Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 9
1.1 Микроволновая активация в органическом синтезе 9
1.2 Получение 5-замещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях МВА 16
1.3 Реакции тетразолов в условиях МВА 21
1.3.1 Алкилирование и арилирование тетразолов 21
1.3.2 Ацилирование 5-замещенных тетразолов 23
1.3.3 Окисление 1,5-дизамещенных тетразолов 24
1.3.4 Другие реакции тетразолов 26
1.4 Заключение 28
2 Обсуждение результатов 29
2.1 Получение 5-замещенных тетразолов в условиях МВА 30
2.2 Реакции тетразолов в условиях МВА 35
2.2.1 Алкилирование и арилирование 5-замещенных тетразолов 35
2.2.2 Ацилирование 5-замещенных тетразолов 46
2.2.3 Взаимодействие 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом 50
2.2.4 Окисление 1 -замещенных тетразол-5-тионов 57
3 Экспериментальная часть 61
3.1 Приборы и методы измерения 61
3.2 Реагенты и растворители 61
3.3 Методики получения конечных продуктов 61
3.3.1 Получение 5-замещенных тетразолов 61
3.3.2 Алкилирование и арилирование 5-замещенных тетразолов 62
3.3.3 Ацилирование 5-замещенных тетразолов 66
3.3.4 Взаимодействие 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом 68
3.3.5 Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов 70
Выводы 72
- Получение 5-замещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях МВА
- Другие реакции тетразолов
- Ацилирование 5-замещенных тетразолов
- Ацилирование 5-замещенных тетразолов
Введение к работе
Актуальность темы: Несомненные достижения в химии тетразолов в последнее десятилетие в значительной степени определили успешное применение этих соединений в качестве ингибиторов коррозии [1], компонентов высокоэнергетических материалов [2-5], ионных жидкостей [6] газогенерирующих составов [7] и красителей [11]. Нельзя не отметить все возрастающее значение тетразолов в олигонуклеотидном синтезе [12-14] и разнообразных каталитических процессах [15, 16]. Заслуживает также упоминания ряд примеров успешного применения тетразолов в органическом синтезе [17-23] и синтезе сложных гетероциклических структур, получение которых иными путями связано с серьёзными экспериментальными трудностями или вообще невозможно [24-26].
Результаты исключительной важности в эти же годы были получены при создании новых лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены десятки высокоэффективных лекарственных средств, активные фармацевтические ингредиенты которых содержат тетразольное кольцо. Среди них гипотензивные препараты (Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan), препараты с антиаллергенным действием (Pranlucast, Tazanoplast, Pemiroplast), диуретики (Azosemid), ингибиторы тромбообразования (Cilostazol), а лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным [27], обезболивающим [28], противогрибковым [29], противотуберкулезным действием [30], способностью тормозить развитие вирусных инфекций [31, 32, 33].
Совершенно очевидно, что успешное применение тетразолов стало возможным благодаря разработке новых и существенному усовершенствованию известных методов получения этих гетероциклов [34, 35]. В связи с этим сохраняет актуальность поиск новых путей активации химических реакций, ведущих к синтезу этих высокоазотистых соединений.
5 Особого внимания заслуживает микроволновая активация (МВА) химических реакций, которая в последнее время вызывает все возрастающий интерес как энергосберегающий и экологически безопасный метод. Микроволновая активация органических реакций, начиная с конца 90-х годов прошлого века, становится одним из широко применяемых способов, позволяющих не только существенно увеличить скорость, но и в ряде случаев изменить селективность процесса. В большинстве случаев метод МВА позволяет увеличить скорость химических реакций и уменьшить содержание побочных продуктов, но применение МВА не всегда эффективно.
Первое упоминание о реакциях 5-замещенных тетразолов в условиях МВА относится к 1997 г. [36]. Хотя к настоящему времени накоплен достаточно большой экспериментальный материал по применению МВА в синтезе функционально замещенных тетразолов и изучении химических свойств этих соединений, эти сведения носят разрозненный характер. В связи с этим актуальным представляется систематически изучить влияние МВА на протекание реакций синтеза и функционализации замещенных тетразолов и определить, в каких случаях применение МВА оказывается эффективным.
Цель диссертационного исследования: Синтез и функционализация 5-замещенных тетразолов в условиях МВА и сопоставление результатов, полученных при проведении соответствующих реакций в условиях термического нагревания и МВА.
Научная новизна: Показано, что применение МВА является эффективным при получении 5-замещенных тетразолов в присутствии оксида цинка.
Изучено влияние МВА и природы растворителя на протекание алкилирования и арилирования 5-замещенных тетразолов. Найдено, что изменение селективности процесса алкилирования 5-замещенных тетразолов в условиях МВА происходит только при проведении реакции в растворе алкилирующего агента. Показана эффективность применения МВА при арилировании 5-замещенных тетразолов 4-нитрофторбензолом.
При ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы, причем применение метода МВА позволяет снизить температуру и продолжительность реакции.
Применение МВА в реакциях 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизо- и фенилизотиацианатом позволяет уменьшить продолжительность реакции.
Продемонстрирована эффективность МВА при окислительной десульфуризации 1-замещенных тетразол-5-тионов пероксидом водорода.
Практическая значимость: Разработана методика получения 5-замещенных тетразолов в условиях МВА в присутствии гетерогенного катализатора - оксида цинка. Предложен эффективный метод синтеза 2,5-диарилтетразолов. В условиях МВА из 5-замещенных тетразолов с высокими выходами образуются труднодоступные 2-ариламино-5-арил-1,3,4-окса- и тиадиазолы, которые обладают широким спектром биологической активности. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов в условиях МВА представляет практический интерес как способ получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и. обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 статей, тезисы 2-х докладов на конференциях.
Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и
7 выводов. Работа изложена на 96 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 33 схемы. Список литературы включает 175 наименований.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований (проект 08-03-00342) и Министерства образования и науки в рамках аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» 2009-2013 г.
Получение 5-замещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях МВА
Значительный интерес к химии тетразолов в последнее десятилетие связан с широким применением этих соединений в синтезе лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл. В литературе в условиях МВА описано получение только 5-замещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов. Первой работой на эту тему следует считать исследование Альтермана и Хольберга [71], посвященное получению 5- замещенных тетразолов (1.6) из соответствующих арил(гетарил)нитрилов и азида натрия в диметилформамиде, в присутствии NH4CI (схема 1.6). Авторы нашли, что в условиях МВА соответствующие 5-замещенные тетразолы образуются с высоким выходом. Следует отметить, что получение 5-замещенных тетразолов в условиях МВА по сравнению с неактивируемым процессом позволяет сократить время реакции в несколько раз. В последствии этот способ получения 5-замещенных тетразолов был распространен на субстраты более сложного строения [86, 87] (схема 1.7). Во всех случаях при времени реакции 10-30 мин соответствующие тетразолы были получены с хорошим выходом. Метод МВА с таким же успехом был использован при получении большой серии 5-(пиридин-2-ил)тетразолов (1.7) [88, 89] (схема 1.8). Отмечая очевидные преимущества МВА при получении 5-замещенных тетразолов нельзя не обратить внимание на то, что образование тетразолов в этих условиях, также как и в неактивированном процессе, происходит при высокой температуре (110-160С). К этому следует добавить, что такие процессы нельзя отнести к категории безопасных. Успешное решение этой проблемы было найдено при получении 5-замещенных тетразолов в воде в присутствии ZnCl2 или ZnBr2 [90]. В работах [88, 91, 92] показано, что при взаимодействии арил(гетарил)нитрилов с азидом натрия в воде в присутствии ZnCb или ZnBr2 в условиях МВА соответствующие 5-замещенные тетразолы (1.6) образуются с хорошим выходом (схема 1.9). Таким образом, получение 5-замещенных тетразолов в условиях МВА в воде по сравнению с неактивируемым процессом позволяет сократить время реакции в 2-3 раза, а температуру процесса снизить на 30-50С.
Авторами работы [93] предложен синтез 5-замещенных тетразолов из азида натрия и соответствующего нитрила в присутствие гидрохлорида триэтиламина в условиях МВА, и в качестве растворителя выбран нитробензол (схема 1.10). Таким методом были получены тетразолы из электроноизбыточных нитрилов (алкано- и циклоалканонитрилов), стерически затрудненных нитрилов (адамантан карбонитрил) и нитрилов, структура которых совмещает оба этих фактора (2,4-диметоксибензонитрил), получение которых при традиционном нагреве сопряжено с большими трудностями. Также необходимо отметить пока еще единственный пример получения платиновых комплексов тетразолов (1.9) из соответствующих нитрилов и диазидоплатиновых комплексов - Реакция протекает при 100С и завершается через 1 ч после смешения реагентов. В настоящее время известны 2 публикации, посвященные синтезу 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях МВА. Авторы работы [95] нашли, что при обработке 2-алкинилбензонитрилов (1.11) 1.5 эквив. азида натрия в ДМСО при 140С образуются 4,5-дизамещенные-1,2,3-триазолы (1.12) с выходами 60-99%. В то же время, при добавлении 8 эквив. бромистого цинка и 8 эквив. азида натрия в ДМФА при 100С образуются тетразоло[5,1-а]изохинолины (1.10) с выходами до 87% (схема 1.12). Схема 1.12 В работе [96] рассматривается получение 1,5-дизамещенных тетразолов (1.13) из органических азидов и нитрилов. В качестве катализатора был выбран трифлат меди (I), реакцию проводят в хлористом метилене в запаянных трубках в среде аргона. В некоторых случаях наблюдается образование небольших количеств 2,5-дизамещенного тетразола (1.14) (схема 1.13). Алкилирование (арилирование) тетразола и 5-замещенных тетразолов является одним из основных методов получения 1- и 2-замещенных тетразолов. Алкилирование относится к тем реакциям тетразолов, которые изучены наиболее подробно. В реакцию алкилирования в зависимости от свойств реакционной среды, вступают тетразол, 5-замещённые тетразолы, а также их соли. В качестве алкилирующих агентов используют галогеналканы, эфиры серной и ароматических сульфокислот, ацетаты нитроаминоспиртов, соединения, содержащие активированные кратные связи. При алкилировании в большинстве случаев образуется смесь изомерных дизамещенных тетразолов.
Первые работы по алкилированию тетразолов в условиях МВА были выполнены в последние несколько лет [97-99]. При изучении алкилирования тетразола 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-с1-глюкопиранозилбромидом было показано, что в условиях МВА, по сравнению с неактивированным процессом, время синтеза сокращается в четыре раза, однако селективность процесса остается неизменной [99] Сокращение времени реакции в 2-5 раз наблюдается при алкилировании 5-арилтетразолов тетрабромнеопентаном. Причем в этом случае образуются исключительно М2-изомеры [98] (схема 1.15) Алкилирование 1-арилтетразол-5-онов (1-15) тетракис(2- хлорацетоксиметил)метаном (1.16) в условиях MB А протекает с высокой степенью региоселективности с образованием соответствующих N-производных (1.17) [97] (схема 1.16). Арилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов — одна из наименее изученных реакций этих соединений. В настоящее время примеров проведения арилирования тетразолов в условиях МВА в литературе не найдено. Ацилирование 5-замещенных тетразолов может рассматриваться как один из широко распространенных методов получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов [31]. На основании анализа достаточно обширного экспериментального материала, полученного в последнее десятилетие, можно сделать вывод о том, что термическая трансформация N-ацилтетразолов, образующихся при ацилировании 5-замещенных тетразолов, может рассматриваться как один из удобных методов получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов различного строения [31, 100-107]. В то же время нельзя не отметить, что указанный метод не лишен определенных недостатков, связанных, главным образом, с невозможностью применения термически малоустойчивых тетразолов, т.к. требуется проведения реакции при достаточно высокой температуре - 130-150С и в течение длительного времени. Частично эти недостатки удается устранить, если в качестве ацилирующего агента использовать ангидрид трифторуксусной кислоты [108, 109]. Однако в этом случае могут быть получены только 2-замещенные 5-трифторметил-1,3,4-оксадиазолы. Указанные трудности легко устраняются, если реакция проводится в условиях МВА. Так авторы работы [89] нашли, что при ацилировании 5-(3-пиридил)тетразолов (1.7) ангидридами карбоновых кислот соответствующие 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы (1.18) образуются с выходом 68-100% (схема 1.17).
Другие реакции тетразолов
Все реакции, изучаемые в данной работе, укладываются в эту схему. Первый блок объединяет реакции [1+3] циклоприсоединения солей азотистоводородной кислоты и соответствующих нитрилов. Ко 2-ому блоку реакций относится электрофильное замещение, а именно алкилирование и арилирование 5-замещенных тетразолов. Сюда же относятся реакции ацилирования 5-замещенных тетразолов ангидридами кислот и фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом с последующей трансформацией тетразольного цикла, ведущей к образованию окса- и тиадиазолов. Известно, что на первой стадии этой группы реакций образуются 2Ы-ацил(имидоил) производные 5-замещенных тетразолов. К реакциям 3-его блока можно отнести окисление меркаптогруппы 1-замещенных тетразол-5-тионов. В качестве моделей нами был выбран ряд 5-замещенных тетразолов с заместителями различной природы, а именно: алкильные группы, ароматические заместители с донорными и акцепторными группами в фенильном кольце, а также гетероароматические заместители. Для удобства изложения материала на схеме 2.1 приведены обозначения всех исследуемых 5-замещенных тетразолов (2.1). пиридил(о), 4-пиридил(п), 2-фурил(р) Схема 2.1 Синтезы в условиях MBA проводились в микроволновом реакторе Milestone P/N 44072, снабженном магнитной мешалкой и датчиком температуры и мощности. Поиск новых и совершенствование известных методов получения 5-замещенных тетразолов - одна из важнейших проблем химии этих соединений. Тетразолы имеют широкий спектр применения в фармацевтике как липофильные спейсеры и заменители карбоновой кислоты. Также они используются в качестве специальных компонентов взрывчатых веществ, в координационной химии как лиганды, а также в качестве прекурсоров к различным азотсодержащим гетероциклам [100, 115-118]. Как правило, 5-замещенные тетразолы получают взаимодействием азидов с нитрилами. Ранее описанные методы имеют некоторые недостатки, такие, как использование сильных кислот Льюиса, дорогих и токсичных металлов, образование in situ азотистоводородной кислоты. Позднее Шарплесс и сотр. предложили безопасный метод с использованием солей цинка в воде [90]. В последние годы большое значение придается поиску и применению безопасных гетерогенных катализаторов, которые могут быть многократно использованы в синтезе, что позволит уменьшить количество токсичных отходов.
Недавно сообщалось об эффективном использовании оксида цинка в качестве катализатора реакции Фриделя-Крафтса [119], перегруппировки Бекмана [120] и в синтезе циклических производных мочевины из диаминов [121]. Также авторами [122] было показано, что нанокристаллический ZnO является эффективным гетерогенным катализатором [1+3] циклоприсоединения азида натрия к нитрилам, ведущего к образованию 5-замещенных тетразолов с хорошими выходами. Использование коммерческого ZnO в этих условиях оказалось неэффективным. Мы предположили, что применение МВА позволит заменить дорогостоящий нанокристаллический ZnO на коммерческий продукт. Мы исследовали взаимодействие нитрилов различного строения с азидом натрия в присутствии коммерческого ZnO (схема 2.1). В качестве объектов исследования были выбраны ароматические и гетероароматические нитрилы, чтобы определить границы применимости ZnO для [1+3] циклоприсоединения в условиях МВА. Известно, что растворитель оказывает существенное влияние на протекание подобных реакций. При проведении реакции в ДМФА для различных ароматических нитрилов, было найдено, что применение МВА в этом случае оказывается неэффективным. Тогда нами был осуществлен поиск другого подходящего растворителя. В качестве апротонного биполярного растворителя был выбран ДМСО. Нами было показано, что в микроволновом реакторе при 120-130С в присутствии ZnO с высокими выходами образуются 5-замещенные тетразолы (2.1) (таблица 2.1). Необходимо отметить, что замена нанокристаллического оксида цинка коммерческим не приводит к заметному уменьшению выхода продуктов реакции циклоприсоединения. Ниже приведены выходы 5-(4-хлорфенил)тетразола (2.1 л), полученного при МВА в одинаковых условиях с применением нанокристаллического и коммерческого оксидов цинка соответственно - 65 %, 62 %. Алкилирование - простой путь синтеза моно- и дизамещённых тетразолов различного строения, получение которых другими путями невозможно. Алкилирование тетразолов приводит, как правило, к смеси изомерных 1-и 2-замещённых тетразолов [125]. Практически все описанные случаи избирательного алкилирования тетразолов по атому N(2) связаны со стерическими препятствиями подходу к реакционному центру N(1) и/или с наличием в положении 5 тетразольного цикла сильной электроноакцепторной группы [125, 126]. Селективность алкилирования зависит также от того, в какой форме - нейтральной или ионизованной -субстрат вступает в реакцию с алкилирующим агентом.
На основании детального анализа обширного экспериментального материала по применению МВА в органическом синтезе [35, 38, 40, 44] можно предположить, что проведение алкилирования 5-замещенных тетразолов в условиях МВА может привести к изменению селективности этой реакции. Обоснованность такого предположения также подтверждается недавно полученными данными по алкилированию 1,2,4-триазола [59, 68] и ацилированию 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами карбоновых кислот в условиях микроволнового облучения [127]. Исходя из этих предпосылок, мы исследовали алкилирование 5-бензилтетразола (2.16) 4-бромбензилбромидом в ацетонитриле и хлороформе в условиях термического нагрева и МВА (схема 2.3), полагая, что применение метода МВА приведет к изменению региоселективности этой реакции [38]. Далее мы исследовали алкилирование ряда 5-арилтетразолов (2.1д, ж, к) диметилсульфатом в хлороформе в присутствие триэтиламина в условиях МВА и нашли, что во всех случаях в таком процессе образуются изомерные 1-метил-5-арил- (2.4) и 2-метил-5-арилтетразолы (2.5) (схема 2.4). Соотношение изомерных тетразолов определяли с помощью метода спектроскопии .ЯМР УШ. Так как химические сдвиги протонов метильных групп в 1-метил- (2.4) и 2-метил-5-арилтетразолах (2.5) заметно различаются, то состав двухкомпонентной смеси рассчитывали без выделения индивидуальных изомеров. При сопоставлении этих результатов с данными, полученными при алкилировании 5-арилтетразолов (2.1д, ж, к) в условиях термического N нагрева (соотношение изомеров F = —L, где Ni и N2 — концентрации 1-МеТИЛ-5-арил- (2.4) и 2-метил-5арилтетразолов (2.5) соответственно), видно, что микроволновое облучение оказывает незначительное влияние на селективность алкилирования (таблица 2.4). В то же время четко прослеживается влияние природы заместителя в положении 5 гетерокольца на соотношение изомеров, образующихся при алкилировании в условиях термического нагрева и МВА. Так при алкилировании 5-(4-метоксифенил)-тетразола (2.1 д) в условиях МВА происходит увеличение доли N]-изомера в продуктах реакции, тогда как для тетразолов 2.1ж и 2.1к наблюдается обратная зависимость.
Ацилирование 5-замещенных тетразолов
Одним из распространенных методов получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов различного строения является термическая трансформация N-ацилтетразолов, образующихся при ацилировании 5-замещенных тетразолов [31, 100-107]. Однако этот метод требует применения высоких температур, что делает его непригодным для получения оксадиазолов из термически малоустойчивых тетразолов. Мы предположили, что применение метода МВА позволит получить 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы с высокими выходами при более низкой температуре. С этой целью было исследовано ацилирование серии 5-арил(гетарил)тетразолов (2.1) ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА (схема 2.6). Предполагается, что применение МВА наиболее эффективно при проведении реакций в неполярных растворителях или в отсутствие растворителей. Попытки использовать в качестве растворителя толуол и м-ксилол не привели к желаемым результатам. Высокие выходы целевых оксадиазолов были получены при ацилировании 5-замещенных тетразолов (2.1) ангидридами уксусной и бензойной кислот только в растворах ацилирующих агентов. При изучении ацилирования 5-фенилтетразола (2.1 ж) уксусным ангидридом в условиях МВА было установлено, что при температуре 80С и времени реакции 1 и 2 ч выход 2-метил-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (2.8 ж) составляет 32 и 66% соответственно. В то же время выход оксадиазола (2.8 ж) возрастает до 75%, если реакция проводится при 90С в течение 1 ч. Эти условия были выбраны как оптимальные при ацилировании тетразолов (2.1д, ж, к) (таблица 2.10). При переходе к тетразолам (2.1м-о) температуру реакции повышали до 100С, так как при 90С соответствующие оксадиазолы (2.8м-о) вообще не образуются. Эти наблюдения хорошо согласуются с полученными ранее данными о повышенной термической устойчивости 1-й 2-ацилтетразолов, содержащих электроноакцепторные заместители [136]. Мы нашли, что ацилирование 5-замещенных тетразолов (2.1) бензойным ангидридом необходимо проводить при более высокой температуре.
Оптимальные условия ацилирования тетразолов (2.1д, ж, к) ангидридом бензойной кислоты в условиях MB А - 110С и время реакции — 15 мин. Для соединений (2.1м-о) хорошие результаты были получены при еще более высокой температуре (см. таблицу 2.11). Это обстоятельство еще раз подтверждает предположение о более высокой термической стабильности 1 -и 2-ацилтетразолов, содержащих электроноакцепторные заместители. Таким образом, при ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов в условиях МВА образуются 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы с хорошим выходом, причем применение метода МВА, по сравнению с не активированным процессом, позволяет снизить температуру реакции на 30-40С и сократить время в 5-7 раз. При сопоставлении результатов, полученных в настоящей работе, с данными, описанными ранее [88, ПО], можно сделать вывод о том, что МВА наиболее эффективна в тех случаях, когда процесс протекает в отсутствии растворителя или в неполярных растворителях. Этот вывод хорошо согласуется с предположением о влиянии природы растворителя на скорость и селективность органических реакций в условиях МВА [62]. Характеристики полученных соединений представлены в таблице 2.12. Продолжая изучение химических свойств тетразолов, мы исследовали взаимодействие 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом в условиях МВА. Известно, что в результате этих реакций образуются соответствующие 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-окса-и тиадиазолы [137]. Среди 2-ариламино-5-арил-1,3,4-оксадиазолов найдены соединения, которые обладают противомикробными и противогрибковыми [138-142] и противоконвульсивными [143] свойствами. 2-Ариламино-5-арил-1,3,4-тиадиазолы проявляют высокую биологическую активность и в последнее время интерес к ним растет [144]. В этом ряду найдены соединения, обладающие антимикробным [145], противотуберкулезным [146] и противовоспалительным [147] действием, а также способностью тормозить развитие некоторых видов раковых заболеваний [148]. Однако отсутствие удобных способов получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-окса(тиа)диазолов в значительной степени ограничивает возможность применения их в лечебной практике. В то же время еще в 1961 г. был предложен простой одностадийный метод получения этих соединений по реакции 5-фенилтетразола (2.1 ж) с арилизоцианатами (фенилизотиацианатом). Хьюзгеном и сотр. был предложен механизм образования ариламиноокса(тиа)диазолов [137]. Реакция идет через образование 2-N-ацилтетразола (2.10). При повышенной температуре происходит расщепление цикла и потеря молекулы азота, в результате чего 2-N-ацилтетразол превращается в ацилинитрилимин. Благодаря 1,5-электроциклизации образуется окса(тиа)диазол (схема 2.7). На основании данных, полученных при изучении механизма термолиза 2,5-дизамещенных тетразолов [149, 150] есть основания предполагать, что эти реакции протекают с высокой энергией активации, хотя в настоящее время отсутствуют данные об активационных параметрах термической трансформации тетразолов. Принято считать, что для реакций с высокой энергией активации микроволновое излучение оказывает существенное влияние на течение химического процесса. Исходя из этих предпосылок, мы изучили взаимодействие 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизоцианатом (схема 2.8) и фенилизотиацианатом (схема 2.9) в условиях МВА. Нами было установлено, что на течение реакций 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом заметное влияние оказывает природа применяемого растворителя. Однако необходимость проведения процесса при достаточно высокой температуре ограничивала выбор подходящего растворителя. В ряду исследованных высококипящих растворителей -ДМФА, ДМСО, нитробензол - последний оказался наиболее эффективным.
Мы нашли, что при взаимодействии 5-арил(гетарил)тетразолов (2.1) с фенилизоцианатом в условиях МВА в нитробензоле при 150С с хорошими выходами образуются 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-оксадиазолы (2.11), причем по сравнению с неактивированным процессом продолжительность реакции сокращается в 4 раза (см. таблицу 2.13). пиридил(н), З-пиридил(о), 4-пиридил(п), 2-фурил(р) Эти результаты находятся в хорошем соответствии с современными представлениями о влиянии MB А на течение химических реакций [62]. Необходимо обратить внимание на реакции с 5-гетарилтетразолами. Нами были рассмотрены реакции 5-(2-фурил)тетразола (2.1р) , 5-(2-пиридил)- (2.1н), 5-(3-пиридил)- (2.1о) и 5-(4-пиридил)тетразолов (2.1п) с фенилизоцианатом. В случае с 5-(2-фурил)-, 5-(2-пиридил)-, 5-(3-пиридил)тетразолов реакция протекает аналогично реакции с 5-арилтетразолами (таблица 2.13). При нагревании же 5-(4-пиридил)тетразола (2.1п) с фенилизоцианатом в нитробензоле при 150С в течение 8 ч никакой реакции не происходит. В тех же условиях при микроволновом облучении соответствующий 1,3,4-оксадиазол (2.11п) образуется с выходом 96% через 2 ч после начала реакции. Методы синтеза 1-замещенных тетразолов - наименее изученная область химии тетразолов. Только в связи с применением этих соединений в синтезе лекарственных препаратов [150] и некоторых других областях [151] этой проблеме стало уделяться больше внимания. Выбор методов получения 1-замещенных тетразолов ограничен. Основным, по-прежнему, остается присоединение азотистоводородной кислоты к изонитрилам. Наряду с этим методом используется также сочетание солей диазония с диметилгидразином или взаимодействие имидоил хлоридов, полученных из монозамещенных формамидов, с азотистоводородной кислотой. 1-Замещенные тетразолы могут быть также получены при окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов различными окислителями, такими, как хромовая [152] или азотная кислота [126]. Обычно в реакциях моно- и дизамещенных тетразолов с окислителями окислительной трансформации подвергаются только заместители, при этом характер таких превращений определяется природой и положением заместителей в гетероцикле. Тетразольный цикл устойчив к действию окислителей [31, 59], деградация тетразольного цикла в реакциях окисления, происходит исключительно редко [153]. Таким образом окисление моно- и дизамещенных тетразолов может рассматриваться как простой и эффективный метод функционализации этих соединений, а также получения монозамещенных тетразолов. Ранее такие превращения в ряду дизамещенных тетразолов в условиях МВА изучены не были. Продолжая изучение химических свойств тетразолов, мы исследовали путь окисления ряда 1-замещенных тетразол-5-тионов (2.13) в условиях МВА (схема 2.10).
Ацилирование 5-замещенных тетразолов
Оксадиазол (2.8о) получали аналогично. 2-Метил-5-(пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол (2.8о). Т.пл. 113-114С (гептан). Найдено, %: С 59.78; Н 4.40; N 25.95. C8H7N30. Вычислено, %: С 59.63; Н 4.35; N26.09. 5-(4-Метоксифенил)-2-фенил-1,3»4-оксадиазол (2.9д). Смесь 1.2 г (6.8 ммоль) 5-(4-метоксифенил)тетразола (2.1д) и 2 г бензойного ангидрида перемешивали 15 мин при 110С в условиях МВА. Реакционный раствор охлаждали до 20С, добавляли 20 мл 10 %-ного водного раствора NaOH и перемешивали 1 ч при 40С. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (20 мл) и высушивали на воздухе. Выход 96%, т.пл. 150С (этанол) [167]. Оксадиазолы (2.9ж, к, м) получали аналогично, оксадиазол (2.9м) - при 110С в течение 30 мин. 2,5-Дифенил-1,3,4-оксадиазол (2.9ж). Т.пл. 139С (этанол) [168]. 5-(4-Бромфенил)-2-фенил-1,3,4-оксадиазол (2.9к). Т.пл. 170С (этанол) [167]. 5-(4-Нитрофенил)-2-фенил-1,3,4-оксадиазол (2.9м). Т.пл. 210-211 С (этанол) [145]. 5-(Пиридин-2-ил)-2-фенил-1,354-оксадиазол (2.9н). Смесь 0.5 г (3.4 ммоль) 5-(пиридин-2-ил)-тетразола и 5 г бензойного ангидрида перемешивали 15 мин при 120С в условиях МВА. Реакционный раствор охлаждали до 20С, добавляли 50 мл 15%-ного водного раствора гидроксида аммония и перемешивали 2 ч при 40С, твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (20 мл) и высушивали на воздухе. Выход 78%, т.пл. 124-125С (гексан) [169]. Оксадиазол (2.9о) получали аналогично. 5-(Пиридин-3-ил)-2-фенил-1,3,4-оксадиазол (2.9о). Т.пл. 124С (этанол) [170]. 3.3.4 Взаимодействие 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом 2-Анилино-5-(4-диметиламинофенил)-1,3?4-оксадиазол (2.11г). Смесь 0.5 г (2.6 ммоль) 5-(4-диметиламинофенил)тетразола (2.1 г) и 0.35 г (2.9 ммоль) фенилизоцианата в 5 мл нитробензола перемешивали 0.5 ч в MB реакторе при 150 С (70 Вт). Реакционный раствор охлаждали до 20 С, прибавляли 20 мл гексана, выпавший осадок отфильтровывали, промывали гексаном (2x20 мл) и высушивали на воздухе.
Выход 81%. Т.пл. 256-257С (ацетонитрил) [171]. Оксадиазолы (2.11д-ж, л-р) получали аналогично, оксадиазол (2.11п) получали в течение 2 ч. 2-Анилино-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол (2.Ид). Т.пл. 203С (этанол) [172]. 2-Анилино-5-(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол (2.Не). Т.пл. 226-227 (ацетонитрил). 2-Анилино-5-фенил-1,3,4-оксадиазол (2.11ж). Т.пл. 218 С (этанол) [173]. 2-Анилино-5-(4-хлорфенил)-1,3»4-оксадиазол (2.11л). Т.пл. 258-260С (этанол) [172]. 2-Анилино-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол (2.11м). Т.пл. 269-270С (уксусная кислота) [138]. 2-Анилино-5-(2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол (2.11н). Т.пл. 230-231С (толуол). 2-Анилино-5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазол (2.11о). Т.пл. 237-238С (этанол) [139]. 2-Анилино-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол (2.11п). Т.пл. 216-218С (этанол) [139]. 2-Анилино-5-(2-фурил)-1,3»4-оксадиазол (2.11р). Т пл. 204-205С (толуол). 2-Анилино-5-(4-диметиламинофенил)-1,3,4-тиадиазол (2.12г). Смесь 0.5 г (2.6 ммоль) 5-(4-диметиламинофенил)тетразола (2.1 г) и 5 мл (42.2 ммоль) фенилизотиацианата перемешивали 0.5 ч при 170С (70 Вт) в микроволновом реакторе. Реакционный раствор охлаждали до 20С и прибавляли 40 мл гексана. Твердый осадок отфильтровывали, промывали гексаном (2x20 мл) и высушивали на воздухе. Выход 77%, т.пл. 221-222С (ацетонитрил) [140]. Тиадиазолы (2.12д-ж, л, м) получали аналогично. 2-Анилино-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол (2.12д). Т.пл. 201 С (этанол) [140]. 2-Анилино-5-(4-метилфенил)-1,3,4-тиадиазол (2.12е). Т.пл. 224С (ацетонитрил) [140]. 2-Анилино-5-фенил-1,3,4-тиадиазол (2.12ж). Т.пл. 203С (этилацетат) [162]. 2-Анилино-5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол (2.12л). Т.пл. 223С (этилацетат) [144]. 2-Анилино-5-(4-нитрофенил)-1,3,4-тиадиазол (2.12м). Т.пл. 258-260С (этанол) [144]. 2-Анилино-5-(2-пиридил)-1,3,4-тиадиазол (2.12н). Смесь 0.5 г (3.4 ммоль) 5-(2-пиридил)тетразола и 5 мл (42.2 ммоль) фенилизотиацианата перемешивали 0.5 ч при 170С (70 Вт) в микроволновом реакторе. Реакционный раствор охлаждали до 20С и прибавляли 40 мл гексана. Твердый осадок отфильтровывали, промывали гексаном (2x20 мл) и высушивали на воздухе. После хроматографирования на колонке с силикагелем (элюент - ацетон-гексан, 2:1) выход 50%, т.пл. 223-224С (этанол). Данные элементного анализа соединений (2.11е), (2.11н), (2.lip), (2.12н) приведены в таблице 3.4. 1-Этилтетразол (2.14а). К перемешиваемому раствору 0.5 г (3.8 ммоль) 1-этилтетразол-5-тиона (2.13а) в 10 мл хлороформа прибавляли 5 мл 17.5%- ного пероксида водорода и 0.5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали 45 мин при 50С (20 Вт) в микроволновом реакторе, охлаждали до 20С, прибавляли 15 мл холодной воды и отделяли органический слой. Водный раствор нейтрализовали 25%-ным водным раствором аммиака до рН=7 и экстрагировали хлороформом (2x10 мл). Хлороформные растворы объединяли, высушивали сульфатом магния, хлороформ удаляли при пониженном давлении, получали 1-этилтетразол -бесцветное масло [174]. Выход 85%. 1-(3-Метоксифенил)тетразол (2.14в). К раствору 0.5 мл уксусной кислоты в 5 мл 17.5%-ного водного раствора пероксида водорода прибавляли 0.2 г (1 ммоль) 1-(3-метоксифенил)тетразол-5-тиона (2.13в).
Реакционную смесь перемешивали 45 мин при 50С (20 Вт) в микроволновом реакторе, охлаждали до 20С и прибавляли 15 мл холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали на воздухе. Фильтрат нейтрализовали 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 7 и экстрагировали хлороформом (ЗхЮ мл), хлороформ удаляли при пониженном давлении. Полученные продукты объединяли. Выход 77%, т.пл. 70С (петролейный эфир) [175]. Тетразол (2.14г) получали аналогично. 1-Фенилтетразол (2.14г). Т.пл. 62-63С (гексан) [153]. 1. Показано, что применение MB А эффективно в синтезе 5-замещенных тетразолов, их алкилировании, арилировании, ацилировании, окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов, а также при термической трансформации тетразольного цикла с образованием 1,3,4-окса- и 1,3,4-тиадиазолов. 2. Взаимодействие ароматических (гетероароматических) нитрилов с азидом натрия в ДМСО в присутствие оксида цинка в условиях MB А позволяет получить 5-замещенные тетразолы с высокими выходами. Оксид цинка - коммерчески доступный, эффективный катализатор, который может быть многократно использован при получения 5-замещенных тетразолов. 3. Применение метода MB А при алкилировании 5-фенилтетразола диметилсульфатом в среде растворителей не приводит к заметному изменению селективности процесса. Изменение селективности наблюдается только при проведении реакции в среде реагента в отсутствие основания. При алкилировании 5-бензилтетразола 4-бромбензилбромидом в условиях МВА в среде растворителя увеличивается суммарный выход изомеров, а селективность процесса не изменяется. 4. Арилирование 5-арилтетразолов 4-нитрофторбензолом в ДМСО в условиях МВА приводит к образованию труднодоступных 2,5-дизамещенных тетразолов с высокими выходами. При арилировании 5-алкилтетразолов образуется смесь 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов, причем МВА не влияет на селективность процесса, но приводит к увеличению суммарного выхода изомеров. 5. При ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы. 6. Труднодоступные 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-окса(тиа)диазолы могут быть получены с высокими выходами в результате взаимодействия 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизоцианатом (фенилизотиацианатом) в условиях МВА. 2-Анилино-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол и 2-анилино-5-(2-пиридил)-1,3,4-тиадиазол образуются только в условиях МВА. 7. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов пероксидом водорода в условиях МВА - удобный и экологически чистый метод получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.
