Содержание к диссертации
Введение
1.Литеретурный обзор. 5
1.1 Синтез и свойства пиразолов. 6
1.1.1 Мейтоды синтеза пиразолов . 6
1.1.2. Строение и кислотно-основные свойства пиразолов. 10
1.1.3 Алкилирование, нитрование, галоидирование пиразолов. 11
1.1.4 Синтез бисазолов. 19
1.1.4.1 Синтез биспиразолов. 19
1.1.4.2 Синтез пиразолилтриазолов и -тетрезолов, 24
1.2 Реакции функіщонализации адамантана. 27
1.3 Методы синтеза К-(адамантил)пиразолов. 35
2 Обсуждение результатов исследования. 39
2.106 адамантилировании триазолови тетразолов. 39
2.2 Адамантилирование имидазолов. 40
2.3 Адамантилирование пиразолов в серной кислоте. 45
2.4 Адамантилирование пиразолов в смеси фосфорной и уксусной кислот . 46
2.5 Адамантилирование азолил-пиразолов 60
2.5.1. Синтез исходных азолил-пиразолов. 61
2.5.2 Адамантилирование С — С связанных азолил-пиразолов. 65
2.5.3 Адамантилирование С—N связанных азолил-пиразолов. 69
2.6 Доказательства строения полученных соединений. 72
3. Экспериментальная часть. 87
3.1.Методы физико-химических исследований. 87
3.2 Синтез исходных продуктов . 88
3.3 Адамантилирование имидазолов. 91
3.4 Адамантилирование пиразолов в серной кислоте. 92
3.5 Адамантилирование пиразолов в системе Н3РО4-АСОН. 93
3.6 Адамантилирование азолил-пяразолов. 100
Выводы
- Мейтоды синтеза пиразолов
- Синтез пиразолилтриазолов и -тетрезолов,
- Адамантилирование пиразолов в смеси фосфорной и уксусной кислот
- Синтез исходных продуктов
Введение к работе
В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования функциональных производных адамантана. Интерес к этому классу соединений обусловлен возможностью широкого спектра применения адамантансодержащих соединений в качестве компонентов смазок, мономеров для получения термостабильных полимерных материалов, лекарственных препаратов, и т. д. Широко известны такие соединения адамантана как ремантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)-1-аминоэтана), мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), бромантан ( 2-(4 бромфениламино)адамантан).
Ранее было изучено кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов и тетразолов. Основным и наиболее интересным, для теоретический органической химии результатом этих исследований оказалось доказательство возможности реакции двух положительно заряженных частиц — адамантильного карбокатиона и протонированной молекулы указанных соединений. [1,2]
В настоящей работе было продолжено изучение адамантилирования гетероциклических соединений на примере диазолов. Целью работы было нахождение границ применимости метода кислотно-катализируемого для адамантилирования пиразолов и имидазолов. Кроме того, как мы полагаем, продукты этой реакции могут обладать биологически активными свойствами, а за счет модификации гетероциклического фрагмента возможно расширение круга исследуемых соединений.
Мейтоды синтеза пиразолов
Первый раздел посвящен синтезу и свойствам пиразолов -обсуждаются основные методы синтеза пиразолов, рассматриваются кислотно-основные свойства пиразолов» методы их апеллирования, галоидирования, а также синтез нитрогшразолов. Также рассматриваются известные методы синтеза бисазолов— пиразолил-пиразолов, 1,2,4-триазолов, -тетразолов.
Во втором разделе обсуждаются особенности строения адамантильного карбокатиона и характерные для него реакции, в том числе методы синтеза функциональных производных адамантана.
Третий раздел посвящен методам синтеза N-адамантилпиразолов. 1.1. Синтез и свойства пиразолов. 1.1.1. Синтез пиразолов.
Пиразолы как класс гетероциклических соединений известны с конца ХГХ века. За истекшее столетие было разработано достаточно много методов их синтеза. Если просуммировать имеющуюся информацию, то можно все методы свести к двум основным вариантам — замыкание одной связи и замыкание двух связей. Рассмотрим каждый вариант в отдельности.
Для первого метода основные пути синтеза можно изобразить схемами: Здесь соответственно происходит замыкание 1-2, 2-3 и 3-4 связей. Такой подход не очень распространен, и мы приведем лишь несколько примеров. По первой схеме чаще всего получаются индазолы. Так, при восстановлении 1,2-дицианобензола алюмогидридом лития обаразуется индазол [3]. О + LiA!H4
Метод применим и для получения ряда N-аминоиндазолов через внутримолекулярную циклизацию 2-азидофенилгидразонов [4].
Второй и третий методы достаточно сложны и применяются очень редко, но можно показать ряд реакций этого типа - это получение пиразола из ди-1,3-диазопропана при его внутримолекулярной циклизации [5], а также синтез 3-аминопиразола из гидразингидрата и акрилонитрила [6].
Метод замыкания двух связей значительно более распространен и является, можно сказать, стандартным способом получения пиразолов. В общем, циклизация возможна по двум направлениям — 4+1- и 3+2 присоединение. Из методов 4+1-циклизации наиболее простым примером является получение N-фенилиндазолов [7].
Метод З+2-циклизации является наиболее распространенным и таким образом получают большую часть пиразолов. Впервые этот метод использовал Кнорр в своих работах по изучению пиразолов [8]. Возможности получения пиразолов путем 3+2-циклоприсоединения значительно расширяются при использовании в этих синтезах промежуточных продуктов, содержащих нитрильную группу, двойные и тройные связи, что позволяет получать большой спектр производных пиразола. Все возможные варианты для этого метода сведены в таблицу (табл. 1.1).
Достаточно распространен и метод циклизации различных ацетиленовых производных с участием производных диазометана Эту реакцию используют для получения пиразолов, главным образом в тех случаях, когда тройная связь активирована сложноэфирной или другой подобной группой. Так, при взаимодействии пропаргилового альдегида и диазометана образуется З-метилпиразол [9]. Диацетилен реагирует с диазометаном, образуя в зависимости от условий либо 3-этинилпиразол либо 3,3 -биспиразолил.
Синтез пиразолилтриазолов и -тетрезолов,
В случае несимметричных (3-дикетонов на второй стадии возможно образование двух изомеров, но на практике обычно это не наблюдается.
Наиболее простым методом синтеза ON-связанных пиразолилпиразолов является реакция кинезамешения — взаимодействие N-незамещенных пиразолов с 1,4-динитропиразолами. Такие реакции проходят достаточно легко с выходами, превышающими 60%, а продуктами реакции являются 1-(пиразол-5-ил)пиразольі. При этом из несимметричных продуктов практически всегда образуется смесь изомеров в соотношение которых зависит от природы заместителя [58,59].
Характерно, что реакция не протекает с пиразолами с невысокой нуклеофильностью, например, с 4-нитропиразолом. Возможна модификация получающихся пиразолил-пиразолов путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы и последующим дезаминированием [58]. В последнее время интерес к этим соединениям сильно возрос в связи с выявленной у них инсектицидной активностью. По методам синтеза подобных соединений, содержащих различные заместители и их биологической активностью опубликован ряд патентов [60,61].
Синтез пиразолил-трназолов и -тетразолов. Получение С—С-связанных азолил-пиразолов основывается в большинстве случаев на двух методах — модификации функциональных групп и конденсации различных синтонов с гидразином или его производными.
Синтез C-N азололилпиразов более разработан, но методики их получения сводятся к двум приведенным выше вариантам, причем более распространен метод с использованием производных гидразина. Как указывалось ранее (с. 21), взаимодействие метильной и активированной метиленовой групп с реактивом Вильсмайера дает триметиновые производные, которые при циклизации с гидразингидратом образуют пиразольный цикл. Таким образом, исходя из 1-й 2-тетразолилуксусных кислот, были получены соответствующие тетразолил-пиразолы [54].
Остальные методы синтеза азолилпиразлоов сводятся к достраиванию пиразольного никла. Так, в реакции гидразинов с различными триазолсодержащими синтонами можно получить целый ряд пиразолил-1,2,4-триазолов. В основном таким способом получают соединения в которых триазольный цикл находится в положении С4 пиразольного цикла [65,66].
Также существует метод, основанный на нуклеофильном замещении нитрогруппы в 1,2,4-триазольном цикле. При взаимодействии N-замещенных-3,5-динитро-1,2,4-триазолов с солями пиразолов образуются 5-(пиразол-1-ил)-3-нитро-1,2,4-триазолы с выходами от 30 до 66% [67].
Возвращаясь к методу синтеза пиразолилазолов путем фукционализации, следует упомянуть единственный описанный в литературе случай, когда при диазотировании 3-аминопиразола образовавшаяся соль диазония реагирует с диазометаном с образованием 1-(пиразол-5-ил)-тетразола с выходом 12%[68].
Реакции адамантана с нуклеофильными реагентами следует рассматривать, как замещение при насыщенном атоме углерода Для адамантана и его производных реакция может проходить лишь по механизму SKI, ТО есть через образование карбокатиона, который затем реагирует с нуклеофилом.
Вначале несколько слов о строении 1-адамантилкарбокатиона. В работе [69] показано, что в спектре адамантилкарбокатиона, стабилизированного в виде соли с SbFe, сигналы протонов, находящихся в у-положении, сдвинуты в сторону более слабого поля по сравнению с р-протонами, хотя можно было ожидать, что они как ближайшие к катионному центру, должны иметь наибольшие химические сдвиги. В настоящее время существуют два возможных объяснения такого характера спектра ПМР. Одно из них допускает существование так называемого "эффекта клетки", который заключается во взаимодействии "пустой" р-орбитали катионного центра с тыльными сторонами трех sp3-гибридных орбиталей третичных углеродов.
Адамантилирование пиразолов в смеси фосфорной и уксусной кислот
Реакция проводилась в 85%-ой серной кислоте ( Н0=-8,8) в течение 3 суток при комнатной температуре. В результате были получены 1-(адамантил-1)-5-метил-3,4-дшштро1шразол (11) и 1-(адамантил-1)-5-карбокси-4-нитропиразол (12) с выходом 33 % и 26 % соответственно. 4-Нитропиразол (6) и 4-нитро-З-метилпиразол (10) в 85%-ной серной кислоте с адамантанолом не реагирует. В 72%-ной серной кислоте (Но=-672) 4-нитропиразол (6) реагирует с образованием 1-(адамантил-1)-4-нитрогшразола (12), но выход не превышает 10%, а с З-метил-4-нитропиразолом (10) образуются лишь следы конечного продукта, определенного позднее как N-адамантилпроизводное.
Таким образом, можно сказать, что серная кислота из-за высокой кислотности лишь в очень ограниченных случаях применима для получения N-адамантилпиразолов, Поэтому в дальнейшем для изучения адамантилирования пиразолов мы в основном использовали систему Н3РО4-АсОН 4:1 (масс).
Адамантилирование пиразолов в смеси ІІзР04-АсОІІ, При выборе объектов для исследования реакции адамантилирования мы столкнулись с ограниченностью данных по константам основности пиразолов, особенно содержащих электроноакцепторные заместители. Описанная в литературе зависимость значений рКл от рА"вн+ [24] построена на малом количестве о&ьектов и для ряда соединений дает большую ошибку, например, для 3-нитро- и 3,4-динитропиразолов. Кроме того, в литературе отсутствуют данные по основности и кислотности такого важной группы соединений, как пиразолкарбоновые кислоты.
Существующий пробел мы попытались восполнить методом корреляционного анализа, ранее успешно примененного для исследования основности 1,2,4-триазолов [ПО]. Вначале мы использовали шестипараметровую корреляцию от им и ая констант заместителей, но в ходе расчетов выяснилось, что такой подход имеет достаточно большую погрешность. Поэтому впоследствии нами была использована шестипараметровая корреляция зависимости значения р/Гвн+ пиразолов от т/ и Сто констант заместителей в положениях С , С4, С?. Ранее значения т/ и ас использовались в двухпараметровой корреляции для 1,2,4-триазолов[110]. Величины основности были взяты нами из обзора [24], а значения а/ и а ? из [110] В общем виде уравнение корреляции имеет вид: Р вн+ = Лодз)+Ваа3)+ Com+DaQ4) +Eam+F j(X5)+G где цифры в скобках — номера соответствующих атомов углерода цикла.
Расчет проводился в пакете программ Statgraphics Plus. Предварительные расчеты показали, что параметр Е не оказывает влияния на конечный вид корреляции, и из окончательного расчета он был исключен.
Анализ зависимости проводился на основе данных для 35 соединений содержащих электронодонорные заместители в положениях С3, С4, С5, и электроноакцепторные и фенильный заместители в положениях С3 4. Полученное уравнние выглядит следующим образом:
Средние откл. = 0.13, Макс. откл. = 0,23 Результаты вычислений сведены в таблицу 2.1. В работе значения констант основности пиразолов, для которых отсутствуют литературные данные, мы расчитывали по уравнению (1). Таблица 2.1
При изучении адамантилирования пиразолов в смеси НзР04-АсОН мы старались вводить в реакцию пиразолы различной структуры, и обладающих как можно более широким диапазоном значений рКВн+. Исследование начали с адамантилирования 3-карбокси-4-нитропиразола(9). Реакция проводилась при комнатной температуре и времени выдержки трое суток. В результате получили (1-адамантил)-3-карбокси-4-нитропиразол (12), который выделяется при разбавлении реакционной массы в виде кристаллического продукта с выходом 50%. При повышении температуры до 60С реакция значительно ускоряется и за три часа достигается выход 80%. В дальнейшем эти условия мы использовали как основные для адамантилирования других пиразолов. Все изученные нами в реакции адамантилирования пиразолы сведены в таблицу 2.2. Все исследованные нами в реакции адамантилирования пиразолы можно условно разделить, на две группы. Первая группа — пиразолы с заместителем в положении С4. Эти пиразолы реагируют с адамантанолом в среде фосфорно уксусной смеси при температуре 60С и времени выдержки от трех до восьми часов с образованием N-адамантилпиразолов. Полученные адмантшшроизводные сведены в таблицу 2.3.
Синтез исходных продуктов
4-Нитро-3-(тетразол-5-ил)пиразол (49). 6.9 г. 4-Нитро-З-цианопиразола (48) (0.05моль) растворяли в 150 мл ДМФА, добавляли 3.9 г (0.06 моль) азида натрия и 3.21 г (0.06 моль) хлористого аммония. Смесь нагревали при температуре 110С в течение 6 часов. По окончании выдержки отфильтровывали осадок, раствор концентрировали до объема 30-40 мл. и остаток выливали в 150 мл воды. Раствор подкисляли соляной кислотой до рН - 2-3. Выпавший осадок отфильтровывали, сушили. Выход б.ЗЗг (70%). Т. пл. 239-240С (этанол). Вычислено, % : С 26.53; Н 1.67; N 54.14. С зЫтОг. Найдено, %: С 26.01; Н 1.26; N 53.55.
3-Нитро-4-(тетразол-5-нл)пнразол(51). 6.9 г З-Нитро-4-цианопиразола (50) (0.05 моль) растворяли в 150 мл. ДМФА, добавляли 3.9г ( 0.06 моль) азида натрия и 3.21 (0.06 моль) хлористого аммония. Смесь нагревали при температуре 110С в течение 24 часов. По окончании выдержки отфильтровывали осадок, растворитель отгоняли до объема 30-40 мл. и выливали остаток в 150 мл воды. Раствор подкисляли соляной кислотой до рН = 2-3. Продукт экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили сульфатом магния, растворитель отгоняли. Выход 4.52 г (50%). Т. пл. 225-226С(этанол). Вычислено, % : С 26.53, Н 1.67, N 54.14. C4H3N7O2. Найдено, % : С 26.01, Н 1.26, N53.55.
Синтез 3-(азол-1-ил)-4-еитро-5ІІ-іінразолов реакцией кннезамещспня. 0.05 Моль 1,4-динитро-ЗК-пиразола растворяли в 25 мл. этанола, и к полученному раствору прикапывали раствор 0.1 моль азола (пиразол, имидазол, 1,2,4-триазол, 16Д8Д4) в 35-50 мл. этанола поддерживая при этом температуру реакции. Выдерживали 0.5-3 ч при 5-78С. Далее к реакционной массе приливали раствор 0.05 моль сульфаминовой кислоты в 30 мл воды и выдерживали при этой температуре еще 0.5 ч. Растворитель отгоняли, твердый остаток перекристаллизовываля из смеси этанол-вода (1:1) с добавкой активированного угля. 3-(Нмидазол-1-ил)-5-метил-4-нитропиразол (53), Я=СНз. Продолжительность реакции — 0.5 ч. при температуре 5С. Выход 4.83 г (50%). Т. пл. 15б-158С (этанол). Вычислено, % : С 43.53; Н 3,65; N 36.26. C7H7N402. Найдено, %: С 43.15; Н 4.08; N 36.53.
3-(4-Бром-3,5-диметилпиразолнл-1)-5-метил-4-нитропиразол (56), R=CH3, Продолжительность реакции — 2 ч. при температуре кипения. Выход 8.25 г (55%). Т. пл.217-218С (этанол). Вычислено, % : С 36.02; Н 3.36; N 23.34. C HioBrNsOj. Найдено, % : С 36.98; Н 2.95; N 24.06. 3-(4-Хлорпиразолил-1)-4-нитро-5-метил пиразол (57), R=CH3.
Продолжительность реакции — 3 ч. при температуре кипения. Выход 7.05 г (62%). Т. пл. 153-155С (этанол). Вычислено,% : С 36.94; Н 2.66; N 30.77. СтНбСШзОі. Найдено, %: С 36.51; Н 3.21;N 31.26. 3-(4Бром-3,5-димстилпнразолил-1)-4-нитропиразол (59), R=H.
Продолжительность реакции — 1 ч при температуре 45 С. Выход 7.15 г (50%). Т. пл. 260-261С (этанол). Вычислено}% : С 33.59; Н 2.82; N 24.48. C8H8BrN502. Найдено, %: С 33.98; Н 2.56; N 23.89.
3-(4-Хлорпнраїолнл-1 )-4-iiнтропнрачол (60), R=H. Продолжительность реакции — 2 ч при температуре 45С. Выход 6.2 г (58%). Т. пл. 173-175С (этанол). Вычислено, % : С 33.74; Н 1.89; N 32.79. СДОкЧГзОг. Найдено, % : С 33.85; Н 1.55; N33.31.
3-(1,2,4-Трназол-1-ил)-5-метнл-4-нитропиразол (63), Я=СНз. Продолжительность реакции — 3 ч. при температуре 40С. Выход 4.27 г (44%). Т. пл. 210-212С (этанол). Вычислено.% : С 37.12; Н 3.11; N 43.2. СбНеИбОг. Найдено, % : С 37.59; Н 3.98; N 43.76.
Получение 5-И-3(3,5-диметил-4-нитропиразолил-1)-4-нитропиразолов (54,58). 0.02 Моль исходного соединения (54,58) при перемешивании растворяли в 15 мл. серной кислоты (d = 1.84 г/см3) и, поддерживая температуру 20С прикапывали 2 мл. азотной кислоты (d = 1.41 г/см3). Реакционную массу выдерживали при температуре 20С в течение 24 ч., после чего выливали в 100 мл. воды и осадок отфильтровывали. Продукты перекристаллизовывали из этанола.