Классические и неклассические пути образования сероорганических соединений Акопова Арина Романовна

^qs*

/Г-он

с₆н₆ + h₂s₂o₇

Схема 4 Концертное сульфирование бензола пиросерной кислотой

н-6

c₆h₅so₃h+h₂so₄

Более устойчивый С₂ конформер H₂S₂O₇

Рис.7. Исходный комплекс реагентов 8 (слева) и ПС TS6 сульфирования бензола

пиросерной кислотой.

1.1.4. Катализируемое донорами протона концертное сульфирование аренов триоксидом серы. Второй, ранее неизвестный низкобарьерный путь реакции

Мы предположили, что сульфирование аренов в системах ArH – SO ₃ может катализироваться донорами протона (DH), роль которых должна состоять в облегчении критически важного для реакции протонного С O переноса путем его переключения в эстафетный режим.

И действительно, в ходе DFT- и MP2-исследований систем ArH – SO ₃ – DH [ArH = С₆Н₆, С₁₀Н₈; DH = H₂O (простейший DH) или H₂SO₄] нам удалось обнаружить ПС каталитического сульфирования типа TS7 (рис. 8). Такое сульфирование, по крайней мере в газовой фазе, является концертным и начинается с образования необычного ассоциата -комплекса 1 и катализатора (рис. 9). Ассоциат стабилизирован главным образом H-связью между его OH-группой и O-атомом SO ₃ и, в отличие от ПС TS1, содержит

малонапряженный циклический прототропный реакционный узел, обеспечивающий легкую

изомеризацию в сульфокислоту (схема 5).

Схема 5 Пример концертного сульфирования аренов триоксидом серы, катализируемого

H₂S0₄ за счет фрагмента HO-S=0

&

^s + so₃ + H₂S0₄

1 <^Н I г: О—Sa //

TS7c,d

но

\

н /

9а,Ъ

Аг = С₆Н₅ (а), а-С₁₀Н₇ (Ъ)

оА)н

10a,b

1.382

Xi=-103 см^_1

Рис. 8. Переходные состояния каталитического сульфирования триоксидом серы бензола [ TS7a (DH = H₂O), TS7b,c (DH=H₂SO₄)] и нафталина [TS7d (DH= H₂SO₄)] (B3LYP/6-31G^**).

Рис. 9. Предреакционный

тримолекулярный ассоциат

субстрата, реагента и

катализатора в реакции

сульфирования бензола,

катализируемой одной

молекулой H₂SO₄.

Как показало сравнение величин G _calc и H_calc каталитических реакций, серная кислота более сильный катализатор, чем вода, и способна действовать амбидентным образом, участвуя в реакции не только своей OH-группой (как H ₂O) (TS7b), но и (что гораздо эффективней) четырехатомным фрагментом HO-S=O ( TS7c).

При расчете на одном и том же уровне [M06-2X/6-311+G(2d,2p)], сульфирование бензола триоксидом серы с катализом четырехатомным фрагментом H ₂SO₄ характеризуется практически такими же величинами G _calc и H_calc (23.9, -1.6 ккал/моль относительно реагентов), как и пиросульфирование C ₆H₆ двумя молекулами SO₃ (23.3 и 1.3 ккал/моль; данные работы [4]), являющееся начальной стадией второго практически значимого механизма сульфирования. Таким образом, обе сравниваемые реакции практически в равной степени низкобарьерны и обе, по всей вероятности, способны обеспечивать реально наблюдаемые скорости сульфирования ¹.

Эти результаты впервые демонстрируют возможность низкобарьерного электрофильного ароматического сульфирования триоксидом серы с участием в элементарном реакционном акте лишь одной его молекулы, а не двух, как при сульфировании через пиросульфирование.

1.1. Сульфирование алканов

Неароматическое бимолекулярное С-сульфирование триоксидом серы, как показывают данные, полученные для метана, идет с образованием таких же реакционных узлов, как и в аналогичной бимолекулярной реакции аренов. Реакция СН ₄ + SO₃ CH₃SO₃H начинается с образования крайне слабого комплекса соударения реагентов 11 с величинами DH^stab_calc и DE^stab_calc (без учета ZPE) 0.8 и -0.4 ккал/моль, соответственно, который далее через умеренно полярное ПС TS8 (m_calc = 3.8 Д) (рис. 9) превращается в метансульфокислоту. Как и следовало ожидать, процесс крайне энергозатратен ( DG_calc 58.5 ккал/моль), но, возможно, тоже способен в определенной степени ускоряться под

влиянием доноров протонов.

Рис. 9. Исходный комплекс соударения реагентов ( 11) и ПС TS8 сульфирования метана [b3lyp/6-311G++(d,p)]

2. ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ S-СУЛЬФОГРУППЫ В

СОЕДИНЕНИЯХ БУНТЕ ПОД ДЕЙСТВИЕМ С-ЭЛЕКТРОФИЛОВ И ЕГО

2.1. Факторы, способствующие реакции и затрудняющие ее

Эта обнаруженная нами реакция, имеющая неконцертный механизм (схема 6), облегчается благодаря довольно-таки низкой энергии связи S-S, делающей возможным даже спонтанное, без участия электрофила, отщепление S-сульфогрупп. С другой стороны, S-десульфозамещение затрудняется сниженной, по сравнению с тиолами и сульфидами, S-нуклеофильностью соединений Бунте. В результате реакция требует довольно сильных С-электрофилов. Ее начальной стадией является присоединение электрофила к соединению Бунте по атому S(II).

¹ Найдено, например [J.K.Bosscher, H.Cerfontain, Tetrah., 1968, 24, pp. 6543-6555], что энтальпия активации сульфирования триоксидом серы п-дихлорбензола в среде CFCl ₃ составляет 13.1 ± 1.8 ккал/моль.

Схема 6 13 Электрофильное S-десульфозамещение

R+ + R⁺- карбокатион

so₃-(so₃H)

\

K-l

s⁺

\

K-l

н₂о

S0₃-(S0₃H)

-H₂S0₄ (HSO4-)

R—S

K-l

За исключением разве что особо сильных С-электрофилов, реакция, по-видимому, лимитируется стадией присоединения, а не S-десульфированием интермедиата 12.

Спонтанное S-десульфирование для кислот Бунте осложняется необходимостью энергозатратного протонного переноса, который при мономолекулярной реакции требует образования прототропного ПС с четырехчленным реакционным узлом, например, TS9 для простейшей кислоты 13a [(m_calc = 4.4 Д) (рис. 10)]. Величины DG_calc и DH_calc для 13a довольно значительны – 28.5 и 28.4 ккал/моль (отн. комплекса реагентов). Для обратной реакции концертного S-сульфирования метилмеркаптана триоксидом серы они несколько ниже – 21.0 и 19.6 ккал/моль. В целом спонтанное десульфирование кислоты Бунте 13a оказывается умеренно термодинамически невыгодным, с DG⁰_calc = 7.4 ккал/моль.

Рис. 10. Переходное состояние TS9 для S-десульфирования – S-сульфирования в реакции 13a MeSH + SO₃ (B3LYP/6-31G**)

Десульфирование квазицвиттерионных интермедиатов десульфозамещения 12 протекает естественно гораздо легче, так как реакция в этом случае не требует протонного переноса. Простейшая структура 12a реагирует без образования ПС, с преодолением чисто термодинамического барьера DE в 16 ккал/моль (b3lyp/6-31G^**), поскольку обратная реакция S-сульфирования диметилсульфида триоксидом серы безбарьерна. Несомненно, что структуры 12 должны также легко десульфироваться и при нуклеофильной атаке, например, водой, с отщеплением H₂SO₄.

2.2. S-Десульфозамещение в безмеркаптанном синтезе сульфидов

2.2.2. Синтез бензгидрилсульфидов

2.2.2.1. Синтез бензгидрилтиоацетамида – полупродукта в синтезе препарата

«Модафинил»

В 2007 г. А.В Бичеров и соавт. [7] показали, что соль Бунте NH ₂COCH₂SSO₃Na (14a) гладко взаимодействует с бензгидролом ( 15) в 85% НСООН (~ 60 ^оС) с образованием бензгидрилтиоацетамида ( 16а), полупродукта в синтезе ноотропного препарата-бестселлера Модафинила (17), что позволило предложить новый способ его синтеза, показанный на схеме 7. Развивая совместно с А.В.Бичеровым это направление, мы предположили, что соль 14a бензгидрилируется посредством ранее неизвестного электрофильного S-десульфозамещения в ее анионе, а не в результате тривиального гидролиза.

ClCH,CONH,

Na₂S₂0₃

Схема 7

ы

Bzh-OH (15) НСООН

NaHSQ₄

ff

Na⁺ О соль Бунте14а

Bzh ІЗ

И₂

Nn₂ 16а

Проведенное нами квантовохимическое исследование реакций, формирующих приведенную на Схеме 7 последовательность, показало, что образование соли 14a из хлорацетамида и Na₂S₂O₃ является реакцией S_N2-типа, что согласуется с литературными данными по кинетике алкилирования тиосульфат-иона алкилгалогенидами. Процесс, однако, протекает через необычный для S _N2-замещения сильностабилизированный комплекс реагентов 18 с DG^o_stab= -36.1 ккал^.моль^-1, из которого и формируется ПС TS10 (схема 8, рис. 11) с величиной DG_calc лишь 5.2 ккал^.моль^-1 относительно 18, что коррелирует с экспериментально наблюдаемой легкостью замещения.

Схема 8

\

о

о

-es

н

Cl

-s-

2Na⁺

о

н

CICH₂CONH₂ + Na₂S₂0₃

н

о

S_N2-ПС TS10

Рис. 11. Ион-молекулярный комплекс реагентов 18 (слева) и образующееся из него бипирамидо-подобное ПС карбамоилметилирования аниона S ₂O₃^2- хлорацетамидом TS10.

На стадии бензгидрилирования электрофильной атаке подвергается именно соль 14a, которая в условиях реакции достаточно стабильна по отношению к реакционной среде. Основным электрофилом служит при этом карбокатион Bzh ⁺. Другой электрофил – BzhOCHO (19a) в принципе тоже может бензгидрилировать соль 14a, но лишь очень медленно. Переходное состояние этой реакции TS11a (схема 9; рис. 12) весьма высокоэнергетично (DG_calc = 42.1 ккал^.моль^-1).

Несколько легче формиат 19a бензгидрилирует простейший анион Бунте, MeSSO ₃^-(14b^-) (ПС TS11b; DG_calc = 35.5 ккал/моль), бензилформиат ( 19b) – бензилирует анионы 14a^- и 14b^- (DG_calc 36.8 и 31.6 ккал/моль). Во всех ПС TS11 связь S-S по сравнению с исходными анионами 14^-, судя по ее порядку по Малликену, BO^S-S ~ 0.50, существенно ослаблена, а при наличии карбамоилметильной группы в ПС имеется прямое связывание уходящей и входящей групп посредством H-связи.

Схема 9
Десульфозамещение в анионах Бунте под действием бензгидрилиевого
карбокатионаисложноэфирныхэлектрофилов _А

y U H

Л"Яс-о^Ао

0 Г\

О 14a" - 14d"

R ¹

R¹ H

d^-lTH

О 19a,b

1 _л H.V __n ^ >4А a
„/SO + ~C.R1 » /S -с~₀ ^

TS11

Предреакционные комплексы

D=S' H \J

O^ H

R" R 1 20a-dHCOO

XXJ>

О

o=s* H Vq

/ R¹

20a-d

H20

-H2S04

_P

s-q

/ R¹

16a,b

21a,b

14a,b

Шіоаю

-нооа

+НООСГ

ffih

-н₂о

BzhO⁺ *^ BzhOH H

14":R=CH₂CONH₂(a),MTS11: R=CH₂roNH₂,R¹ = Ph(a) 20ач1: R= СБШШг, R¹ = Ph (a) 16ajb: R= O^QONHi R¹ = Ph (a)

CH₂CN(c), CH₂OOOH(d) 19а,Ь:^ = РЬ(а),Н(Ъ)

R=CH₂GONH₂,R¹=H(b) R=M=_sR¹ = Ph(c) R = M=_sR¹ = H(d)

R=ffl₂GONH₂,R¹ = H(b) R=M^R¹ = Ph(c) R=M;R¹ = H(d)

R = M;,R¹ = Ph(b)

:R = CH₂QONH₂,R¹

R = M;R¹ = H(b)

1.482

l= -145 см"¹

Рис. 12. Переходное состояние десульфобензгидрилирования аниона Бунте 14a^- TS11a (слева) и образующийся из него интермедиат 20b^.HCOO^- (атомы водорода его Ph-групп не

показаны).

Система BzhOH - HCOOH оказалась достаточно универсальным бензгидрилирующим реагентом для соединений Бунте. Простейший тиосульфат MeSSO ₃Na (14b) она превращает в родоначальный бензгидрилметилсульфид ( 16c) с выходом 74%, а легкодоступные функционализированные натриевые соли 14c,d – в структурные аналоги прекурсора «Модафинила» 16а, бензгидрилсульфиды 16c,d, с почти количественным выходом (схема 9). Строение полученных сульфидов подтверждено методом спектроскопии ЯМР ¹H, а для 16d – также сравнением с заведомым образцом.

Столь же легко десульфобензгидрилируются и цвиттерионные кислоты Бунте 13b,с, превращаясь в фармакофорсодержащие сульфиды 16e,f (схема 10).

о

HO-J /^R

о

13b,c

/

Схема 10

.OH

Bzh-

нсоон/н_?о

16e,f

R = CH₂CH₂NH₂ (b), CH₂CH₂—N 0(c) выходы 35 и 98%

2.2.2.2. Синтез других негетероциклических сульфидов

В качестве реагентов для S-десульфозамещения могут быть использованы и спирты аралкильного либо даже алкильного типа, способные генерировать в кислой среде карбокатионы. Это было продемонстрировано синтезом простых, но малоизученных сульфидо-амидов 21a и 22 при действии на соль 14a спиртов BzOH или t-BuOH в CF₃COOH или в ее смеси с H₂SO₄. Выходы в этом случае составляют, однако, лишь около 20%:

NH₂

Схема 11 O

NH₂COCH₂SSO₃^-Na⁺ (или NH₂COCH₂SSO₃H)

20 %

/ R

2.2.3.

14a R= PhCH₂, t-Bu 21a: R= PhCH₂; 22: R= t-Bu

S-Десульфогетерилирование(гетерилметилирование) солей Бунте.

S-Десульфозамещение могут также эффективно индуцировать и гетероциклические карбокатионы, такие, например, как 23 и 24, образующиеся при протолизе 3-гидрокси(ацетокси)производных изобензофуранона и изоиндолона 25, 26.

Это позволило синтезировать в
мягких условиях неизвестные
ранее гетероциклические

сульфиды 27, 28 с выходами 4086% (схема 12). Их структура доказана методами РСА (рис. 13), 1D и 2D ЯМР на ядрах ¹Н, ¹³С и ¹⁵N.

Схема 12 Реакции солей Бунте с гетероциклическими карбокатионами

>

H2SO4

Na0₃SSCH₂CONH₂ (14а)

Н 23а,Ь

20 С

н он

25а,Ь

R=H (а), ОСНз(Ь)

О

24а-с

N-R¹ О Ас

26а-с

Л

о-

х о

13с-е, 14a,d 13с-е: R²: СН₂СН₂- n^q (с) CH₂CH₂NEt₂ (d), СН₂СН₂- lsf^> 0)>

14a,d: R² = CH₂CONH₂ (a), CH₂C0₂H (b),

N—R¹

н⁺

/^С+ Н

24а-с

О

-АсОН

R¹ = Ph (a), b-Py (b), NHCOCH₂CN (c)

H₂SO₄ или CF₃COOH

20 - 60 С

N-R¹ R²

28a-g

28a-g R¹, R²=Ph, CH₂CONH₂(a), Ph, CH₂C0₂H (b), b-Py, CH₂CONH₂ (c), NHCOCH₂CN, CH₂CONH₂ (d), Ph, CH₂CH₂NEt₂(e)

Ph, CH₂CH₂- |\f~\ (f),

Ph, CH₂CH₂- І\ГЬ (g)

Рис. 13. Молекулярная структура

3-тиоацетамидоизобензофуранона 27а

по данным РСА

Минорный канал замещения под действием сложноэфирных электрофилов типа 26 в этом случае менее затруднен, чем при S-десульфобензгидрилировании. Для двух эфиров гидроксиизобензофуранона 25а и аниона соли Бунте 14a, реагирующих через ПС TS12, TS13 (рис. 14), величины DG_calc составляют 38.4 и 27.8 ккал/моль.

Рис. 14. Переходные состояния TS12 (слева) и TS13 для начальной стадии S-десульфо-гетерилирования аниона Бунте 14а 3-ацетокси- и З-трифторацетоксиизобензофуран-1-оном.

Примером может служить синтез функционализированных по S-метильной группе
(изатинил-1-метил)метилсульфидов 29 (схема 13). Необходимые для реакции
гетерилметилирующие С-электрофилы генерировались протолизом

N-гидроксиметилизатинов (30) трифторуксусной кислотой. Выходы сульфидов 29 варьировались от 31 до 88%. Соединения 29 идентифицированы методами ИК-, ЯМР ¹H, ¹³С и масс-спектрометрии. Электрофилами и в этом случае видимо в основном являются карбокатионы (31), которые стабилизированы плоской структурой, а трифторацетаты 32 опять-таки играют лишь минорную роль (схема 13). В отсутствие солей Бунте исходные гидроксипроизводные 30 дегидратируются в CF₃COOH до бис-продуктов типа 33, строение которых доказано методами спектроскопии ЯМР ¹Н и, для 30a, РСА (рис. 15).

Схема 13

ХСН₂ SS0₃-Na⁺(14a-c)

сн₂⁺ о

2.2.4. О S-десульфозамещении молекулярными электрофилами

Среди молекулярных С-электрофилов достаточной реакционноспособностью для S-десульфозамещения обладают a-галогенкарбонильные соединения. Квантовохимическое исследование реакций хлор(бром)ацетона с анионом Бунте 14a^- показывает, что начальное присоединение электрофила в этом случае требует образования не слишком высокоэнергетических ПС TS14, TS15 (рис. 16), с величинами DG_calc 25.3 и 23.6 ккал/моль.

НО ЗОа-с

=0

32а-с

F₃COCO' —I

31,32,33: R = Н(а), Me (b), Br (с)

Х= СООН (a), (CONH2 (b), CN (с) R=H, Х=СООН (a), R=H, X=CONH₂ (b), R=Me, X=CONH₂ (c),H, X=CN (d),Me, X=CN (e)

33а-с ^ї/

Рис. 15. Молекулярная структура

соединения 33a по данным РСА

(определена К.Ю.Супоницким,

ИНЭОС РАН)

Рис. 16. Переходные состояния TS14 (слева) и TS15 ацилметилирования аниона 14a^- хлор- и

бромацетоном.

Экспериментально этот прогноз был подтвержден на примере фенацилирования соли 14а фенацилхлоридом 34. Эта реакция протекает в кипящем нитрометане и приводит к кетосульфиду 35 (27%), идентифицированному методами ЯМР ¹Н, ¹³С и ИК-спектроскопии.

Таким образом, для соединений Бунте характерна реакция С-электрофильного S-десульфозамещения, которая обладает существенным синтетическим потенциалом. Бунте-производные выступают в этой реакции в роли синтетических эквивалентов меркаптанов. При этом наиболее широко распространенные соли Бунте имеют перед меркаптанами такие важные преимущества, как удобство работы, зачастую бльшая доступность, невысокая токсичность, пониженные восстановительные и нуклеофильные свойства, что должно затруднять побочные процессы восстановления электрофила сернистым субстратом и обеспечивать большую региоселективность в реакциях с участием би- или полиэлектрофилов.

3. СУЛЬФОКСИДИРОВАНИЕ И ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ДЕСТРУКЦИЯ
БЕНЗГИДРИЛСУЛЬФИДОВ ГИДРОПЕРОКСИДНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.
3.1. Сульфоксидирование пероксидом водорода

Эта реакция, которая находит применение в синтезе рацемического Модафинила, обычно проводится при умеренном охлаждении в среде низших карбоновых кислот. Кислоты одновременно служат катализаторами сульфоксидирования, переключающими внутриреагентный протонный перенос в эстафетный (relay-race) режим, также как и при сульфировании (стр. 10,11). Для тримолекулярной системы 16a – H₂O₂ – HCOOH на основе прекурсора Модафинила обнаружено низколежащее (G_calc 15.7 ккал/моль) ПС каталитического сульфоксидирования TS16 (схема 14, рис. 17).

Показано, что вода в роли катализатора значительно слабее, чем HCOOH, как при катализе одной ее молекулой (ПС TS17; DG_calc = 25.7 ккал/моль), так и двумя (ПС TS18; DG_calc = 20.6 ккал/моль).

Еще один вариант ускорения сульфоксидирования состоит в переводе H ₂O₂ в анионную форму HO₂^-, для которой не требуется энергозатратного протонного переноса. Сульфоксидирование этой формой инициируется образованием довольно прочных ионно-молекулярных комплексов, например, 16a^.HO₂^- (G^o_stab = -25.2 ккал^.моль^-1) (схема 15), из которых и образуется ПС сульфоксидирования. Более подробно изученная реакция с сульфидом 16a идет через ПС TS19 и на начальном этапе имеет большое сходство с S _N2-замещением. Группы HO₂^- и CH₂CONH₂ в ней могут рассматриваться как псевдовходящая и псевдоуходящая, а само ПС реакции имеет сходство с тригональной бипирамидой, в которой связь группы CH₂CONH₂ сильно ослаблена (BO^S-CH2 = 0.38) (рис. 17, схема 15).

Схема 15

16a + Н0₂-

^Н"\ \ 1« .

2.684

Н

О.

Ъ—s—^ jp

т

^s-o--H'd

0*^aNH₂ (17 Н₂0)

16а Н0₂"

TS19

^д

0.999У"85 2 ⁸¹-⁶ ;

1.715

: (0.18)

- 72.9 Ї 1.7694 (0.18) *

'0.998

l=-502 см-'

l=-289 см-'

і 714 (Ь.19>-'Ч_Ч\0.999

(0.55) V (0.69}-Г

Ч 1.916 4(0.40)

"f" 1.630

(0.20)

l=-280 см^-1

1.875 (0.15)

Рис. 17. Переходные состояния сульфоксидирования сульфида 16a пероксидом водорода с катализом

молекулой HCOOH (TS16), а также одной (TS17) или двумя (TS18) молекулами H₂O) и некаталитической

реакции с анионом HO₂^- (TS19), приводящей к С-аниону модафинила (17).

Тем не менее, на нисходящей ветви координаты реакции группа CH ₂CONH₂ все же сохраняется, а ее связь – упрочивается. Как бы входящая группа HO ₂ не входит целиком поскольку от нее отщепляется анион ОН^-, что собственно и приводит к оксидированию. Причем, в ходе элементарного реакционного акта анион ОН ^-, по крайней мере в отсутствие сольватации, депротонирует близко расположенную бензгидрильную группу.

Ионное сульфоксидирование сульфида 16a характеризуется примерно такой же величиной G_calc относительно реагентов (15.9 ккал ^.моль^-1), как и его сульфоксидирование молекулярной формой реагента катализом НСООН. В жидкой фазе, впрочем, благодаря сольватации небольшого по размерам иона HO ₂^-, оксидирование им может и несколько замедляться.

3.2. Окислительная деструкция бензгидрилсульфидов под действием надтрифторуксусной кислоты (НТК)

Как известно, НТК является мощным окислителем, способным S-оксидировать даже (бенз)тиофены до сульфонов, несмотря на потерю ароматичности, и гидроксилировать алканы. Как оказалось, с бензгидрилсульфидами этот реагент способен реагировать особым, ранее неизвестным для сульфидов образом. Если второй S-заместитель – простая алкильная группа (BzhSMe, 16b), то имеет место обычное сульфоксидирование. Но если это активированная a-CH₂-группа (16a,c,d), то реакция поворачивает в сторону сложной окислительной деструкции, идущей с расщеплением связей Bzh-S и Ph-C и образованием сложной смеси продуктов, основным компонентом которой оказался 2,4,6-трибензгидрилфенол ( 36) (схема 16). Строение последнего доказано методами масс- и ЯМР-спектрометрии, а также РСА (рис. 18) ¹.

Рис. 18. Молекулярная структура фенола 36 по данным РСА.

Предложена схема реакции, при которой деструкция инициируется S-дебензгидрилированием с отщеплением иона Bzh ⁺. Дальнейшие превращения включают образование бензгидрилового эфира НТК 37 и его перегруппировку по Криге (схема 16). Поэтому фенол 36 может быть получен в условиях реакции и из бензгидрола.

За начальное S-дебензгидрилирование в принципе могли бы быть ответственны такие процессы, как диссоциативный электронный перенос от сульфидов к НТК, простое электрофильное замещение бензгидрильной группы протоном (протолиз) или a-гидроксилирование бензгидрильной группы с последующим гидролизом гидроксипроизводных 40a-d (схема 17).

¹ Автор выражает благодарность д.х.н. В.Н.Хрусталеву (лаборатория рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа.

Схема 16 Общая схема окислительной деструкции соединений 16 под действием НТК

Bzh r;F,r;oooH , перегруппировка

CF₃COOOH
Svj (НТК) „

16a,C,d

R=CONH₂(a); CN (с); COOH (d)

Bzh⁺

НТК

11 К. У Ci^l

Ph

Криге

Ph О'

CF₃ 38

it, що

-»- PhOH

-CF3COOH -PhCHO

OH

Bzh X Bzh

Bzh⁺

Bzh = Ph₂CH Bzh

17 - 47%

Bzh

Схема17 Возможные пути дебензгидрилирования сульфидов в 16 в системах 16-НТК

R 16

SET-дебензгидрилирование

\

SC CF₃COOOH"'

НТК

16^і

прямая

диссоциация

катион-радикала

16^+.

Bzh⁺ + RCH₂S + CF3COOOH "'

депрото-нирование катион-радикала Bzh анион-радикалом j. ^ + ._QH + „^^

39 R

диссоциация анион-радикала

НТК

* 16^і- + CF₃COO + ОН

0)

(2)

(3)

НТК

протодебензгидрилирование

Дебензгидрилирование через гидроксилирование:

F₃c с-о

0^\

//

^Чн^

і р н

S~C'Ph

s-c-

J \

^К-~У

Ph TS20

Bzh S

Г

R 16

F₃C С—ОН

'н-ф

S~c R—/ ^ч

Г

Ph

Н⁺

Bzh

H > R

ОН

sJ_c-^p

R—I I Ph 40 ad

Bzh+

HjO, H*

R

SH

О

(4)

Ph₂CO (5)

Как было показано в контрольном эксперименте с сульфидом 16a, протолиз в мягких условиях окислительной деструкции практически не происходит. Из квантовохимических данных следует, что и a-гидроксилирование неконкурентоспособно. Как и аналогичная реакция алканов, оно протекает концертным образом, с крайне редко встречающейся прямой электрофильной атакой замещаемого атома водорода. Простейший бензгидрилсульфид 16b реагирует через ПС TS20 (схема 17, R=H) с величиной DG^o_calc = 24.4 ккал/моль, что намного больше, чем у концертного сульфоксидирования сульфида 16b НТК с О,Н-двухатомным переносом (DG^o_calc = 13.4 ккал/моль).

Поскольку реально окислительная деструкция сульфидов весьма быстрый процесс, можно сделать вывод об инициировании начального S-дебензгидрилирования электронным переносом, что, как известно, характерно и для S-дебензгидрилирования бензгидрилсульфидов непероксидными сульфоксидирующими агентами.

В пользу данного вывода свидетельствуют и аргументы общего характера, а именно:

1). Способность НТК к одноэлектронному окислению сульфидов, впервые продемонстрированная нами на примере фенокстиина ( 41), который при действии НТК в CF₃COOH дает глубокоокрашенный катион-радикал (КР) 41^+. с известным спектром ЭПР

и

мощного акцептора электрона, как NO ⁺ClO₄^-, который с 16a,c в ацетонитриле образует

продукт взаимодействия Bzh

40%)

(31 эквидист. линия; а^Н(3'^б) 2.4, а^Н(2'⁷⁾ 2). Факт дебензгидрилирования сульфидов

N-ацетилбензгидриламин (42; выход растворителем по реакции Риттера.

1.2, а^Н(1'⁸⁾ 0.6 16 с отрывом Bzh⁺

с

а^Н(4'⁵⁾ 0.3 Гс)¹. при действии такого

НТК

MeCN

*

реакция

Риттера

перенос

16 а,с

Bzh і

1\10⁺С10₄

Bzh⁺

-NO

ao-

Bzh-NHAc 42

Основываясь на литературных данных по фрагментации КР сульфидов, можно было бы полагать, что SET-дебензгидрилирование в системах 16 - НТК включает стадию прямой диссоциации КР сульфидов 16^+. по связи Bzh–S (схема 17, ур. 1). Тем более, что и проведенные расчеты (UB3LYP/6-31G**) подтвердили резкое ослабление этой связи в КР (примерно до 9 12 ккал/моль) при отсутствии существенной зависимости от наличия или отсутствия в них дополнительной функциональной группы. Последнее обстоятельство делает, впрочем, труднообъяснимой ярко выраженную зависимость направления реакции сульфидов 16 с НТК от характера второго S-заместителя. Однако все становится понятным, если принять, что КР 16a,c,d^+., из-за наличия электроноакцепторной группы и повышенной CH-кислотности, фрагментируются особым, ранее неизвестным для сульфидов непрямым образом, согласно схеме 18. Такая фрагментация начинается с депротонирования небензгидрильного S-заместителя и идет через образование сульфидных a-карбокатионов 43 как ключевых интермедиатов. Связь Bzh–S в них гипердестабилизирована, так как она значительно слабее, чем в КР 16^+.. В результате карбокатионы легко диссоциируют по этой связи, распадаясь на молекулы тиоальдегидов и катион Bzh ⁺. Согласно расчетам, в катионе 43с (R=CN) ослабление связи Bzh–S по сравнению с соответствующим КР 16c^+. составляет примерно 17 ккал/моль, что отвечает отрицательной расчетной энергии связи (-7.1 ккал/моль). Тем не менее, катиону 43с (R=CN) на ППЭ все же отвечает энергетический минимум. Отметим, что по литературным данным более простые по структуре, но не склонные к фрагментации, сульфидные a-карбокатионы являются интермедиатами электрохимического окисления сульфидов.

Схема 18 Дебензгидрилирование катион-радикалов 16a-c^+. через депротонирование

с отщеплением карбокатиона Bzh⁺

S H

16a-c⁺

-H+

-43a,c,d

э^

НТК

16a-d

R=CONH₂ (a); H(b); CN(c); COOH (d).

16a-d⁺

Bzh

H _^S

-e

С

_R 39a,c,d 16a-d⁺

минорный путь

-*- Bzh

НТК

Bzh

С*"* — I 43a,c,d

Bzh⁺

Bzh⁺ R^f

¹ Автор выражает благодарность лаборатории ЭПР НИИ физической и органической химии ЮФУ (зав. лаб., профессор Е.П.Ивахненко) за снятие спектров ЭПР.

Разумно полагать, что не имеющий электроноакцепторной группы сульфид 16Ь в реакции с НТК образует такой КР 16Ь⁺, который в силу значительно пониженной СН-кислотности быстрее превращается в сульфоксид, чем депротонируется. За это превращение вероятно ответственны два процесса пока еще неизученного типа. Один из них - рекомбинация с радикалом 'ОН, а второй непосредственное взаимодействие с анион-радикалом НТК, донирующим катион-радикалу анион-радикал атомарного кислорода О " (схема 17). Первой реакции способствует ее экстремальная экзотермичность (для 16Ь⁺ DE_Ыс » -58 ккал/моль). Что касается второго превращения, то способность анион-радикалов гидропероксидов к такого рода донированию продемонстрирована в литературе.

R₂S⁺+ PJOOH" * R₂SO + PJOH

O" ,,, он

^16b Bzh-S⁺Me Bzh-S-Me

I -H⁺ II

ОН о

ВЫВОДЫ

1. Бимолекулярное сульфирование триоксидом серы типичных аренов характеризуется необычным концертным механизмом, который, однако, отвечает лишь минорному маршруту реакции.

2. Другие высокобарьерные пути сульфирования аренов включают: сульфирование триоксидом серы через образование димера p-комплекса и его концертную изомеризацию с двухпротонным переносом, сульфирование этим агентом через концертное циклоприсоединение, а также концертное, по крайней мере в отсутствие сольватации, сульфирование пиросерной кислотой.

3. Наряду с известным сульфированием через пиросульфирование существует и еще один, ранее неизвестный низкобарьерный путь сульфирования, а именно, концертная реакция аренов с триоксидом серы, катализируемая донорами протона, облегчающими сопутствующий сульфированию энергозатратный протонный перенос.

4. Бимолекулярное сульфирование триоксидом серы с атакой по sp ³-гибридизованным С-, О- и S-атомам идет аналогично бимолекулярному сульфированию этим реагентом типичных аренов, с формированием аналогичных по топологии четырехчленных циклических реакционных узлов.

5. S-Сульфопроизводные (соединения Бунте) взаимодействуют с энергичными С-электрофилами (карбокатионами, активными молекулярными электрофилами) путем неконцертного замещения S-сульфогруппы. Реакция представляет интерес в качестве удобного безмеркаптанного метода синтеза сульфидов.

6. На примере бензгидрилсульфидов впервые продемонстрировано, что сульфиды, содержащие у атома серы катионоидную группу X и заместитель с активированной метиленовой группой способны реагировать с надтрифторуксусной кислотой посредством ранее неизвестной для сульфидов и ацилпероксидов окислительной деструкции с разрывом связей S-X и С-С. В случае бензгидрилсульфидов разрыву подвергаются связи Bzh -S и С-Ph, что приводит к образованию 2,4,6-трибензгидрилфенола.

7. Для указанных в пункте 6 сульфидов возможен новый механизм окислительной С-S-фрагментации, инициированной электронным переносом. Он включает непрямую фрагментацию катион-радикалов сульфидов, с промежуточным образованием сульфидных

a-карбокатионов, которые, благодаря наличию высоколабильной связи С –X, собственно и фрагментируются.

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА [1]. Smith M.B., March J., March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure . - N.Y.: Wiley, Vol. 6th ed., 2006. - 696.

[2] Cerfontain H. Sulfur trioxide sulfonation of aromatic hydrocarbons// Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1985. - Vol. 104, N 6. - P. 153-165.

[3]. Koleva G., Galabov B., Kong J., Schaefer H.F., Schleyer P.R. Electrophilic Aromatic Sulfonation with SO₃: Concerted or Classic S_EAr Mechanism?// J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 19094-19101. [4] Акопова А.Р./ Теоретическое исследование сульфирования триоксидом серы. Концертное электрофильное ароматическое замещение //VII ежегодная научн. конф. студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН. -Ростов-на-Дону. – 11-25 Апреля 2011г – тезисы докладов. – С.82-83.

[5]. Зык Н.В., Белоглазкина Е.К., Зефиров Н.Н. Триоксид серы: реагент, кислота, катализатор (обзор)// Ж. орг. хим. - 1995. - Vol 31, N 9. - P. 1283-1319. [6]. Belen'kii L.I., Nesterov I.D., Chuvylkin N.D. Quantum-chemical investigation of the mechanism of the sulfonation of pyrrole// Chem. Heterocycl. Comp. - 2006. - Vol. 42, N 11. - P. 1414-1420.

[7]. Бичеров А.В., Елистрахов Э.В., Спиглазов В.И., Пат. 2313520 РФ. Способ получения дифенилметилсульфинилацетамида и дифенилметилтиоацетамида/ , опубл. 27.12.2007.

Нуклеофильное замещение у sp -атома углерода

Данная реакция приводит к образованию солей Бунте и обычно характеризуется обратимостью. Смещения равновесия в сторону продуктов можно добиться добавками окислительных агентов, например, солей Cu(II), которые окисляют вытесняемые меркаптид-анионы до исходных дисульфидов [67-69]. Реакцию можно интерпретировать как нуклеофильное замещение у sp -атома серы, которое в принципе может протекать не только по гетеролитическому, но и по SET-механизму с начальным диссоциативным электронным переносом от сульфит-иона к дисульфиду и последующей рекомбинацией анион-радикала триоксида серы с электронейтральным тиильным радикалом. 1е

Такое сульфирование обычно протекает в присутствии солей меди (II) и позволяет получать соли Бунте, в том числе, вероятно, и с арильной или гетарильной группой R: R—S—Н +

По своему механизму реакция, очевидно, аналогична рассмотренной в предыдущем разделе и начинается с окисления меркаптанов до дисульфидов. Выходы солей Бунте обычно, однако, не велики [70]. Превращение интересно также тем, что может быть использовано для тиосульфатной модификации протеинов, с заменой их сульфгидрильных групп на группы Бунте [71]. 1.1.1.2.3. Синтез соединений Бунте путем нуклеофильного замещения в сульфенилхлоридах, сульфениламидах и роданидах

По отношению к арилсульфенилхлоридам [16], арилсульфениламидам[72] и арилроданидам[73] сульфит-анион, несмотря на его формальную О-анионность, выступает в качестве S-нуклеофила. Реакция идет с атакой атома серы S(II) и разрывом связи S-гетероатом, приводя к арилтиосульфатам, которые до недавнего времени не удавалось получать прямым арилированием тиосульфат-аниона обычными арилгалогенидами, имеющими неактивированный атом галогена. В случае сульфениламидов в реакцию могут быть введены и соединения с циклической сульфениламидной группой, например, бензизотиазолон 28 [74]:

По данным работы [75], MOHO-S-ОКСИД циклического дисульфида 36 при действии двух эквивалентов сульфита натрия в присутствии NaHSCh реагирует подобно дисульфидам. Атаке, вероятно, подвергается атом серы S(II) и образуется необычная бис-соль Бунте 37. Процесс идет через дианионый интермедиат 38 с сульфеновой группой, из которой нуклеофильным замещением у сульфенового атома серы, собственно, и формируется вторая группа Бунте.

Сходным образом реагируют и моносульфоны циклических дисульфидов. Например, дибензо-1,2,5,6-тетратиоцин-1,1,5,5-тетраоксид (39), который под действием сульфит-аниона превращается в соль Бунте 40 с остатком сульфиновой кислоты [76].

Меркаптаны способны к электрофильному S-сульфированию с превращением в кислоты Бунте. Для реакции используются такие мощные сульфирующие агенты, как, хлорсульфоновая кислота [77] или БОз[78]. Субстраты при этом могут находиться не только в меркаптанной, но и в меркаптидной форме [79-81], а реагентом способен служить также пиридинсульфотриоксид [82]. R—S—H + HS03CI R—S—H + S03 II R—S—S—О—H II О -HCI R—S—S—О—H

При взаимодействии с основаниями соединения Бунте при наличии легко депротонирующейся а-метиленовой(метиновой) группы могут вести себя как СН-кислоты. При действии нуклеофилов атаке в этих соединениях могут подвергаться оба атома серы, что обычно приводит к нуклеофильному замещению сульфо- или тиосульфатной группы. В особых случаях возможна нуклеофильная атака а-атома углерода. С,0-Дианионы, образующиеся при а-депротонировании солей Бунте, крайне лабильны, так как склонны к быстрому S-десульфированию, приводящему к образованию высокореакционноспособных тиокарбонильных соединений. Последние широко применяются in situ для циклоприсоединения к активным диенофилам и синтеза разнообразных циклоаддуктов тиапиранового типа [83-90].

Тиоальдегиды видимо промежуточно образуются и в реакциях солей Бунте с первичными или вторичными аминами, приводящих к тиооксамидам [91-93]. s О

Показано, что соли Бунте 1,2-нафтохинонового ряда, такие как 45, при действии ароматических аминов подвергаются N-нуклеофильной атаке по электронодефицитному а-атому углерода с вытеснением группы Бунте: о о х о J/ о о + к N -KHS203 о о Аналогичное нуклеофильное замещение возможно и в солях Бунте с а-карбонильной группой у атома S(II) [94], таких как соль 47, в которых атакуемый а-атом углерода также является весьма электронодефицитным. При таком замещении соли Бунте выступают в роли своеобразных ацилирирующих реагентов. О о NH Na + ,? її X і/ s о О н о // о о О н /\ н ч / N О—(\ і О \ о о О О Na. О / О R-o О NH2R R N Н Даже при [ -расположении активирующей электроноакцепторной группы по отношению к атому S(II) соли Бунте могут подвергаться нуклеофильной атаке с вытеснением группы Бунте, если такая атака является внутримолекулярной. Примером могут служить реакции гетероциклизации Р-ацилэтилтиосульфатов натрия в 2-пиразолины под действием гидразинов. Данные реакции, по-видимому, начинаются с образования соответствующих гидразонов, в которых внутримолекулярное замещение указанной группы собственно и происходит [95].

Ацилвинилтиосульфаты натрия, такие, как продукт присоединения тиосульфата натрия к пропаргиловому альдегиду 52, при взаимодействии с жидким аммиаком образуют изотиазолы[55]. Реакция, очевидно, включает N-нуклеофильную атаку атома S(II) аниона Бунте иминным атомом азота с вытеснением сульфогруппы (в форме сульфит-аниона) в предварительно образующемся альдимине.

Краткое рассмотрение литературных данных о неклассическом электрофильном ароматическом замещении и современных представлений о механизме ароматического сульфирования

Данные квантовохимического исследования этой реакции методами DFT и МР2 свидетельствуют, вопреки нередко встречающимся представлениям, о принципиальной невозможности для типичных аренов, таких как бензол, фенол и нафталин, классического бимолекулярного механизма. Причина этого проста и состоит в абсолютной дестабилизации Г + ПЛ " Г бинарных а-комплексов ArH ЬОз обычных аренов, несмотря даже на отмечавшуюся выше сильнейшую льюисовскую кислотность реагента. Не последнюю роль в этом играет цвиттерионный характер рассматриваемых комплексов, и связанная с ним электростатическая дестабилизация. Ее результатом является отсутствие соответствующих минимумов на поверхностях потенциальной энергии (ППЭ) систем ArH - SO3.

Противоречащий, на первый взгляд, факт наблюдения в системе гексаметилбензол C/ V ТТСГ\ Т7 ПЛ /ГГ» 1тт „ г — г ЬОз - НЬОзг методом ЯМР И комплекса реагента и субстрата [179], очевидно, объясняется тем, что этот комплекс имеет не цвиттерионное, а чисто катионное строение [ бМеб-ЬОзН] . По нашим данным, для гексаметилбензола устойчив лишь этот комплекс - в том смысле, что для него имеется минимум на ППЭ (рис. 1).

Особым случаем, по-видимому, является относительно немногочисленная группа высоко-7Г-донорных аренов (гетаренов), которые все-таки образуют а-комплексы, пусть и

Здесь и далее, если особо не оговаривается, приведенные расчетные данные выполнены методом DFT с функционалом B3LYP и базисом 6-31G . довольно слабые, в силу повышенной способности донировать электронную пару триоксиду серы. Этот вывод согласуется с отмеченными выше данными для метилазуленов [178] и пиррола [176, 177]. Согласно этим данным, подтверждающимся также нашими расчетами для азулена, а-комплексы высоко-7Г-донорных субстратов имеют весьма длинные связи C-S, указывающие на слабое взаимодействие реагента с субстратом, которое, тем не менее, сопровождается выраженной перегибридизацией двух реакционных центров. Это проявляется в значительном отклонении замещаемого атома водорода от плоскости ароматического кольца и в довольно сильном разуплощении плоской молекулы SO3.

Как следует из анализа данных, полученных нами для азулена и пиррола методом РСМ, в полярных растворах типа нитрометана а-комплексы испытывают существенную сольватационную стабилизацию, которая для квазицвиттерионных структур в общем-то не удивительна. На стабилизацию указывает как значительное уменьшение длин связей C-S в сольватированных комплексах, так и усиление перегибридизации реакционных центров по сравнению с газовой фазой. В качестве примера на рис. 2 рассмотрен комплекс незамещенного азулена.

Сравнение геометрии а-комплекса азулена с SCh в газовой фазе (слева) и в MeNCh [под длинами некоторых связей (А) здесь и далее приведены их порядки по Малликену]. Таким образом, наблюдается явная аналогия с тройными а-комплексами пиросульфирования, изученными на примере бензола[160], которые также стабилизируются полярными растворителями.

Нестабильность бинарных а-комплексов с аренами резко отличает SCh от высокоактивных катионных электрофилов, типичными примерами которых являются катион нитрония[180] и высокореакционноспособные алкильные катионы. Их нецвиттерионные комплексы, не подверженные специфической для цвиттерионных структур электростатической дестабилизации, являются минимумами на поверхностях потенциальной А ТТ Т + энергии систем АгН - Ь .

При отсутствии а-комплексов для типичных аренов все-таки возможно не только тримолекулярное (через пиросульфирование), но и бимолекулярное сульфирование триоксидом серы. Такое сульфирование может происходить как концертное превращение бинарного 7Г-комплекса в сульфокислоту, в значительной мере аналогично рассмотренному выше концертному варианту некаталитического бромирования бензола бромом, рассмотренному П.Шлейером и соавт. Аналогия между двумя типами реакционных систем распространяется и на то, что для каждой из них оказывается возможным и дополнительный путь реакции, включающий четырехцентровое концертное взаимодействие реагента с субстратом с образованием соответствующих аддуктов. При бромировании такими аддуктами являются 1,2- и 1,4-дибромциклогексадиены, а в системе СбНб - SCh -циклоаддукты. Такие циклоаддукты, экспериментально пока не обнаруженные (но хорошо известные для олефинов), представлены минимумами на ППЭ и вне всякого сомнения крайне реакционноспособны. Простейшие из них - [3-сультоны аренов 108 (схема 5). Эта и другие реакции циклоприсоединения подробнее рассмотрены в разделе 2.1.5.2.

ЧТО касается концертной трансформации -комплексов ArH…SCh в аренсульфокислоты, то она представляет собой С- О прототропный процесс внутри-лжомплексной миграции протона, протекающий в четырехчленном циклическом реакционном узле. Последний по своей топологии, в частности, по размерности цикла похож на формирующийся в концертном бромировании бензола молекулярным бромом [161] (схема 5).

Разница лишь в том, что в нашем случае, в отличие от брома, молекула электрофильного агента не расщепляется и замещаемый протон присоединяется к этой сохраняющейся молекуле, тогда как при бромировании молекулярный электрофил расщепляется из-за слабости связи Вг-Вг.

Весьма интересно, что и концертное бимолекулярное сульфирование арена в системе АгН - SO3, и [2+2]-циклоприсоединение к нему реагента, судя по данным для бензола, могут инициироваться образованием одного и того же, общего для двух реакций, -комплекса АгН SO3 (106), который, таким образом, играет в реакционной системе роль точки бифуркации. Если из -комплекса образуется ПС типа TS2, то процесс направляется в сторону бимолекулярного концертного сульфирования и образования бензолсульфокислоты, если же из него формируется ПС TS3, то имеет место концертное циклоприсоединение с образованием [3-сультона 108.

Аналогичный вывод о характере бимолекулярного концертного сульфирования типичных аренов триоксидом серы сделан также П.Шлейером и соавторами [160]. По их данным для таких субстратов не наблюдается трансформации концертной бимолекулярной реакции в постадийную при переходе от газовой фазы к жидкой, даже полярной. Еще раз подчеркнем, что эти результаты, также как и данные работы [161], касающейся системы СбНб - Вгг, были опубликованы уже после публикации тезисов нашего доклада по концертному сульфированию триоксидом серы [181], что свидетельствует о независимости нашего исследования от результатов, полученных коллективом П.Шлейера, с которым мы, по нашей инициативе, обсуждали наши данные и который проинформировал нас об аналогичных исследованиях своей группы.

Отметим, что по данным работы [160], концертный механизм может иметь и сульфирование через пиросульфирование, представляющее собой весьма специфический, тримолекулярный вариант электрофильного ароматического замещения. Характерно, что найденное прототропное ПС этой реакции TS4 (рис. 3), оказывается намного более низкоэнергетическим, чем ПС для концертного бимолекулярного сульфирования бензола типа TS2 [160]. Это, по-видимому, связано с образованием при пиросульфировании пространственно малонапряженного шестичленного реакционного циклического узла. Укажем, что эти же данные по тримолекулярному пиросульфированию были получены и нами, независимо от работы [160], но, к сожалению, в тезисах доклада [181] не были отражены, хотя в самом докладе и прозвучали.

Сульфоксидирование и окислительная деструкция 2-бензгидрилтиоацетамида и его структурных аналогов

Данный раздел посвящен ранее неизвестной реакции электрофильного замещения S-сульфогруппы (электрофильному S-десульфозамещению) в соединениях Бунте под действием активных С-электрофилов, прежде всего, карбокатионов [200]. Как и известное нуклеофильное S-десульфозамещение, эта реакция приводит к сульфидам, но отличается природой отщепляющейся неорганической частицы, которой в данном случае формально является триоксид серы. Это S-десульфозамещение идет неконцертно, в две стадии, начинаясь с электрофильного присоединения реагента к соединению Бунте по атому S(II) с образованием сульфосульфониевых интермедиатов цвиттерионного или катионного типа 118, 119 и заканчиваясь спонтанным или промотируемым нуклеофильной атакой, например, со стороны воды, отщеплением S-сульфогруппы (схема 12). Схема 12. Электрофильное S-десульфозамещение в соединениях Бунте so3-(so3H) so3-(so3H) R+ + s - R—s+ - R-s. NR1 \ -H2S04 (HSO4-) R1 R+ - карбокатион 118 (119) Лабильные интермедиаты 118 могут рассматриваться как резонансные гибриды цвиттерионной и донорно-акцепторной структур. so3- so3 R—S+ - - R—S

Движущей силой S-десульфозамещения очевидно служит большая энергия образующейся связи C-S, по сравнению с относительно слабой связью S-S. Затрудняющим же фактором является резко пониженная S-нуклеофильность соединений Бунте (по сравнению с тиолами и сульфидами), обусловленная электроноакцепторным влиянием S-сульфогруппы. Баланс двух этих факторов таков, что для своего протекания реакция требует довольно энергичных электрофилов.

Чтобы охарактеризовать легкость разрыва связи S-S в соединениях Бунте, рассмотрим спонтанное S-десульфирование этих соединений. В случае кислот Бунте S-десульфирование представляет собой сульфотропно-прототропный процесс с энергетически довольно-таки невыгодным прототропным компонентом. Простейшая метилтиосерная кислота 120а при мономолекулярном десульфировании (схема 13) реагирует концертным образом, с формированием ПС TS11 с четырехчленным прототропным реакционным узлом такого же типа, как и при концертном бимолекулярном С- или О-сульфировании. Это и не удивительно, поскольку это ПС одновременно является и ПС S-сульфирования метилмеркаптана.

Структура ПС TS11, которое умеренно полярно (ДСаіс = 4.4 Д), представлена на рис. 14.

Величины ДСг са1с и ДН са1с S-десульфирования кислоты 120а по схеме 13 составляют 28.5 и 28.4 ккал/моль относительно исходного комплекса реагентов, из чего следует, что такое десульфирование идет довольно-таки трудно. Обратное S-сульфирование метилтиола протекает существенно легче (величины AG caic и АН caic равны 21.0 и 19.6 ккал/моль, соответственно), так, что в целом, в отсутствие содействующих нуклеофилов, прямая реакция является умеренно термодинамически невыгодной (AG caic = 7.4 ккал/моль). Х,= -1448 см"1 І.353 (0.33)

Интермедиаты S-десульфозамещения 118 из-за отсутствия связанного с сульфогруппой протона, десульфируются гораздо легче. По данным квантовохимических расчетов, проведенных для простейшего комплекса M S SCh, 118а, процесс не требует образования ПС, так как сопряжен с преодолением чисто термодинамического барьера АЕ, который составляет около 16,0 ккал/моль. Me2S+-S03-118a Me2S + S03

Эта довольно необычная особенность реакции обусловлена тем, что обратное S-сульфирование диметилсульфида триоксидом серы представляет собой безбарьерный процесс (АЕ са1с = 0; B3LYP/6-31G ). Таким образом, величина в 16 ккал/моль может служить примерным значением газофазной энергии связи S-S в интермедиатах 118. Отметим далее, что при О-протонировании аддукты 118 должны превращаться в катионы типа [МегЬЬОзН] (121), которые можно рассматривать как отвечающие кислотам Ьунте соли сульфония.

Рассмотренные данные показывают, что структуры 118 могут быть получены не только из солей Бунте, но и сульфированием сульфидов, например диметилсульфида (комплекс П8а; R=Ri=Me) триоксидом серы, т.е. за счет чисто льюисовского донорно-акцепторного взаимодействия.

Легкость десульфирования комплексов R2SSO3 (П8) подтверждается, собственно, и экспериментально. Именно поэтому они могут быть использованы в качестве сульфирующих агентов [201]. В этом отношении они ведут себя так же, как и комплексы SO3 с другими основаниями Льюиса, пиридином, диоксаном и аммиаком, который с SO3 дает цвиттерионную сульфаминовую кислоту, H3N ЬОз [202J. Ясно, что все эти комплексы будут чрезвычайно легко десульфироваться водой по механизму нуклеофильного замещения у атома серы (VI). Уходящей группой для 118 будет при этом молекула соответствующего сульфида (схема 14) (ср. с данными [203] о способности МегБ служить уходящей группой).

Схема 14. Десульфирование интермедиатов 118 при нукпеофильной атаке водой R1 Отметим малоизученность комплексов типа 118, обусловленную их лабильностью. Получено и выделено в индивидуальном состоянии лишь два таких комплекса, а именно, комплексы тиоксана (122) с SO3 состава 1:1 и 1:2 [204]. Уже при умеренном нагревании оба они десульфируются с отщеплением SO3, что согласуется с вышеприведенными данными по энергии связи S—S в структурах 118. S

Известны также некоторые формальные винилоги сульфидно-сульфотриоксидных комплексов, образующиеся при присоединении SO3 и МегБ к ацетиленам[80].

С учетом высокой лабильности интермедиатов 118 и слабой нуклеофильности солей Бунте, можно полагать, что за исключением разве что случаев особо сильных электрофилов, лимитирующей стадией электрофильного S-десульфозамещения в солях Бунте должна быть стадия присоединения электрофила к Бунте-субстрату, а не последующее S-десульфирование интермедиата 118.

Получение бензгидрилсульфидов А. Синтез лекарственного препарата Модафинил. В 2007 г. А.В Бичеров и соавт [205] нашли, что функционализированная соль Бунте NH COCH SSChNa (123а) при действии бензгидрола (124а) в 85% НСООН ( 60 С) гладко превращается в бензгидрилтиоацетамид (125а). Реакция представляет практический интерес, поскольку сульфид 123а является ключевым полупродуктом в синтезе ноотропного лекарственного препарата-бестселлера Модафинила [бензгидрил(карбамоилметил)сульфоксида (126а)]. Этот препарат, относящийся к классу привилегированных бензгидрилсодержащих структур, впервые синтезирован Л.Лафоном [206] и введен в клиническую практику фирмой Цефалон - сначала в виде рацемата (препараты «Провигил», «Модалерт», «Алертек») [207], а затем и левовращающего энантиомера («Нувигил»). Будучи энергичным психостимулятором, Модафинил эффективно продляет фазу бодрствования человека без привыкания, истощения ЦНС или физической зависимости. Выявлен также ряд новых биоэффектов препарата (см., например, данные работ [208-210]), в частности, влияние на нейрогенез [211].

Синтезы бензгидрилсульфидов из солей Бунте

При катализе сторонним донором протонов сульфоксидирующим агентом, очевидно, служит циклический водородно-связанный ассоциат реагента, который в случае некислотных гидропероксидов обладает куда большей сульфоксидирующей активностью, чем несвязанный пероксид [245].

Поскольку и само сульфоксидирование гидропероксидами идет с образованием доноров протонов (воды, спирта и т.д.), то реакция еще и автокатализируется, а по причине протонодонорных свойств гидропероксидов - также самокатализируется. В режиме самокатализа в элементарном реакционном акте участвуют две молекулы реагента, одна -как собственно оксидирующий агент, а другая - как катализатор протонного переноса, переключающего его в эстафетный (relay race) режим.

При таком пути реакции сульфоксидирование вероятно осуществляется водородно-стабилизированным димерном реагента, что подтверждается регистрацией кинетики общего третьего поряда, и второго - по гидропероксиду [240].

Особыми свойствами обладают ацилгидропероксиды (надкарбоновые кислоты), в которых протоноакцепторным центром служит не пероксидный, а карбонильный атом кислорода [251]. Соответственно в случае этих реагентов сопровождающий реакцию внутриреагентный протонный перенос происходит в малонапряженном пятичленном реакционном узле, который, к тому же, изначально стабилизирован имеющейся в надкислотах ВВС [252]. По этой причине надкарбоновые кислоты достаточно легко реагируют с сульфидами без добавок катализаторов. И более того, для этих гидропероксидов, по всей вероятности, предпочтителен именно некаталитический путь сульфоксидирования [251, 253], имеющий энтропийные преимущества. Полагают [254], что некаталитическое сульфоксидирование надкарбоновыми кислотами по своему механизму аналогично эпоксидированию этими реагентами алкенов по Прилежаеву.

Поскольку гидропероксиды принадлежат к окислительным реагентам, следует рассмотреть для них и альтернативный одноэлектронный механизм сульфоксидирования, при котором сульфид служит донором электрона, а гидропероксид - его акцептором. Аналогичный механизм предложен и обоснован для некоторых других реакций, в том числе со скрытой окислительно-восстановительной стадией (см., например[255-257]).

Применительно сульфоксидированию впервые одноэлектронный механизм был предложен Д.Г.Победимским и А.Л.Бучаченко для реакции с алкилгидропероксидами [258]. Согласно этому механизму (схема 25), в качестве свободнорадикальных интермедиатов в реакции участвуют не только продукты электронного переноса, кгЬ и ROOH , но ряд вторичных радикалов, в частности, гидроксисульфуранильные радикалы (150). Последние, будучи дегидрированнными в клетке растворителя вторым участником радикальной пары, алкоксильным радикалом, служат непосредственными предшественниками сульфоксидов.

Логично полагать, что одноэлектронный (SET) путь реакции еще более вероятен для надкислот, так как они имеют гораздо большее сродство к электрону, чем некислотные гидропероксиды. Это находит свое отражение в их гораздо больших потенциалах электрохимического восстановления [259] и величинах сродства к электрону, которое для НСОООН и МеСОООН составляет около 3.5 эВ [260-263]. Особенно сильным акцептором электрона должна быть надтрифторуксусная кислота (НТК), которая в ряду надкарбоновых кислот обладает самой низколежащей антисвязывающей МО а (о-о) [264]. НТК обладает поистине выдающимися окислительными свойствами [265], - экстраординарной сульфоксидирующей активностью [266-273] (даже по отношению к нетипичным и крайне инертным субстратам, типа тиофен, тетрахлортиофена и дибензотиофена [274]), способностью к оксидированию либо гидроксилированию разнообразных несернистых субстратов, - азосоединений[264], азинов[275-277], алкил- и арилиодидов[278-280], олефинов[281], гетаренов[282], аренов[266] и даже крайне инертных алканов (циклоалканов). Последние могут взаимодействовать с НТК по пути гидроксилирования в довольно мягких условиях [283-285]. Окислителем при этом, как правило, выступает сам реагент, а не, скажем, свободнорадикальные продукты его гомолиза. По своей реакционной способности НТК в целом похожа на цитохром Р-450, который в живой природе выполняет функцию высокоэффективного и универсального детоксиканта, оксидирующего либо гидроксилирующего огромный массив самых разнообразных ксенобиотиков [286].

Одноэлектронному механизму сульфоксидирования НТК способствуют и относительно невысокие потенциалы ионизации, а также стандартные окислительно-восстановительные потенциалы сульфидов [287]. Тем не менее, в литературе мы не смогли найти прямых доказательств способности НТК или других гидропероксидных реагентов к отрыву от сульфидов одного электрона путем прямой регистрации продуктов электронного переноса, что видимо связано с трудностями обнаружения этих обычно весьма короткоживущих продуктов.

В целом представления об одноэлектронном механизме сульфоксидирования, сформулированные в работе [258], не получили особого признания. Этому, очевидно, способствовали и относительно слабые электроноакцепторные свойства Н2О2 или алкилгидропероксидов [259] для которых механизм и был предложен. В то же время для некоторых непероксидных сульфоксидирующих агентов, например, пероксидаз с активным центром be =0, их синтетических аналогов, N2O4 и тетранитрометана[196, 288-299], одноэлектронный механизм как раз таки и принят. Он предполагает превращение катион-радикалов сульфидов в сульфоксиды посредством взаимодействия с продуктами одноэлектронного восстановления реагента либо со средой, например, с водой.

Одним из аргументов в пользу SET-механизма сульфоксидирования служит тот факт, что сульфиды с катионоидными S-заместителями, катион-радикалы которых легко фрагментируются по связи C-S, в большей или меньшей степени фрагментируются и при действии сульфоксидирующих агентов в соответствии со схемой 26 (см., например, работы [294, 296, 298]). При такой фрагментации указанные заместители уходят в форме карбокатионов. Альтернативный вариант разрыва связи С—S катион-радикалов с образованием электронно-изомерной ионно-радикальнои пары RS ,Х неконкурентоспособен в силу энергетической невыгодности катионов RS , которые в своем синглетном состоянии не являются даже минимумами на ППЭ [300]. Схема 26. R-s. + x+ A X Vх »- S О _д .+ В R— CH x . H+ ля катион-радикалов сульфидов КзСЬгп (150 , X = tert-alkyl, Ph) определены константы скорости C-S-фрагментации при обычной температуре, которые варьируются в пределах от 0.1 до 95 10 с . Отметим, что резкую дестабилизацию связи С -X в катион-радикалах 150 с катионоидной группой X (до 10.7 + -12.3 (Х=РпзС) ккал/моль) предсказывает и расчет методом термодинамического цикла [301]. При этом отрицательная энергия связи для катион-радикала может означать, что его С - S-фрагментация может быть сопряжена с преодолением определенного кинетического барьера.

Вариант «В» фрагментации катион-радикалов с депротонированием С(а)-Н и образованием короткоживущих электронейтральных свободных радикалов 151 (схема 26) [302, 303] не требует наличия катионоидной группы X. Ему способствует драматическое возрастание в катион-радикалах 150 кислотности связи С(а)-Н, особенно при наличии связанной с атомом С(а) активирующей электроноакцепторной группы. Катион-радикалы сульфидов с такими группами по своей кислотности нередко превосходят CF3COOH [302, 304].