 26 схем, 17 рисунков, 7 таблиц и приложение. Библиография содержит 207 источников.
Ацилирование (карбамоилирование) аминов
Несмотря на большое количество работ в этом направлении, поиск новых областей применения мочевин продолжается и в настоящее время. Так, помимо традиционного использования мочевин, найдена возможность их применения в качестве стабилизаторов фотосенсибилизирующих материалов в солнечных батареях [68]; при получении циклодекстрин/целлюлозных, био-разлагаемых гидрогелей с хорошими механическими свойствами [69,70], хи-ральных ионных жидкостей [71], катализаторов полимеризации лактонов [72] и хемоселективного ипсо-гидроксилирования арилбороновых кислот [73], а также в косметической промышленности [74,75]. Обнаружены хиральные производные мочевины, которые обладают высокой гелеобразующей способностью по отношению к органическим растворителям [76].
Хотя сама мочевина, как препарат медицинского назначения обладает весьма скромными возможностями [77], существует множество примеров использования ее производных в качестве снотворных, наркотических, жаропонижающих, обезболивающих и противосудорожных средств, для лечения диабета, гликемии и гельминтозных заболеваний [77-79]. Среди впервые синтезированных мочевин выявлена высокая антимикробная [49], протеоли-тическая [54], ингибиторная [47,50], антиэпилептическая [80] активность.
Ввиду высокой биогенной активности мочевины, в транспорте которой в организме задействовано большое количество процессов [81,82], введение мочевинного фрагмента в вещества с хорошо известной биологической активностью позволило, в ряде случаев, получить интересные результаты. Так, внедрение мочевины в олеананы (тритерпеновые кислоты) позволило получить вещества с более высокой цитотоксичностью и селективностью по отношению к фибробластам и злокачественным клеткам мышей [52]. Авторами работы [53] получен ряд новых производных антибактериального препарата класса кетолидов типа телитромицина.
Модификация протеаз [54] внедрением мочевины позволила синтезировать новые биологически активные уреидопептиды. Обнаруженная методология оказалась пригодна для дизайна разнообразных протеолитических ферментов. Внедрение мочевинного фрагмента дало возможность применять гибкую стратегию для синтеза пептидомиметических протеаз, обеспечивая возможность для de novo дизайна ингибиторов протеолитических ферментов, имеющих высокий терапевтический интерес.
Таким образом, введение азота, как дополнительного нуклеофильного центра, позволяет существенно расширить возможности для модификации разнообразных веществ при сохранении их выраженных свойств.
Интерес к изучению и использованию мочевин в химии и химической технологии стимулируется не только их довольно необычными свойствами, но и возможностью решения некоторых экологических проблем.
Стремительно развивающимся направлением в органическом синтезе является использование в качестве катализаторов малых молекул - доноров водородных связей (обзорные статьи [83-88]).
Как оказалось, мочевина с успехом способна выполнять каталитическую функцию. В 1994 году Каррен (Curran) и Куо (Kuo) [89] продемонстрировали первый случай, когда ахиральное производное мочевины 28 оказало существенное влияние на течение реакции. В ее присутствии произошло не только увеличение скорости реакции, но и существенно изменилось соотношение образующихся цис- и транс-продуктов при аллилировании фенилселено-сульфоксида 27:
Причинами этого, по мнению авторов, являются стерические препятствия со стороны мочевины в образовавшемся за счет водородных связей объемном комплексе 30 между мочевиной и радикалом: н Эта работа послужила началом для серии исследований, в новой области применения мочевины и ее производных – органокатализе.
В работе [90] мочевины 31-33 впервые были использованы как основания Льюиса при аллилировании альдегидов. Здесь же была предпринята первая попытка энантиоселективного синтеза для этого типа превращений с применением хиральных мочевин (32-33), однако их эффективность оказалась невелика: R1\v "\ „SiCl3 + R2CHO Кат. ОН AgOTf J СН2С12 R1 R2 3і)nтО (32) ч у Вп[ Г )=оВп (33)Ph MeWY О № Ri R2 Мочевина, Выход, Энан. опыта Н (моль %) 31 (20) % соотн. 1 Ph 99 2 н циклогексил 31 (10) 78 3 н Ph 0 0 4 СН3 Ph 31 (10) 99 5 Н Ph 32 (20) 81 46:54 6 н Ph 33 (20) 87 58:42 1.2.2. Реакция Штреккера Уже в 1998 году Якобсен (Jacobsen) и др. [91] предложили относительно простой синтез библиотеки мочевин на основе аминокислот, которые были использованы в качестве катализаторов в асимметрическом варианте реакции Штреккера. Позднее, ими же был осуществлен синтез и тщательный подбор катализатора с оптимизацией выходов этой реакции [92,93]. Так, взаимодействие альдимина 34 с цианистой кислотой в присутствии мочевины 35 приводит к нитрилу 36 с выходом 99%:
Реакция Михаэля
Молекула мочевины является слабым электрофильным и слабым амби-дентным нуклеофильным реагентом. Мочевины довольно инертны в качестве нуклеофилов: как правило, они требуют высоких температур, кислотных или основных условий или металлокатализа для протекания реакций нуклео-фильного замещения [124-127]. Ранее они использовались в качестве специфических азотистых нуклеофилов в Pd(II)-катализируемом аминокарбонили-ровании ненасыщенных аминов [128], во внутримолекулярной циклизации уреидокислот и их сложных эфиров [129], в синтезе ди- и триариламинов при взаимодействии с неактивированными арилгалогенидами в условиях катализа палладием [130] и в реакции Биджинелли [131].
Кроме того, как N-нуклеофилы мочевины издавна применяются в синтезе пиримидинов [132], бензимидазолонов [133] и перимидонов [134]. Способность мочевины и 1,3-диметилмочевины проявлять свойства N,N -динуклеофила показана в тандемном SNH-SNipso-превращении 5-метокси-1,2,4-триазинов в имидазо[4,5-e]-1,2,4-триазины (6-азапурины) в присутствии аци-лирующих агентов [135].
Принимая во внимание результаты окислительного нуклеофильного амидирования 1,3,7-триазапирена [35], в ходе данного исследования мы задались целью проверить возможность введения в молекулу 1,3,7-триазапирена фрагмента мочевины, т. е. провести реакцию SNH-карбамоиламинирования данного гетероцикла, с использованием мочевины в качестве нуклеофильно-го реагента.
Прежде всего, мы попытались провести реакцию 1,3,7-триазапирена (1а) с мочевиной. Как выяснилось, она не протекает в широком диапазоне температур ни в полярных (ДМСО, этанол, ацетонитрил), ни в неполярных раство-рителях (толуол, ксилол). Очевидной причиной этого является низкая нук-леофильность реагента. Как и в случае реакций ариламинирования [22] и амидирования [35], с целью повышения его нуклеофильности мы предварительно генерировали анион мочевины действием гидрида натрия в безводном диметилсульфоксиде.
Известно, что диметилсульфоксид является универсальным и мощным растворителем, который обеспечивает максимальную нуклеофильность анионным нуклеофилам в связи с отсутствием у них сольватной оболочки. Как выяснилось, использование ДМСО позволило осуществлять этот процесс при комнатной температуре. Как и в других примерах SNH-реакций с участием 1,3,7-триазапирена [22,35], е проводили в ДМСО без изоляции от кислорода воздуха.
Несколько неожиданно было обнаружено, что продуктом реакции, полученном после добавления воды и выделения оказался 1,3,7-триазапирен-6-амин (74а) вместо ожидаемой (1,3,7-триазапирен-6-ил)мочевины (73а) (схема 1, таблица 1, опыт 1). ДМСО, комн. т-ра X H2NC(0)NH2 + NaH - H2 H2NC(0)NH- Na+ RЛN N II 1 RЛN N II 1 RЛN N II 1 II 1 H2NC(0)NH- Na+ J ДМСО, комн. т-ра X II 1N73a-g O"N NH9H fJ II 1 N la-g X N74a-g NH Схема 1 Можно было предположить, что процесс идет в соответствии со схемой 1, но промежуточный продукт 73а превращается в амин 74a, например, путем щелочного гидролиза в процессе выделения. Но является ли щелочной гидролиз при выделении причиной последующего превращения интермедиа-та 73а в продукт реакции 74а? Чтобы убедиться в этом, мы проанализирова ли пробу реакционной смеси перед обработкой водой методом масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS). Было обнаружено присутствие, главным образом, молекулярного иона, соответствующего продукту 74а. Молекулярный ион интермедиата 73а также зарегистрирован, но с очень небольшим содержанием.
Интересно, что, не являясь сильным нуклеофилом, анион мочевины легко вступает в реакции окислительного нуклеофильного замещения водорода с 1,3,7-триазапиреном. Представляется, что окислителем в этой реакции является кислород воздуха. Чтобы проверить это, мы выполнили эту реакцию в тех же условиях, но в атмосфере аргона. В этом случае с помощью ТСХ были обнаружены только следы продукта 74а. Кроме того, образуется сложная смесь олигомерных продуктов, причм 1,3,7-триазапирен в этих условиях прореагировал полностью.
Таким образом, можно заключить, что сам по себе 1,3,7-триазапирен не является эффективным акцептором гидрид-иона и решающим фактором для ароматизации H-аддукта 75 имеет доступ кислорода воздуха (схема 2). Известно, что молекулярный кислород является весьма распространенным окислителем H-интермедиатов; однако он работает эффективно только в тех случаях, когда анионные H-аддукты могут быть дополнительно депротони-рованы основанием, присутствующего в системе; следовательно, фактически окислению подвергается соответствующий дианион [136,31].
В соответствии с этим можно предположить, что на начальном этапе имеет место следующая последовательность превращений: присоединение нуклеофила – аниона мочевины - по положению 6 молекулы 1,3,7-триазапирена с образованием H-комплекса 75, его последующее NH-депротонирование и окислительная ароматизация дианиона 76 до аниона 77 (схема 2).
Заключительные этапы в синтезе амина 74а включают обратимое преобразование аниона 77 в анион 78 (перепротонирование) с последующим элиминированием аниона 6-амино-1,3,7-триазапирена 79 как более хорошей уходящей группы в сравнении с амид-анионом. Добавление воды к реакционной смеси приводит лишь к протонированию аниона 79 с образованием продукта 74а (схема 2).
Таким образом, в отсутствие кислорода H-комплекс 75 или дианион 76 не являются стабильными при комнатной температуре и подвергаются процессу олигомеризации. Повторная реакция аминирования не происходит, потому что анион 77 не способен далее вступать в реакцию с нуклеофилами. Таким образом, анион мочевины играет двойную роль в этой реакции, действуя в качестве нуклеофильного агента и основания.
Аналогичные результаты были получены при аминировании других 1,3,7-триазапиренов в системе мочевина/NaH/ДМСО (схема 1, табл. 1, опыты 2-8). 6-п-Толил- (1b), 6-(3 ,4 -диметилфенил)- (1с), 6-п-метоксифенил- (1d), 6-п-этоксифенил- (1e), 6-диметиламино- (1f), и 2-метил- (1g) 1,3,7-триазапирены также реагируют при этих условиях. Соответствующие 1,3,7-триазапирен-6-амины (74а-f) были получены с выходом 65-88%. Таким образом, наличие нейтральных или даже электронодонорных заместителей в кольце 1,3,7-триазапирена не блокирует этот процесс. Спектр ЯМР 1H одного из синтезированных соединений - амина 74b - представлен на рисунке 2.
Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп
Биологическая активность акридинов известна давно, но и в настоящее время терапевтические свойства разнообразных производных этого гетеро-цикла широко исследуются разными отраслями медицинской науки. Изначально для этих фармакофоров были обнаружены их антибактериальные [157], антитрипаносомные [158], антималярийные [159] и некоторые другие проявления биологической активности [160,161]. Позднее акридины также были идентифицированы как сильнодействующие противоопухолевые препараты [162]. Противоопухолевая активность акридинов в значительной степени обусловлена их способностью взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами [163-166]. Интересно, что подавляющее большинство акридинов, демонстрирующих противоопухолевые свойства, имеют замещенную аминогруппу в положении 9, причем характер этих заместителей является критически важным для проявления биологической активности [167,168]. Противоопухолевая активность 9-аминоакридинов четко установлена in vitro, а отдельные образцы были также успешно испытаны in vivo [169,170].
До настоящего времени 9-аминоакридины и их производные синтезируются многостадийным процессом, заключительным этапом которого является нуклеофильное замещение хлора или другого нуклеофуга в положении 9 молекулы акридина (реакция SNAr) [171-174]. В общем, реакции нуклео-фильного ароматического замещения водорода (SNH) хорошо известны для производных акридина, но примеры его взаимодействия с N-нуклеофилами остаются все еще редкими. Например, раннее сообщение Бауэра (Bauer) [175] о том, что акридин легко вступает в реакцию Чичибабина с образованием 9-аминоакридина (72%), позже было опровергнуто [176, 177]. Как оказалось, реакция протекает в более жстких условиях, а выход 9-аминоакридина составил лишь 31% (выделен также исходный акридин и 9,9 -диакриданил). С учтом высокой биологической значимости аминоакридинов, нам представлялось интересным проверить возможность SNH-аминирования и карбамоиламинирования акридина с использованием анионов различных мочевин в качестве нуклеофильных реагентов.
Естественно, изучение мы начали на примере реакции акридина (99) с мочевиной. Как и в описанных выше случаях [178], процесс проводили в безводном ДМСО без изоляции от кислорода воздуха. Как выяснилось, реакция протекает легко при комнатной температуре при действии аниона мочевины на гетероциклический субстрат с образованием после добавления воды 9-аминоакридина (101) с выходом 78% (схема 19) [179].
Схема 19 Реакция протекает по схеме 19, но промежуточно образующаяся акридин-9-ил-мочевина (100) будучи нестабильной, претерпевает процесс преобразования в амин 101 в соответствии с предполагаемой ранее последовательностью [178], которая включает депротонирование группы NH2 и последующее отщепление аниона 9-аминоакридина в качестве уходящей группы. Добавление воды к реакционной смеси приводит к протонированию этого аниона с образованием продукта 101. Для подтверждения того, что кислород воздуха является окислителем в этой реакции, мы провели реакцию в ДМСО в атмосфере аргона. В этом случае были обнаружены с помощью ТСХ только следы продукта 101. Кроме того, образуется смесь продуктов олигомериза-ции, в то время как исходный акридин прореагировал полностью в этих условиях. Таким образом, очевидно, что сам по себе акридин не является эффективным акцептором гидрид-иона и решающим фактором для последующей ароматизации H-аддукта является доступ кислорода воздуха. Как и в случае 1,3,7-триазапирена [178], мы проанализировали пробы реакционной смеси с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS). Было обнаружено присутствие, главным образом, молекулярного иона, соответствующего продукту 101. Молекулярный ион промежуточного продукта 100 был также зарегистрирован, но с небольшим содержанием (вычислено Ci4Hi2N3O [М+Н]+ 238.0975, найдено 238.0975).
Использование фенилмочевины вместо самой мочевины в реакции с акридином (99) привело к тому же первичному амину 101 с выходом 74%. Иные результаты были получены при использовании монозамещенных мочевин, таких как пропилмочевина, трет-бутилмочевина и (1,1-диметилпентил)мочевина. Анионы этих реагентов легко взаимодействуют с акридином в тех же условиях, образуя продукты нуклеофильного замещения водорода в акридиновом остатке на соответствующую алкилкарбамоилами-ногруппу - 1-(акридин-9-ил)-3-пропилмочевину (102, 78%), 1-(акридин-9-ил)-З-трет-бутил-мочевину (103, 67%) и 1-(акридин-9-ил)-3-(1,1-диметилпентил) мочевину (104, 67%), соответственно (схема 20, таблица 4) [179]. о о l. H2N(CO)NR1R2, NaH, HIf N R2 N-R ДМСО, 02, комн. т-ра 99 N v N І 102а-108а Н 102b-108b 2. Н20 102 R1 = H, R2 = Pr; 103 R1 = H, R2 = t-Bu; 104 R1 = H, R2 = C(CH3)2(CH2)3CH3; 105 R1 = R2= CH3; 106 R1,R2 = пирролидин; 107 R1,R2 = пиперидин; 108 R1,R2 = морфолин-4-ил Схема 20 В отличие от интермедиата 100 (схема 19) соединения 102-104 оказались более стабильными. Вероятной причиной их сравнительной стабильности являются пространственные препятствия для успешного депротонирования NHR-групп, что составляет необходимое условие для дальнейших преобразований. Можно было предположить, что 1,1-дизамещенные мочевины также будут приводить к продуктам диалкилкарбамоиламинирования. Действительно, когда анионы 1,1-диметилмочевины или амиды пирролидин-1-карбоновой кислоты, пиперидин-1-карбоновой кислоты и морфолин-4-карбоновой кислоты были введены в реакцию с акридином в тех же условиях, были получены 3-(акридин-9-ил)-1,1-диметилмочевина (105), а также (акридин-9-ил)амиды пирролидин-1-карбоновой кислоты (106), пиперидин-1-карбоновой кислоты (107) и морфолин-4-карбоновой кислоты (108), соответственно с выходом 82-89% (схема 20, табл. 4).
SNH-Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина
Рентгеновские данные свидетельствуют, что дигидроакридиновый фрагмент молекулы соединения 103 имеет неплоское строение, а угол между двумя ароматическими кольцами имеет значение 167.7.
В отличие от продуктов 102-104 таутомерное равновесие для соединений 105-108 в ДМСО практически полностью смещено в сторону одного тау-томера (данные спектров ЯМР). Для того, чтобы определить, в какой форме они существуют в растворе ДМСО, были выполнены ЯМР эксперименты (COSY, NOESY, HSQC и НМВС; см. приложение). Как оказалось, их предпочтительными таутомерными формами являются имино формы 105b-108b. Этот факт находится в соответствии с наблюдением [180], о том, что наличие каких-либо препятствий для свободного вращения вокруг С9-N-связи в 9-аминоакридинах делает иминоформу более предпочтительной для этих соединений.
Отличительной особенностью спектра ЯМР 1H соединения 105 является магнитная неэквивалентность N-метильных групп, которые проявляются в виде двух синглетных сигналов при 2.82 и 3.01 м. д., т. е. они разделены на 76 Гц (рис. 16a). В спектре ЯМР 13С также имеются два сигнала N-CH3-групп (рис. 16b). При нагревании до 110 oC в ДМСО-d6 в спектре ЯМР 1H наблюдается коалесценция синглетных сигналов двух метильных групп. Аналогичное явление имеет место в спектрах ЯМР соединений 106-108, причем отдельные сигналы имеют не только -метиленовые группы по отношению к атому азота, но и -метиленовые группы тоже. Это явление можно объяснить, по крайней мере, двумя способами: (i) наличием известного для амидов ограниченного вращения относительно С-N связи или (ii) действием магнитного поля бензольного кольца, в области которого оказались эти заместители. Рис. 16. Спектры ЯМР 1H (a) и 13С (b) 3-(10H-акридин-9-илиден)-1,1-диметилмочевины (105b) в ДМСО-d6.
Соединения 102-108 нестабильны при нагревании как в кристаллическом состоянии, так и в растворах. Например, эти соединения при медленном нагревании они постепенно меняют цвет и, в конечном счете, плавятся при температуре плавления 9-аминоакридина (101).
Таким образом, преимуществами описанного способа синтеза 9-аминоакридина и акридин-9-ил-мочевин являются доступность реагентов, экспериментальная простота и его применимость к синтезу широкого круга 9-аминозамещенных акридинов. Исследованы также кристаллическая структура и таутомерия некоторых представителей этих соединений. 2.5. Нуклеофильное присоединение мочевин к солям 10-алкилакридиния
В продолжение исследований по применению карбамидов в качестве N-нуклеофилов в гетероароматическом ряду мы заинтересовались возможностью провести реакцию присоединения этих реагентов к солям 10-алкилакридиния. Выбор этого катиона для изучения обусловлен тем, что он является хорошей моделью соединения с единственным электрофильным центром.
Сама возможность нуклеофильного присоединения анионов мочевин к данному катиону представлялась вполне очевидной, сомнения вызывала устойчивость предполагаемых аддуктов. Известно, что продукты присоединения вторичных циклических аминов [183,184] и некоторых NH-гетероциклов [184,185] относительно стабильны, тогда как гидразины вызывают восстановительную димеризацию солей 10-алкилакридиния [186], а ад-дукты первичных ароматических аминов являются неустойчивыми и зафиксированы лишь физическими методами при низких температурах [187]. Особо отметим, что 10-метил-9,10-дигидроакридин и его 9-замещенные являются предметом исследований в мире как гидридные доноры, подобные NADH [188-192].
В качестве исходных соединений для данного исследования были выбраны метилсульфат 10-метилакридиния (111a) и йодид 10-этилакридиния (111b). В поисках оптимальных условий для реакции карбамид-аниона с солями 111a,b мы пришли к выводу, что наилучшие результаты получены при использовании в качестве растворителя безводного ацетонитрила. Применение ДМФА или ДМСО уменьшает выход продукта и приводит к образованию побочных соединений (прежде всего, 10-метил-10H-акридин-9-она). Для реакции использовался 6-молярный избыток аниона соответствующей мочевины, который предварительно получали in situ действием эквивалентного количества гидрида натрия. В целом, как и ожидалось, реакция солей 111a,b с анионами мочевины, моно- и 1,1-дизамещнных мочевин а также с анионом диэтилкарбамата (уретана) в безводном ацетонитриле протекает в течение 0.25 часа при комнатной температуре и сопровождается обесцвечиванием реакционной смеси. Соответствующие продукты присоединения 112a-h были получены с высокими выходами (схема 22).
Схема 22 Как выяснилось далее, в зависимости от соотношения реагентов мочевина может вступать в реакцию с солью 111a не только одной амидной группой с образованием (10-метил-9,10-дигидроакридин-9-ил)мочевины (112a), но (при е недостатке) и двумя амидными группами, образуя 1,3-бис-(10-метил-9,10-дигидроакридин-9-ил)мочевину (113) с выходом 77% (схема 23, рис. 17).