Содержание к диссертации
Введение
2. Методы получения фторорганических соединений на основе реакций раскрытия фторциклопропанов (Обзор литературы) 6
2.1. Методы получения фторциклопропанов 6
2.1.1. Циклопропанирование олефинов фторсодержащими карбенами или карбеноидами 7
2.1.2. Другие методы фторциклопропанирования олефинов 18
2.1.3. Реакции циклизации 21
2.1.4. Циклопропанирование фторсодержащих олефинов 22
2.1.5. Реакции фторирования 23
2.1.6. Трансформации функциональных групп фторциклопропанов 25
2.2. Основные механизмы превращений фторциклопропанов с раскрытием цикла 26
2.2.1. Катионная циклопропил-аллильная трансформация 26
2.2.2. Циклопропилкарбинил-гомоаллильная трансформация 30
2.2.3. Гемолитический разрыв С-С связи 31
2.2.4. Прочие перегруппировки 33
2.3. Синтетические методы, основанные на процессах раскрытия фторциклопропанов 34
2.3.1. Фторбензолы 35
2.3.2. Фторнафталины 39
2.3.3. Фторалкены 41
2.3.4. Фторалкадиены 47
2.3.5. а-Фторкарбонильные соединения 50
2.3.6. Фторированные гетероциклы 54
2.3.7. Прочие методы 56
3. Обсуждение результатов 60
3.1. Получение гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов 60
3.2. Реакции гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла, катализируемые соединениями меди 62
3.2.1. Изомеризация гем-фторгалогенциклопропанов 62
3.2.2. Превращения гем-фторгалогенциклопропанов в присутствии O-нуклеофилов 75
3.2.3. Превращения гем-фторгалогенциклопропанов в присутствии N-нуклеофилов 85
3.2.4. Превращения гем-фторбромциклопропанов в присутствии S,P,C-нуклеофилов
3.3. Получение фторированных аналогов нафтифина 99
3.4. Получение фторированных аналогов циннаризина и флунаризина 103
3.5. Получение 2-фтораллилсиланов 103
4. Экспериментальная часть 106
4.1. Синтез исходных олефинов 107
4.2. Синтез гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов 111
4.3. Изомеризация гем-фторхлор- гем-фторбромциклопропанов 123
4.4. Превращения гем-фторхлор- гем-фторбромциклопропанов в присутствии O-нуклеофилов 140
4.5. Превращения гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов в присутствии N-нуклеофилов 158
4.6. Получение S,P,C-2-фтораллильных производных 178
4.7. Синтез фторированных аналогов нафтифина 182
4.8. Синтез фторированных аналогов циннаризина и флунаризина 188
4.9. Синтез 2-фтораллилсиланов 1 5. Выводы 191
6. Литература
- Циклопропанирование фторсодержащих олефинов
- Синтетические методы, основанные на процессах раскрытия фторциклопропанов
- Превращения гем-фторгалогенциклопропанов в присутствии N-нуклеофилов
- Превращения гем-фторхлор- гем-фторбромциклопропанов в присутствии O-нуклеофилов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Соединения циклопропанового ряда представляют большой теоретический и синтетический интерес, обусловленный своеобразным строением, высокой структурной напряженностью трехчленного карбоцикла и его склонностью к специфичным процессам гомолитического, гетеролитического или согласованного раскрытия. Среди подобных превращений циклопропанов наиболее важными и синтетически ценными являются процессы циклопропил-аллильной трансформации, которые могут быть использованы в синтезе различных классов органических соединений.
Особый интерес эти процессы представляют в случаях фторсодержащих галогенциклопропанов за счет их способности претерпевать превращения с раскрытием цикла и сохранением атома фтора в продуктах реакции и получением разнообразных фторсодержащих ациклических, моно- и полициклических алкеновых структур. При этом легкость получения фторированных галогенциклопропанов из широкодоступных исходных соединений через реакции циклопропанирования олефинов фторсодержащими галогенкарбенами или карбеноидами делает синтетические методы, основанные на процессах раскрытия малых циклов, перспективной альтернативой методам прямого фторирования и методам, основанным на использовании других фторсодержащих синтонов.
Однако известные методы активации процессов циклопропил-аллильной трансформации (термолитический, сольволитический, активация под действием солей серебра) в случаях фторированных структур малоэффективны и требуют жестких условий проведения, вследствие чего эти реакции в большинстве случаев осложнены образованием значительных количеств побочных продуктов.
Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка новых способов осуществления превращений гем-фторгалогенциклопропанов, прежде
всего ранее не известных методов каталитического инициирования таких процессов, изучение закономерностей этих превращений в зависимости от структуры циклопропанов и реакционных условий, а также выявление новых путей их практического использования в направленном синтезе фторорганических соединений различных классов.
Научная новизна. Разработан первый каталитический способ осуществления превращений гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла по типу циклопропил-аллильной трансформации под действием соединений CuI в апротонных и протонных растворителях, а также в присутствии различных нуклеофильных субстратов с получением 2-фтораллилгалогенидов и функциональных фтораллильных структур. Выявлены основные закономерности и особенности протекания этих процессов в зависимости от строения исходных циклопропанов и реакционных условий.
Показано, что изомеризацией с раскрытием цикла алкил- и арилзамещенных гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов, их бициклических и спиросочлененных производных, катализируемой CuX (X = Cl, Br), CuCl/LiCl или NHC-комплексами CuI при нагревании в апротонных растворителях могут быть получены соответствующие 2-фтораллилхлориды или 2-фтораллилбромиды с выходами 60–99%. В аналогичных условиях 1-винил-2-фтор-2-хлорциклопропаны изомеризуются с образованием в качестве основных продуктов 2-фтор-5-хлорпента-1,3-диенов, а 2-фтор-2-хлор-1,1’-би(циклопропан) селективно превращается в (E)-6-хлор-2-фторгекса-1,3-диен.
Обнаружено, что при проведении катализируемых галогенидами меди (I) превращений гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов в присутствии O-,N-нуклеофильных субстратов (MeOH, H2O, AcOH, NaOAc, HCO2Na, HNR1R2) раскрытие цикла сопровождается процессами нуклеофильного замещения первично образующихся 2-фтораллилгалогенидов. В результате детального исследования и оптимизации этих процессов разработаны новые эффективные методы получения алкил-, арилзамещенных и циклических
2-фтораллиловых спиртов, метиловых эфиров, ацетатов, формиатов, первичных, вторичных и третичных аминов.
Продемонстрирована также принципиальная возможность использования в качестве нуклеофилов в катализируемых CuBr превращениях гем-фторбром-циклопропанов с раскрытием цикла тиолов, сульфинатов и енаминов с получением 2-фтораллилсульфидов, сульфонатов или у-фтор-у,5-непредельных кетонов соответственно.
Практическая ценность. Разработанный каталитический способ осуществления процессов циклопропил-аллильной трансформации гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов под действием соединений CuI представляет большой синтетический интерес для препаративного получения различных функциональных фтораллильных структур с ценными прикладными свойствами. В частности, на основе найденных превращений гем-фторгалоген-циклопропанов нами разработаны простые эффективные методы синтеза 2-фтор-3-метилбут-2-ениламина — ключевого структурного фрагмента ряда биологически активных веществ, и новых фторированных аналогов противогрибковых и спазмолитических препаратов (нафтифина, циннаризина, флунаризина).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах, рекомендуемых ВАК, и 5 тезисов докладов на научных конференциях.
Апробация работы. Результаты диссертации были представлены на следующих конференциях: X Всероссийская конференция «Химия фтора 2015», Томск, 2-4 июня 2015 г.; “Molecular Complexity in Modern Chemistry MCMC-2014”, Russia, Moscow, September 13-19, 2014; Кластер конференций по органической химии «Оргхим-2013», Санкт-Петербург (пос. Репино), 17-21 июня 2013 г.; V Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 28-29 марта 2012; XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 25-30 сентября 2011.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 215 страницах и включает 151 схему, 16 таблиц и 2 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы на тему «Методы получения фторорганических соединений на основе реакций раскрытия фторированных циклопропанов», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 228 наименований.
Циклопропанирование фторсодержащих олефинов
Фторорганические соединения благодаря уникальному влиянию фтора на физические, химические и биологические свойства органических структур представляют высокий теоретический и практический интерес в современной медицинской химии, агрохимии, науках о материалах. Так около 25% современных лекарственных препаратов и 40% агрохимикатов содержат в своей структуре хотя бы один атом фтора. Однако помимо ценных прикладных свойств наличие одного или нескольких атомов фтора приводит к значительным трудностям при получении этих структур как при введении фтора в органическую молекулу, так и при дальнейших синтетических модификациях.
Среди широкого многообразия методов получения фторорганических соединений важное место занимают методы, основанные на превращениях фторированных циклопропанов с раскрытием цикла, что обусловлено широкой доступностью фторциклопропанов и их способностью в ступать в разнообразные превращения с раскрытием цикла и сохранением атомов фтора в конечных структурах.
Методы получения фторированных циклопропанов (в основном, гем-дифтор-циклопропанов) и их реакционная способность были детально рассмотрены в недавних обзорах Долбье В.Р. [1] и Федоринского М. [2], а методы получения моно-фторциклопропанов — также в обзоре [3]. Целью настоящего обзора является детальный анализ синтетических возможностей и ограничений превращений фторциклопропанов с раскрытием цикла в направленном синтезе фторорганических соединений различных классов.
Основным из используемых в настоящее время подходов к синтезу фторированных циклопропанов является циклопропанирование кратной C=C связи фторсодержащими карбенами или карбеноидами. Важной особенностью фторсодержащих карбенов и карбеноидов является тот факт, что их электрофильность, а соответственно, и реакционная способность в реакциях циклопропанирования алкенов в значительной степени снижены по сравнению с их нефторированными аналогами из-за высокого +M эффекта фтора [4]. Вследствие этого карбенные методы обычно дают высокие выходы продуктов циклопропанирования только в случаях алкенов с электронодонорными заместителями, для алкенов со слабыми электроноакцепторными заместителями выходы в большинстве случаев низки. Примеров успешного использования карбенных методов для циклопропанирования электронодефицитных алкенов, содержащих заместители с большим –M эффектом (например, CO2R, COR, CN, SO2R), известно лишь ограниченное количество. Вследствие этого для получения фторциклопропанов с электроноакцепторными заместителями используются различные варианты внутримолекулярных циклизаций (см. разделы 2.1.2 и 2.1.3), отдельные способы обменного фторирования (см. раздел 2.1.5), а также подходы, включающие трансформации функциональных групп при фторированном трехчленном цикле (см. раздел 2.1.6).
Основным препаративным методом получения гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов является циклопропанирование олефинов фторхлор- или фторбромкарбенами (см. таблицу 1). При этом, вследствие синглетности фторгалогенкарбенов [5], циклоприсоединение протекает с сохранением конфигурации кратной связи, приводя к смеси диастереомерных циклопропанов с син- и анти-положениями атома хлора или брома к заместителям циклопропанового кольца с преобладанием стерически более затрудненного син-X-изомера (Схема 1). R2 R R3 R3 R3 :CFX Ri V X Ri L F X = CI, Br; H F H X син- анти Схема Основной и наиболее удобной реакцией образования фторгалогенкарбенов, используемой в синтезе гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов, является а-дегидрогалогенирование дихлорфторметана (фреона 21) или дибромфторметана под действием оснований. Реакцию чаще всего проводят в условиях межфазного катализа, используя насыщенный водный раствор или твердые NaOH или KOH в присутствии четвертичных солей аммония (BnEt3N+Cl- = ТЕБАХ, Bu4N+Br- и др.) или краун-эфиров [5,6] (Схема 2). CHX2F (ПРФ) + КОН (ВФ) К+ CX2F" (ПРФ) + Н20 (ВФ) К+СХ2р-(ПРФ) + Рх41Ч+Х-(ОФ) R4N+ CX2F" (ОФ) + К+СГ (ВФ) R4N+ CX2F" (ОФ) :СХР(ОФ) + R4N+X" (ОФ) X = + :СХР(ОФ) [ ( F где ВФ - водная фаза, ПРФ - поверхность раздела фаз, ОФ - органическая фаза; Х = С1, Вг; Схема 2 Реакция достаточно эффективно протекает с алкенами, содержащими электронодонорные заместители при кратной связи [7–10] (см. таблицу 1, № 1, 2, 6-8). Для алкенов с электроноакцепторными заместителями выходы циклопропановых аддуктов заметно ниже (см. таблицу 1, № 11, 12). Была предложена модификация данного метода, заключающаяся в проведении реакции в автоклаве при 120-150C в среде окиси этилена в присутствии галогенид-иона [11] (см. таблицу 1, № 3). Требуемое для дегидрохлорирования CHCl2F основание генерируется в реакционной смеси в небольших количествах за счет раскрытия окиси этилена галогенид-ионом (Схема 3). Процесс из-за высоких температур может осложняться вторичными процессами термического раскрытия образующихся гем-фторхлорциклопропанов [12] (Схема 4).
Синтетические методы, основанные на процессах раскрытия фторциклопропанов
Одним из наиболее часто используемых для дифторциклопропанирования, а также исторически одним из первых [36] источников дифторкарбена является натриевая соль дифторхлоруксусной кислоты, которая при нагревании в диглиме или триглиме при температурах более 160C декарбоксилируется с образованием :CF2 (см. таблицу 2, № 6-11, 13) Этот метод широко применяется для дифторциклопропанирования производных аллиловых спиртов [27,29,37-42], алленов [43], стероидов [28,44], енаминов [31], а также некоторых а,(3-непредельных карбонильных соединений [28,33], но требует достаточно жестких условий проведения реакций (нагревание в диглиме, триглиме или сульфолане при 150-180С), а также большого избытка (5-30 экв.) ClCF2CO2Na.
Существенное расширение возможностей метода было достигнуто Амии Х. и сотр. при использовании натриевой соли бромдифторуксусной кислоты [26] (см. таблицу 2, № 5, 9, 12, 15). Так в присутствии 2-8 экв. BrCF2CO2Na в диглиме при 150С различные алкил-, арилзамещенные алкены, эфиры аллиловых спиртов, а,(3-непредельные сложные эфира, алкенил(пинакол)бораны могут быть дифтор-циклопропанированы с выходами 93-99%. Отдельно следует отметить, что этим методом могут быть получены соответствующие дифторциклопропаны из таких высокочувствительных к действию оснований или нуклеофилов соединений как триметилсилиленоляты с выходами 63-96% [26,32] (см. таблицу 2, № 12).
Высокоэффективные методы дифторциклопропанирования как электронодонорных, так и электроноакцепторных алкенов были описаны группой Долбье в 2000 г. и в 2012 г. при использовании FSO2CF2CO2SiMe3 (TFDA) [34] или FSO2CF2CO2Me (MFDA) [25] в качестве источников дифторкарбена, соответственно (см. таблицу 2, № 4, 5, 10, 11, 14).
Также высокую эффективность в реакциях циклопропанирования электронодонорных алкенов проявляют трифторметил-, дифторхлорметил- и дифторбромметилкремниевые реагенты (CF3SiMe3, ClCF2SiMe3, BrCF2SiMe3) [22-24], способные разлагаться при нагревании в присутствии каталитических количеств галогенид-анионов с образованием дифторкарбена (см. таблицу 2, № 1-5). Интересно, что на основе системы CF3SiMe3/NaI был разработан первый процесс дифторциклопропанирования в проточном микрореакторе [45]. Весьма эффективным и дешевым регентом для дифторциклопропанирования простых алкил- и арилзамещенных алкенов является окись перфторпропилена, способная разлагаться до дифторкарбена при температурах выше 170C либо в автоклавных условиях [46–48], либо при газофазном сопиролизе [49].
Хорошие выходы продуктов циклопропанирования как электронодонорных, так и акцепторных алкенов достигаются при использовании PhHgCF3 [50–53] или Hg(CF3)2 [54,55] в качестве источников :CF2. Однако этот метод не имеет широкого практического применения вследствие высокой токсичности соединений ртути, а также сложности получения ее трифторметильных производных.
Также опубликованы отдельные примеры получения гем-дифторциклопропанов, дающие неплохие выходы, в основном, только в случаях три- и тетраалкилзамещенных или алкоксизамещенных алкенов: (а) ClCF2CO2Me в присутствии LiCl/HMPA ([56]), (б) CF2Br2/PPh3 ([57,58]) или CF2Br2/Zn ([59]), (в) Ph3P+CF2CO2– ([60]), (г) CHClF2/окись этилена ([61]), (д) Me3SnCF3 ([62]) и Zn(CF3)2 ([63]), (е) CHClF2/KOH/[Ph4As]Cl ([2]). Для получения энантиомерно чистого (1R,2S)-2-фторциклопропиламина О. Тамура, Ш. Терашима и сотр. был разработан метод диастереоселективного моно-фторциклопропанирования N-винилкарбаматов под действием цинкового карбеноида. генерируемого из CHFI2 и Et2Zn в CH2Cl2 при –40С ([64], Схема 6). Высокие значения диастереоселективности (до 93/7) достигались при использовании стерически загруженных заместителей при атоме азота. R1 R1 R1 -CQ2R2 NH2 ,C02R2 Ph N CHFI2/Et2Zn Ph Ph N A N CH2CI2 -40C ,C02R F F T (1R,2S) (±) (+) 78% (70/30) (R1=H, R2=Bn); 69% (62/38) (R1=H, R2=fBu); 96% (89/11) (R1=Me, R2=Bn); 67% (91/9) (R1=Me, R2=fBu); 90% (93/7) (R1=Ph, R2=Bn); 88% (93/7) (R1=Ph, R2=fBu); Схема 6 Также был разработан энантиоселективный вариант этой реакции при использовании (4Я,5 -4,5-дифенилоксазолидинонового заместителя в качестве хирального индуктора ([65], Схема 7). Из образующейся смеси 4-х диастереомеров целевой (1R,2S)-циклопропан был выделен хроматографией с выходом ок. 50%. Высокоэффективный метод фторциклопропанирования 3 -замещенных карбеноидом, генерируемым из CHF2I и Et2Zn, был разработан при использовании хирального диоксаборолана, производного винной кислоты, в качестве индуктора (Схема 8, [66]). 28 Схема 8 Был разработан метод генерирования (алкинил)фторкарбенов из 1,1,3-трибром-1-фторалканов под действием оснований (tBuOK или KOH в условиях межфазного катализа). В этих условиях было осуществлено циклопропанирование различных алкил- и арилзамещенных олефинов с умеренными выходами (Схема 9, [67,68]). (Трифторметил)фторкарбен [69] и (карбэтокси)фторкарбен [70], способные циклопропанировать электроноизбыточные алкены с выходами от умеренных до высоких, были генерированы термическим разложением соответствующих ртутных производных. Также описаны примеры генерирования и использования для циклопропанирования простых алкенов алкокси- [71], арилокси- [72], алкил-[73,74] и арилфторкарбенов [75-78].
Как уже отмечалось выше, карбенные методы не могут быть использованы для фторциклопропанирования алкенов, содержащих электроноакцепторные группы с –M эффектом, в частности, а,(3-непредельных карбонильных соединений и их производных. Однако в этих случаях циклопропанирование может быть осуществлено за счет присоединения а-фторкарбоаниона по Михаэлю с последующей циклизацией.
Тагучи Т. и сотр. было показано, что присоединение силилацеталя бромфторкетена к циклопентенону приводит к образованию диастереомерной смеси соответствующих аддуктов в соотношении 1.5/1 (Схема 10, [79]). Полученные аддукты в мягких под действием DBU в DMF при комнатной температуре претерпевают диастереоспецифичную циклизацию с получением соответствующих фторциклопропанов в виде единственных измеров с высокими выходами (Схема 10, [79]).
Превращения гем-фторгалогенциклопропанов в присутствии N-нуклеофилов
Для син-изомерного циклопропана данный механизм предполагает поворот заместителей при циклопропановом кольце “внутрь”, что проводит к значительно меньшей реакционной способности син-изомера в указанной реакции по сравнению с анти-изомером, вследствие больших стерических затруднений в предполагаемом переходном состоянии. При этом данный механизм предполагает стереоселективное протекание реакции с образованием из анти-изомерного циклопропана (7)-аллильного катиона, а из син-циклопропана — (іі)-аллильного катиона (Схема 37).
Образующиеся аллильные катионы далее стабилизируются за счет присоединения галогенид-аниона или стороннего нуклеофила. При этом в большинстве случаев кинетический контроль реакции определяет присоединение нуклеофила по наиболее замещенному атому углерода, положительный заряд на котором более стабилизирован, с образованием алкенов с менее замещенной кратной связью на ранних стадиях процессов. В присутствии кислот HX или солей серебра эти продукты кинетического контроля могут изомеризоваться в термодинамически более устойчивые алкены с более замещенной кратной связью (Схема 37).
В некоторых случаях образование катиона в реакции является маловероятным, например, при изомеризации галогенциклопропанов в газовой фазе. На основании изучения кинетики газофазных реакций на основании высокой энтропии активации было сделано предположение о синхронном механизме, предполагающем согласованное раскрытие циклопропанового кольца и миграцию атома галогена. Теоретическое обоснование данного механизма было предложено в работе [124].
Рассмотренные выше закономерности реакций раскрытия галогенциклопропанов были подтверждены квантово-химическими расчетами методом B3LYP/6-311++G в растворе и газовой фазе [125,126].
Для фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов, включенных в би- или полициклическую систему, эндо-X-изомеры, как правило, существенно более реакционноспособны по сравнению с экзо-X-изомерами, и в ряде случаев перегруппировывается в аллильные продукты уже при получении в условиях циклопропанирования [20,127–129]. Напротив, экзо-X-изомеры в условиях термолиза либо не вступают в реакции вовсе, либо требуют существенно более высоких температур проведения процесса. Наблюдаемое различие в реакционной способности объясняется тем, что раскрытие цикла с отщеплением экзо-галогена должна протекать через стерически затрудненное переходное состояние, приводящее к транс-аллильному катиону.
В тоже время перегруппировка с отщеплением эндоциклического атома фтора также невыгодна вследствие необходимости разрыва прочной связи C-F. Следует отметить, что в полярных растворителях раскрытие цикла все же может протекать с элиминированием атома фтора [127,130,131], что вероятно, обусловлено либо хорошей сольватацией фторид-иона, либо протеканием реакции по другому механизму через гомолитический разрыв C–C связи (см. раздел 2.2.3).
Частным случаем раскрытия галогенциклопропанов по типу циклопропил-аллильной трансформации являются процессы, инициируемые анионным центром в а-положении к трехчленному циклу (Схема 39, [117]). Процесс раскрытия цикла при этом обычно сопровождается элиминированием галогена. X = F, CI, Вг; R X А " \ Z = CR2, О; -X" j Z Схема 2.2.2. Циклопропилкарбинил-гомоаллильная трансформация
Хорошо известна способность циклопропилметильных радикалов претерпевать очень быструю изомеризацию с раскрытием цикла с образованием гомоаллильных радикалов [132-134]. Для незамещенного циклопропилметильного радикала константа скорости изомеризации при 25C составляет 1.2108 с-1, что обуславливает высокий интерес к подобным процессам для изучения механизма различных реакций в качестве проб на радикальные интермедиаты. X. .X XX Х = Н:/С = 1.2-108сг1 (при25С) X = F: Ас, = 6-1010(Г1 (при 25С) Схема 40 Наличие двух атомов фтора в 2,2-дифторциклопропилметилном радикале приводит к значительному ускорению изомеризации на 2-3 порядка. При этом раскрытие цикла протекает региоспецифично с разрывом наиболее ослабленной противолежащей дифторметиленовому фрагменту C–C связи с образованием 2,2-дифторгомоаллильного радикала [135].
Циклопропилметильный катион является широко известным представителем “неклассических” карбокатионов. “Неклассический” характер, а также высокая стабильность этого катиона обусловлены делокализаций положительного заряда за счет сопряжения с циклопропановым кольцом. При этом в результате сольволиза циклопропилметилгалогенидов и псевдогалогенидов могут образовываться продукты перехвата нуклеофилом циклопропилметильного катиона, гомоаллильного катиона или циклобутильного катиона, причем состав продуктов сольволиза сильно зависит от типа заместителей, типа нуклеофила и реакционных условий [136].
При сольволизе тозилата 2,2-дифторциклопропилметиланола наблюдается образование продуктов перехвата 2,2-дифторциклопропилметильного катиона и 1,1-дифторгомоаллильного катиона в примерно равных количествах (Схема 41, [137]). При этом раскрытие цикла протекает селективно с разрывом прилежащей CF2-фрагменту C–C связи за счет стабилизации катионного центра +M эффектом атомов фтора. Образования 2,2-дифторгомоаллильного катиона или 3,3-дифторциклобутильного катиона не происходит вследствие сильной дестабилизации -I эффектом атомов фтора [138].
Превращения гем-фторхлор- гем-фторбромциклопропанов в присутствии O-нуклеофилов
В качестве исходных циклопропановых структур были исследованы алкил-, фенил-, галоген-, винил-, циклопропил- гем-фторхлор- и гем-фторбром-циклопропаны, их бициклические и спиросочлененные производные, полученные карбенным циклопропанированием либо широко доступных олефинов (стирол, изобутилен, цис- и транс-1,2-бутены, циклогексен), либо олефинов, полученных по известным методикам. В качестве основного метода генерирования фторгалогенкарбенов был использован метод щелочного дегидрогалогенирования дихлорфтор- или дибромфторметана в условиях межфазного катализа (Схема 113).
Во всех случаях фторгалогенциклопропанирование протекало с образованием смесей диастереомерных син- и анти-фторгалогенциклопропанов с преобладанием 60 син-изомера. Соотношение син/анти-изомеров определяли методами 19F ЯМР и ГХ. Отнесение проводили на основании вицинальных КССВ 1H-19F или 13С-19F либо двумерных корреляционных спектров {19F-19F}-NOESY и {1H-19F}-HOESY.
В ходе первоначальных экспериментов нами были изучены различные кислоты Льюиса и соли переходных металлов в качестве возможных катализаторов и/или активаторов процессов циклопропил-аллильной трансформации гем-фторхлорциклопропанов. В качестве модельного соединения был изучен 2-фтор-2-хлор-1-фенилциклопропан 1a. Показано, что при длительном нагревании в присутствии 1.0 экв. жестких кислот Льюиса (AlCl3, BF3Et2O) наблюдается полное осмоление циклопропана 1a, в то время как в присутствии 1.0 экв. более мягких кислот Льюиса (MgCl2, FeCl3, PdCl2, NiCl2) или кислот Бренстеда (HCl, HBF4) циклопропан 1a не претерпевает заметных превращений. Однако нагревание 1a в MeCN в присутствии 0.2 экв. CuCl при 80C в течение 24 часов приводит к полной конверсии 1a с получением в качестве основных продуктов стереоизомерных (Z)- и (E)-2-фтор-3-фенилаллилхлоридов 3a, а также небольших количеств 2-фтор-1-фенилаллилхлорида 4a (Схема 114).
Динамика протекания изомеризации циклопропана 1а в условиях контроля состава реакционных смесей в ходе реакции с использованием ГХ и ЯМР-спектроскопии представлена в таблице 3. Из приведенных в таблице 3 данных видно, что в исследуемых превращениях стереоизомерных циклопропанов 1a проявляется заметно большая реакционная способность анти-1a по сравнению с син-1a. При этом наблюдается определенная корреляция конверсии анти-1a с количеством образующегося продукта с (Z)-конфигурацией кратной связи Z-3a и конверсии син-1a с количеством образующегося продукта с (E)-конфигурацией кратной связи E-3a. Таблица 3. Зависимость состава продуктов изомеризации 1а (соотношение син- и анти-изомеров = 58 : 42) от времени реакции в присутствии CuCl в MeCN при 80C а
Сходные кинетические и стереохимические закономерности были получены и для изученных нами каталитических превращений 1a в условиях микроволнового облучения (МВО). Из приведенных в таблице 4 данных, полученных при МВ-облучении раствора фторхлорциклопропана 1a в MeCN в присутствии 0.5 экв. CuCl при мощности облучения 1–3 Вт и температуре реакционной смеси 80–90C, можно заключить, что анти-1a в течение 2 часов претерпевает практически количественную изомеризацию в Z-3а, тогда как син-1a в тех же условиях превращается в Е-3а. При этом наблюдаемое уменьшение содержания син-1a с 58 до 35% хорошо коррелирует с образованием 20% Е-3а.
Как видно из данных таблицы 5, конверсия 1a и соотношение образующихся изомерных продуктов зависят от времени реакции и количества используемой CuCl. При этом обнаруживаются заметные различия в реакционной способности син- и анти-изомеров 1a. Например, при использовании 0.2–0.5 экв. CuCl после 7 часов реакции конверсия син-изомера 1a составляет 52–69% при практически полной конверсии анти-изомера 1a (см. эксп. 1,3), тогда как увеличение времени реакции до 20–50 часов (см. эксп. 2,4) или использование 1.0 экв. CuCl при времени реакции 7 часов (см. эксп. 5) обеспечивают полное превращение обоих изомеров. Увеличение продолжительности процесса после достижения полной конверсии 1a (см. эксп. 6) приводит к повышению содержания в смеси образующихся продуктов термодинамически наиболее стабильного Z-изомера 3a, содержание которого возрастает с 64 до 89% при уменьшении количества Е-изомера 3a с 33 до 8%. Относительное содержание изомера 4a во всех случаях не превышает 1–4%. Очевидно, что в ходе реакции происходят процессы обратимой изомеризации аллилхлоридов Z-3a, E-3a и 4a, скорее всего через 1,3-аллильный сдвиг хлора. При проведении изомеризации 1a при 150C в присутствии 0.01 экв. CuCl полная конверсия достигается за 10 часов (см. эксп. 10).
При использовании в качестве растворителя вместо ацетонитрила диглима или диоксана в присутствии 0.5 экв. CuCl заметных превращений 1a не наблюдается даже при 110–120C в течение 24 ч, вероятно, из-за низкой растворимости CuCl в этих растворителях. Однако добавление к CuCl хлористого лития обеспечивает гомогенизацию реакционной массы, и изомеризация 1a в диглиме и диоксане протекает полностью за 4–6 часов (см. эксп. 11,12). Следует отметить, что для аналогичных реакций в ацетонитриле, относительно хорошо растворяющем CuCl, добавление LiCl также приводит к некоторому увеличению скорости превращения 1a, хотя сокаталитический эффект LiCl в этом случае проявляется в существенно меньшей степени (ср. эксп. 3 и 7).
Проведение изомеризации в присутствии дополнительного лиганда N,N,N ,N -тетраметилэтилендиамина (TMEDA) в диоксане не приводит к заметному изменению скорости раскрытия цикла (ср. эксп. 11 и 15). Однако в этом случае наблюдается образование значительных количеств димеров 5a — 57% за 3 часа при полной конверсии 1a. Дальнейшее нагревание реакционной смеси приводит к увеличению количества 5a до 76% за 24 часа, что указывает на образование 5a за счет вторичной реакции восстановительной димеризации 2-фтораллилхлоридов 3a, однако не исключает их образование на стадии раскрытия циклопропанового кольца 1a (Схема 115).