Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературный обзор 10
Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и NH-, OH-, SH-кислотами 10
1.1. Кето-енольная таутомерия 1,3-дикарбонильных соединений 12
1.2. Мультикомпонентная конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и NH-кислотами (реакция Манниха) 16
1.2.1. Синтез пятичленных гетероциклов 17
1.2.2. Синтез шестичленных аза- и диазагетероциклов 23
1.3. Мультикомпонентные реакции (МКР) 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и ОH-кислотами 32
1.4. Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и SH-кислотами 37
ГЛАВА II. Обсуждение результатов 44
2.1. Каталитическое тиометилирование 1,3-дикетонов с формальдегидом и SH-кислотами 44
2.1.1. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3-дикетонов в присутствии кислот и оснований 45
2.1.2. Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3-дикетонов с участием гетерогенных катализаторов 51
2.1.3. Агрегационное состояние в гомологическом ряду ,-{бис[(2,4-пентадион-2-ил)метилсульфанил]}алканов 53
2.1.4. Мультикомпонентное тиометилирование 1-фенил-1,3 бутандиона 57
2.2. МКР 2,4-пентандиона с альдегидами и N,O,S-бинуклеофилами 60
2.3. МКР ацетоуксусного эфира с альдегидами и бинуклеофилами 63
2.4. Гетероциклизация диметилмалоната с формальдегидом и SH-кислотами в присутствии катализаторов 65
2.5. Каталитические МКР малонодинитрила с альдегидами и S нуклеофилами 70
2.6. Четырехкомпонентный синтез и свойства (сульфанилалкил)замещенных азагетероциклов 74
2.6.1. МКР 2,4-пентандиона с СН2О, SH-кислотами и N нуклеофилами 74
2.6.2. Синтез новых хелатных цис-S,S-комплексов дихлорди(3,5 диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтан палладия(II) и платины(II) 78
2.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом 81
2.8. Биологическая активность синтезированных соединений 82
2.8.1. Фунгицидная активность сульфанилпроизводных 1,3 дикарбонильных соединений и 1,2-азолов 82
2.8.2. Гепатопротекторная активность производных 1,2-{бис[(пентан 2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана 86
2.8.3. Алкилсульфанилпроизводные 3,5-диметил-1Н-пиразолов и диметил 1,4-дитиепин-6,6-дикарбоксилат – новые вещества, ингибирующие -амилазу 90
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 97
3.1. Общая методика каталитического тиометилирования 1,3-дикетонов с
формальдегидом и SH-кислотами 99
3.2. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и N,O,S-бинуклеофилами с участием катализаторов 108
3.3. Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты формальдегидом и сероводородом 113
3.4. Каталитическое тиометилирование малонодинитрила формальдегидом и ,-дитиолами 117
3.5. Синтез бис(3,5-диметил)1H-пиразолов и бис(3,5-диметил)изоксазола 120
3.6. Синтез новых хелатных цис-S,S-комплексов дихлорди(3,5 диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтана Pd(II) и Pt(II) 128 3.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом 130
Выводы 134
Список литературы 136
- Кето-енольная таутомерия 1,3-дикарбонильных соединений
- Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3-дикетонов с участием гетерогенных катализаторов
- Биологическая активность синтезированных соединений
- Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты формальдегидом и сероводородом
Введение к работе
Актуальность работы*. Одной из актуальных задач органического синтеза является разработка методологий «зеленого синтеза» ценных биологически активных соединений, в которых реализуются минимальные затраты материальных ресурсов, энергии, труда и времени. К числу «зеленых» процессов относятся мультикомпонетные реакции (МКР), позволяющие в режиме one-pot проводить многостадийные реакции без выделения и очистки интермедиатов, способствуя снижению не только энергозатрат и ресурсов, но и химических отходов. Среди «зеленых» МКР продуктивными являются реакции тиометилирования, в которых наблюдается 100%-ая атомная эффективность реагентов по С, N, S и наряду с целевыми продуктами в качестве побочного образуется только вода (E-фактор 0.1 – 0.2).
В лаборатории гетероатомных соединений ИНК РАН на протяжении ряда лет проводятся исследования по тиометилированию N-нуклеофилов системой «формальдегид-SH-кислота» как one-pot метода синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов, ставший эффективным инструментом конструирования уникальных биорегуляторов роста растений и сорбентов благородных металлов.
Перспективными и малоизученными блок-синтонами для трансформаций посредством реакций мультикомпонентного или домино тиометилирования являются 1,3-дикарбонильные соединения (1,3-ДКС), способные реагировать по метиленовому положению как СН-кислота и как 1,3-динуклеофилы по карбонильным группам, открывая путь к новым МКР и биоактивным соединениям – открытоцепным и циклическим алкилсульфанилзамещенным 1,3-ДКС.
В связи с вышесказанным, разработка перспективных для практического применения методов синтеза оксосодержащих сульфанилалканов мультикомпонентной реакцией каталитического тиометилирования 1,3-ДКС с альдегидами и SH-кислотами является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме “Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений” № Гос. рег. 01201168016, а также при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 14-03-31383 мол_а, 13-03-12027 офи_м, 14-03-00240 а, 14-03-97023 р_Поволжье_а) и гранта поддержки молодых ученых и молодежных научных коллективов (постановление Правительства РБ № 24 от 04.02.2011 г.)
Цель работы. Разработка новой стратегии синтеза линейных и циклических оксофункционализированных сульфанилалканов реакцией каталитического тиометилирования 1,3-ДКС с альдегидами и SH-кислотами. Изучение структуры полученных циклических и ациклических серосодержащих соединений в кристалле и в растворе, а также их комплексообразующих свойств и биологической активности.
Научная новизна работы. Впервые разработан эффективный метод синтеза ,-
{бис[(1,3-дикетонил)метилсульфанил]}алканов и фенилсульфанилзамещенных 1,3-
дикарбонилов мультикомпонентной реакцией тиометилирования 1,3-ДКС как СН-кислот с
помощью двухкомпонентной смеси СН2О-SH-кислота (сероводород, ,-дитиолы или
тиофенол), в присутствии различных катализаторов (основания, кислоты Льюиса,
металлокомплексные катализаторы, элементосиликаты).
Показано, что алифатические 1,3-дикетоны и ацетоуксусный эфир подвергаются
тиометилированию в енольной форме с образованием открытоцепных
(метилсульфанил)алканов, тогда как ароматические 1,3-дикетоны способны к
циклотиометилированию.
Обнаружено влияние четно-нечетного числа углеродных атомов в алифатической цепи между атомами серы на агрегационное состояние шести представителей гомологического ряда
*Автор благодарит член-корр. РАН У.М. Джемилева за выбор направления исследования и ценные советы
,-{бис[(1,3-пентандион-2-ил)метилсульфанил]}алканов (С-1 – С-6). Показано, что бис-(2,4-
пентандион-2-ил)метилсульфанил производные этана (С-2), бутана (С-4), гексана (С-6)
содержат в молекулах транс-ориентированные 2,4-пентадион-3-ильные фрагменты,
стабилизированные внутримолекулярной водородной связью O-H-O, с формированием псевдо-шестичленных циклов с гипервалентным атомом водорода, что способствует образованию упорядоченно структурированных кластеров – кристаллов. Аналогичные производные метана (С-1), пропана (С-3) и пентана (С-5) являются соединениями с цис-ориентацией пентадионовых фрагментов в виде кето-енольных изомеров, для которых происходит фрактальная агрегация – рыхлая и с меньшей плотностью молекул, и, как следствие, соединения являются мутными жидкостями.
Установлено, что реакция тиометилирования 1-фенил-1,3-бутандиона проходит по двум направлениям: с образованием линейных продуктов межмолекулярной конденсации в присутствии катализаторов на основе кислот Льюиса или циклического 1,4-дитиепан-6-ил(фенил)метанона в присутствии тандемных катализаторов Сp2Ti(Zr)Cl2-BuONa (1:2).
Впервые реализована стратегия однореакторной многостадийной конденсации ацетилацетона с СН2О и S-нуклеофилами в присутствии BuONa с последующим взаимодействием in situ с гидразинами или гидроксиламином с селективным образованием сульфанилалкилзамещенных бис(3,5-диметилпиразолов) и бис(3,5-диметилизоксазолов).
Разработан новый one-pot метод синтеза диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и диметил 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата трехкомпонентной гетероциклизацией диметилового эфира малоновой кислоты c системами «СН2О-Н2S» и «СН2О-1,2-этандитиол» в присутствии хлоридов переходных металлов (FeCl3, CoCl2, NiCl2). Установлена закономерность протекания данной реакции: в присутствии катализаторов – солей, содержащих кристаллизационную воду, процесс осуществляется как домино «гетероциклизация-декарбоксилирование» с образованием метил 1,3-дитиан-5-карбоксилата и метил 1,4-дитиепин-6-карбоксилата.
Разработан новый подход к тиометилированию малонодинитрила с помощью п-фторбензальдегида и ,-дитиолов в присутствии катализаторов Et3N, тетраэтиламмоний йодистого (TEAI), элементосиликатов, позволяющий в зависимости от соотношения исходных соединений селективно получать циано- и аминозамещенные дитиациклоалкены или пиридины.
Предложен синтез новых хелатных цис-S,S-дихлорокомплексов палладия(II) и платины(II) c 4,4'-[этан-1,2-диилбис(тиометилен)]бис(диметилизоксазолом) в соотношении лиганд-металл 1:1. Показано, что комплекс Pd(II) является эффективным катализатором реакции аминирования аллильных эфиров.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны
препаративные методы синтеза новых фенилсульфанилзамещенных 1,3-дикарбонилов, ,-
{бис[(1,3-дикетонил)метилсульфанил]}-алканов, сульфанилалкилзамещенных бис(3,5-диметил-
1Н-пиразолов) и бис(3,5-диметилизоксазолов), диметил 1,3-дитиан-5,5-дикарбоксилата и
диметил 1,4-дитиепан-6,6-дикарбоксилата, метил 1,3-дитиан-5-карбоксилата, метил 1,4-
дитиепан-6-карбоксилата. Наличие функциональных групп в полученных соединениях делают
последние перспективными для дальнейшего изучения их свойств, а также использования в
качестве блок-синтонов в органическом синтезе открытоцепных, карбо- и гетероциклических
молекул, в том числе биологически активных макрогетероциклических соединений. Показано,
что S,S-координированный дихлорокомплекс палладия(II) является эффективным
катализатором реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиена с анилином.
Методом скрининга биологической активности определено, что 1,3-ДКС, содержащие
тиофенольный фрагмент, обладают выраженной фунгицидной активностью по отношению к
микромицетам патогенных грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum и Rhizoctonia
solani, поражающие сельскохозяйственные культуры. Установлено, что бис[(пентан-2,4-дион-3-
ил)метилсульфанил]этан и его изоксазольные производные относятся к группе практически не
токсичных соединений по классификации К.К. Сидорова. Для ранее неописанного дихлор(3,5-
диметилизоксазол-4-ил)-1,2-диэтан палладия(II), определена in vivo высокая
гепатопротекторная активность, сравнимая с эффективным фармакологическим препаратом
«Гептрал». В ряду синтезированных соединений выявлена in vitro ингибирующая активность деструкции крахмала ферментом -амилаза, лидером среди которых является 1,2-{бис[сульфанилметил(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)]}этан.
Методология и методы исследования. В работе используются методологии
комбинаторной химии и металлокомплексного катализа, one-pot синтез для разработки новых
МКР в синтезе серии сульфанилзамещенных 1,3-ДКС и 1,2-азолов. Для оптимизации
изучаемых МКР используются гомо- и гетерогенный катализ или промотирование. Для
установления структуры синтезированных соединений применены ЯМР 1Н, 13С, 15N, 19F, 1H-1H
COSY, 13C-1H HSQC, HMBC, масс-спектрометрия. Гипервалентный атом водорода в псевдо-
шестичленных циклах установлен методом РСА при 100 К (ИНК РАН, Мещерякова Е.С.).
Агрегационное состояние синтезированных гомологов ,-бис[(1,3-
дикетонил)метилсульфанил]алканов изучено с применением поляризационно-оптического микроскопа Axio Imager (Carl Zeiss, Германия). Скорость роста кристаллов определена при помощи видеокамеры CL600 x 2 (Optronis GmbH, Германия) (ИФМК УНЦ РАН, к.ф.-м.н. Тимиров Ю.И.).
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на XXIII и XXIV Российских молодежных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2013 и 2014), III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), XXVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014), IV Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2014), III Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), LV Международной конференции студентов и молодых ученых ЗКГМУ им. Марата Оспанова (Актобе, 2015), Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии (МОБИ-Хим 2015) (Крым, Новый свет, 2015).
По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в центральных российских и зарубежных журналах, индексируемых Web of Science, 11 тезисов докладов российских и международных конференций, получено 4 патента РФ и 3 положительных решений на выдачу патента РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора на тему «Мультикомпонентные реакции 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами и NH-, OH-, SH-кислотами»; обсуждения результатов, в котором представлены результаты каталитического тиометилирования 1,3-ДКС; экспериментальной части; выводов и списка цитируемой литературы из 170 наименований. Материал диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, включает 64 схем, 27 рисунков, 19 таблиц.
Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность проф. Ибрагимову А.Г. за полезные советы при обсуждении особенностей каталитических реакций. Автор признателен проф. Халилову Л.М. за помощь в изучении структурных особенностей полученных соединений; с.н.с. УИБ РАН канд. биол. наук Галимзяновой Н.Ф. за исследование фунгицидной активности ряда синтезированных соединений; доц. БГМУ, канд. мед. наук Галимовой Р.А. за скрининг острой токсичности и гепатопротекторной активности.
Кето-енольная таутомерия 1,3-дикарбонильных соединений
Мультикомпонентные реакции с участием 1,3-ДКС, альдегидов, моно- и би-N-нуклиофилов играют важную роль в тонком органическом синтезе и медицинской химии в качестве универсальных методов синтеза большого числа биологически активных соединений, например, производных пироллов, 1,2-изоксазолов, пиридинов, пиримидинов. 1.2.1. Синтез пятичленных гетероциклов
Одним из способов построения каркаса пятичленных азагетероциклов является трехкомпонентная реакция 1,3-ДКС с ароматическими альдегидами и аминами. Так, осуществлен синтез 1,2,3,5-тетразамещенных пирролов 11а-г с выходом 90% из дифенилзамещенного 1,3-дикетона 8, альдегидов 9а-г и анилинов 10а-г при комнатной температуре в присутствии титана в низкой степени валентности, полученного из хлорида титана(IV) и элементного цинка или самария в инертной среде (схема 1.5) [19].
Разработка селективных методов синтеза соединений, содержащих 1,2 изоксазольный фрагмент, представляет большой интерес вследствие их выраженной биологической активности (противосудорожная, противогрибковая, ингибиторы деацетилазы гистонов, анальгетическая, противоопухолевая, антиоксидантная, противомикробная, нематицидная, антиноцицептивная, противовоспалительная, противораковая, противовирусная, противотуберкулезная [20, 21]). Х. Кияни и Ф. Гхорбани [22] предложена трехкомпонентная конденсация производных ацетоуксусного эфира 12а-в с альдегидами 13а-л и солянокислым гидроксиламином 14 в присутствии фталимида калия в воде, приводящая с выходом 90% к соответствующим изоксазолам 15а-л (схема 1.6). В работе [23] в соответствии с концепцией «зеленой химии» описан способ получения замещенных 4-арилметилиден-3 18 алкилизоксазол-5(4H)-онов 15а-л без участия катализатора в водной среде с
Многокомпонентная домино-конденсация по реакции Кнёвенагеля с участием малонодинитрила 16а, карбонильных соединений 20а-з и азида натрия 21 в присутствии в качестве катализатора наночастиц NiO протекает по СН-кислотному положению и СN-группе субстрата 16а с селективным образованием 2-(1Н-тетразол-5-ил)производных акрилонитрила 22а-з с выходом 80% [25]. Схема 1.8
Осуществлен синтез 2H-индазоло-[2,1]-фталазин-трионов 33a,б трехкомпонентной конденсацией димедона 28а, фталгидразида 29 и альдегидов 30 под действием ультразвука в присутствии 50 мол% металлического йода [27] или нанопористого сульфокислотного диоксида кремния [28]. Авторами работы [29] предложен оригинальный подход к синтезу 33а,б четырехкомпонентной гетероциклизацией 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (1,3-димедон) 28а или 1,3-циклогександиона 28б, ароматических альдегидов 30, фталевого ангидрида 31 и гидразин гидрата 32 с участием в качестве катализатора (эко-поликатализатор) модифицированного серной кислотой полиэтиленгликоля 6000 (ПЭГ-ОSO3Н) при 80оС с выходом 75%.
Одним из эффективных способов конструирования 2,3,4,5-замещенных пирролов 42 является МКР с участием 1,3-ДКС, нитроалканов 41 в качестве СН кислот, ароматических альдегидов и аминов. Данный способ представляет интерес для органиков-синтетиков вследствие высокой селективности четырехкомпонентной реакции и потенциальной биологической активности производных пиролла 42. В качестве катализаторов используются различные ионные жидкости, кислоты Льюиса, цеолиты и графит (таблица 1.2) [32–41].
Наиболее оптимальными условиями синтеза 42 является использование ионной жидкости 1-н-бутилимидазол тетрафторбората ([Hbim]BF4) в качестве реакционной среды (пример 1, таблица 1.2 [32]). Этими же авторами предложен механизм реакции (схема 1.14), включающий первоначальное взаимодействие аминов с 1,3-ДКС с получением енамина А в присутствии катализатора [M].
Далее нитрометан взаимодействует с ароматическим альдегидом с образованием нитростирола В, который вступает в реакцию с енамином с формированием аддукта Михаэля С. Последующая внутримолекулярная циклизация аддукта С через интермедиаты D и E c отщеплением молекул воды и азотистой кислоты приводит к целевому продукту 42.
Мультикомпонентный синтез шестичленных гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью является одной из центральных проблем в медицинской химии. Азагетероциклы, содержащие тетрагидропиридиновый или пиримидиновый фрагмент, встречаются в составе различных природных соединений, обладают широким спектром фармакологической и биологической активности [42] Анализ литературных данных за последние пять лет свидетельствует о большом интересе исследователей к реакциям гетероциклизации 1,3-ДКС с альдегидами и аминами с участием различных каталитических систем, в том числе гетерогенных катализаторов многоразового использования (примеры 10 – 14, таблица 1.3) для синтеза функционализованных дигидропиперидинов 43 [43– 60]. В зависимости от соотношения исходных реагентов можно селективно получить ациклические продукты аминометилирования 1,3-ДКС – 2-[анилино(фенил)метил]малонаты 44.
Мультикомпонентное тиометилирование алифатических 1,3-дикетонов с участием гетерогенных катализаторов
На примере реакции тиометилирования ацетилацетона 1а с помощью СН2О и 1,2-этандитиола 3а были испытаны метиленактивирующие катализаторы на основе «жестких» BF3OEt2, ВС13, BBr3, FeCb и «промежуточных» NiCl2 кислот Льюиса [131] или промоторов Са(ОН)2, NaOH, BuONa. При этом образование циклических соединений 4 не наблюдалось (схема 2.1). Во всех опытах происходило региоселективное образование 1,2-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}этана 5а. Выход целевого продукта 5а зависит от природы катализатора и растворителя (таблица 2.1). Установлено, что некаталитическое взаимодействие 2,4-пентандиона 1а с формальдегидом и 1,2-этандитиолом 3а в воде при температуре 80-100С в течение 8 ч [107] приводит к образованию 5а с выходом 20% (конверсия 30%).
Согласно полученным экспериментальным данным реакция эффективно осуществляется при комнатной температуре в среде хлороформ-этанол (1:1, объемные) взаимодействием 1а (2 моль) с предварительно полученной смесью СН2О-1,2-этандитиол (2:1) в присутствии 5 мол% BF3OEt2 или 100 мол% BuONa (пункты 4 и 12, таблица 2.1).
Применение данной методологии в реакции тиометилирования 2,4-пентандиона 1а с другими тиоацеталями (2б-е) позволило селективно получить с высоким выходом ,-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}алканы 5б-д [131] и 1,5-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-3-тиапентан 5е. Схема 2.1
На основании выходов продуктов тиометилирования 5а (87%), 6а (85%), 66 (79%) и 6в (18%) можно сделать следующее заключение: реакционная способность изученных алифатических дикетонов зависит от стерических факторов и снижается в ряду 1а 16 1в 1г (рисунок 2.2).
Выход целевых 1,2-{бис[(циклопентан-1,3-дион-3 ил)метилсульфанил]}этана 7а и 1,2-{бис[(циклогексан-1,3-дион-3 ил)метилсульфанил]}этана 76 может быть увеличен до 60% при использовании тандемных катализаторов - 10 мол% NiCl2 6Н20 гексадецилтриметиламмонийбромид (HDTMAB) или NaOAc-HDTMAB при 70оС (таблица 2.2, примеры 9-11). Схема 2.
В спектре ЯМР HSQC углеродные сигналы С 30.35 и 32.33 м.д. дают кросс-пики с синглетными сигналами протонов Н = 3.51 и 2.80 м.д., а сигналу С = 22.68 м.д. для атомов углерода четырех метильных групп соответствует синглетный сигнал протона в области Н = 2.27 м.д. Сигнал атома углерода при С = 106.21 м.д. в спектре НМВС дает четко выраженные кросс-пики с сигналами метиленовых протонов Н 3.51 и метильных протонов Н = 2.27 м.д., что указывает на наличие с этими протонами выраженное спин-спиновое взаимодействие. Дальние протон-углеродные взаимодействия представлены на рисунке 2.4.
Можно предположить, что в условиях тиометилирования 1,3-дикетона 1а в присутствии катализатора кислоты Льюиса [М], на начальном этапе формируется ацетилацетонатный комплекс А. Конденсация с тиоацеталями 2а-е приводит к формированию интермедиата B (схема 2.4).
Таким образом, на основе реакции тиометилирования 1,3-дикетонов с участием формальдегида и SH-кислот в присутствии различных каталитических систем разработан селективный one-pot метод синтеза перспективных для практического применения ,-{бис[(1,3-дикетон-2-ил)метилсульфанил]}алканов.
С целью применения в реакции тиометилирования 1,3-дикетонов многократно используемых катализаторов, нами изучена активность различных типов элементосиликатных катализаторов. Известно, что поли(4-винилпиридин)-алюмосиликат (PVP/Al2O3-SiO2) с молярным соотношением Al2O3-SiO2 от 0.31 до 0.83 селективно катализирует конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с ароматическими альдегидами по реакции Кнёвенагеля [135]. С учетом этих данных мы применили в реакции тиометилирования 2,4-пентандиона 1а с формальдегидом и 1,2-этандитиолом 3а алюмосиликатные катализаторы, полученные на основе этилсиликата-40 [136] в присутствии ПАВ Реапон-4 (см. таблицу 2.3, образцы № 1–4) и самарийсиликаты (образцы № 10, 11), а также катализаторы, полученные прокаливанием и осаждением элементов в порах термогидратированного силикагеля (образцы № 5–9, 12). Из испытанных алюмосиликатных катализаторов (образцы № 1–5) наиболее высокую активность проявил Al2O3-SiO2 в мольном соотношении 0.0125:1 (образец № 3). В присутствии этого катализатора (5 мол%) реакция (Н2О, 80–100С, 8 ч) проходит с образованием соединения 5а с выходом 43%. При проведении реакции в смеси С2Н5ОН–СНСl3 выход соединения 5а повысился до 60%. В разработанных
Биологическая активность синтезированных соединений
В качестве исходного лиганда L для синтеза комплексов Pd(II) и Pt(II) был выбран 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан 40а, имеющий в структуре различные полидентантные центры.
Селективный синтез моноядерных комплексов 42 и 43 с формированием хелатных цис-S,S-хлорокомплексов дихлорди(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2-дитиаэтана палладия(II) и платины(II) осуществляется взаимодействием реагента L с солями металлов в соотношении 1:1 при комнатной температуре. Для реализации синтеза реакции осуществляли в растворах солей металлов – PdCl2 в ацетонитриле, а K2PtCl4 в водном ацетоне.
Установлено, что при комплексообразовании образуются координационные соединения состава МCl2L, являющиеся пятичленными цис-хелатами. В координации участвуют только атомы сульфидной серы реагента.
Монокристалл комплекса PdCl2L, выращенный из его раствора в ДМСО-D6, является кристаллосольватом и каждая молекула в кристалле связана с двумя молекулами ДМСО-D6. Металлацикл в молекуле комплекса имеет твист-конформацию, при этом атом палладия расположен в четырехкоординированном плоском окружении, а диметилоксазолидиновые циклы, как представлено на рисунке 2.15, находятся в транс-положении относительно плоскости палладацикла. Комплекс PtCl2L образуется в виде поликристалла. Цис-конфигурация комплекса предположена на основании данных ИК-спектроскопии.
Таким образом, для полученных комплексов Pd(II) и Pt(II) с 1,2 бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этаном L реализуется образование S,S-хелатных комплексов 42 и 43 по типу «L металл». На примере реакции аллильного аминирования 1-фенокси-2,7-октадиенила 44 изучена каталитическая активность синтезированного нами комплекса 42. Известно, что взаимодействие 44 с анилином 45 в присутствии эквимольного количества i-Bu3Al и 3 – 4 мол % Pd(Ph2P)2Cl2 приводит к образованию (2Е,7 октадиенил)фениламина 46 с выходом 60% [156]. Проведение данной реакции в присутствии катализатора 42 повышает выход целевого продукта 46 до 90%. Анализ продукта реакции 46 проводили на основании хроматограмм ГЖХ и масс-спектров ГХ-МС.
Таким образом, комплекс 42 может быть использован в качестве эффективного катализатора в реакции аминирования аллильных эфиров. 2.7. МКР 1,3-дикарбонильных соединений с СН2О и тиофенолом
Как известно, специфической биологической активностью обладают соединения, содержащие тиофенольные фрагменты. В этой связи, на примере реакции дикетона 1а с тиометилирующим реагентом СН2О-НS-Ph, полученного in situ, изучены условия реакции 1а, СН2О и тиофенола 47. Наибольшей каталитической активностью обладает BuONa. Установлено, что при комнатной температуре селективно и с высоким выходом (71%) образуется целевой продукт 3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-дион 48а (схема 2.22, таблица 2.9).
С целью изучения влияния «структура-биоактивность» тиофенилзамещенных 1,3-дикарбонильных соединений в данную реакцию также вовлечены 1,3-циклогександион 1е, а также 1,3-ДКС содержащие фенильные и метокси-заместители – 3,5-гептандион 1б, 1-фенил-1,3-бутандион 1ж, 1,3 дифенил-1,3-пропандион 1з, диметил малонат 24, с образованием соответствующих фенилсульфанильных 1,3-ДКС 48б-е с выходами 65 – 80%.
Изучена фунгицидная активность синтезированных однореакторным методом, алкилсульфанил производных 1,3-дикарбонильных соединений 5а, 8, 9б, 30, 32, 36а и 1,2-азолов 38б, 40а осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений [158]. Известно, что в состав фунгицидов контактного действия, применяемых против фитопатогенных грибов входят сульфидные атомы серы (тирам, хинометионат, дитианон) [159]. Вероятно, механизм действия основан на нарушении метаболизма гриба, вызванный накоплением некоторых токсичных органических кислот образующихся в результате метаболической инактивации одного или нескольких ферментов.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар [160]. Поверхность картофельно-глюкозного агара (питательная среда), разлитого по 20 – 25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа Leiсa Microsystems (Германия/Швейцария). Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 12 суток при 28С. Для испытаний использовали растворы исследуемых веществ в ДМФА. Оценку влияния растворителя ДМФА на тест культуры показал отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов. Результаты испытаний приведены в таблице 2.10.
Как видно из таблицы 2.10, для алкилсульфанильных производных 1,3-ДКС и 1,2-азолов фунгицидная активность характерна в отношении патогенных грибов Rhizoctonia solani и Botrytis cinerea, тогда как в отношении Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporium проявляется фунгистатический эффект. Таблица 2.10 - Оценка влияния сульфанилалкил производных 1,3-дикарбонильных соединений на развитие тест-культур грибов Соединения Bipolaris sorokiniana Fusarium oxysporum Botrytis cinerea Rhizoctonia solani
Циклотиометилирование диметилового эфира малоновой кислоты формальдегидом и сероводородом
ИК спектры записаны на фурье-спектрометре Bruker VERTEX-70v в суспензии в вазелиновом масле или в пленке. Анализ продуктов реакции проведен методом ГЖХ на хроматографе Chrom-5 с пламенно-ионизационным детектором, неподвижная фаза SE-30 (5%) на носителе Chromaton N-AW-HMDS (насадочная стальная колонка 2400 3 мм, программирование температуры 50 – 270оС, 8о/мин, газ–носитель гелий 30 мл/мин). Спектры ЯМР 1Н, 13С и 19F зарегистрированы на спектрометрах Bruker Avance 400 (400, 100 и 376 МГц соответственно) и Bruker Avance III HD 500 (500, 125 и 470 МГц соответственно). Эксперимент ЯМР корреляции НМВС 15N-1Н зарегистрирован на спектрометре Bruker Avance 500 (50 МГц). Образцами служили растворенные в CDCl3 (1Н – 7.50 м.д., 13С – 77.2 м.д.) или в ДМСО-d6 (1Н – 2.50 м.д., 13С – 39.9 м.д.) исследуемые соединения, помещенные в прецизионные ампулы с внешним диаметром 5 мм. Внутренний стандарт для спектров ЯМР 1Н и 13С – ТМС, для спектров ЯМР 19F – СFCl3 (0.0 м.д.), для спектров ЯМР 15N – мочевина (0.0 м.д.). Гомо- и гетероядерные двумерные эксперименты выполнены с использованием стандартных импульсных последовательностей фирмы Bruker. Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Shimadzu GC-MS 2010 (детектор GC-MS-QP2010 Ultra, стеклянная капиллярная колонка SLB-5ms 60 м 0.25 мм 0.25 мсм (Supelco, США), температура источника ионов 200оС, 70эВ) и на приборе MALDI TOF Autoflex III фирмы Bruker с использованием в качестве матриц 2,5-дигидроксибензойной, синапиновой и -циано-4-гидроксикоричной кислот. Рентгеноструктурный анализ проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре Xсalibur Eos (Agilent Technologies, США) (графитовый монохроматор, MoK излучение, = 0.71073 , w-сканирование, 2max = 62). Сбор и обработка данных произведены с помощью программы CrysAlisPro Oxford Diffraction Ltd., версия 1.171.36.20. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Атомы водорода локализованы в разностном синтезе Фурье и включены в уточнение с фиксированными температурными и позиционными параметрами. Расчеты выполняли по программе SHELX97 [165]. Основные кристаллографические данные и условия съемки исследованных кристаллов, а также cif-файлы депонированы в Кембриджском банке структурных данных, номера депонентов приведены в [134, 142, 148]. Оптические изображения структур, возникающих в соединениях 5б и 8 наблюдались в поляризационно-оптическом микроскопе Axio Imager A1.m (Carl Zeiss, Германия). Полученные при помощи видеокамеры CL600 x 2 (Optronis GmbH, Германия) экспериментальные последовательности видеоизображений оцифровывались фреймграббером microEnable IV VD4-CL (Silicon Software GmbH, Германия) с пространственным разрешением 1024 1024 точек по 256 уровням серого цвета. Для изучения влияние температуры на вещество образец помещали на термостолик HCS250 (Instec, США) с термостабилизацией с точностью 0.01оС. Элементный анализ С, Н, N, выполнен на элементном анализаторе фирмы Carlo Erba 1106. Количественное определение серы проведено по методу Шонигера. Температуры плавления соединений были определены на столике Кофлера. Показатель преломления nD20 определяли на рефрактометре ИРФ-22.
Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil с SiO2, проявление парами иода. Для колоночной хроматографии применяли силикагель L (100 – 200 мкм) марки КСКГ. Исходные соединения и реактивы При проведении эксперимента были использованы исходные соединения чистотой не менее 95%. 1,3-Дикарбонильные соединения, ,-дитиолы, тиофенол, соли металлов, аминотиолы и ,-меркаптоалканолы были получены от коммерческих поставщиков (Acros Organics и Sigma-Aldrich). Растворители очищали, осушали, перегоняли согласно методикам, приведенным в [166].
Каталитическое тиометилирование 1,3-дикетонов с формальдегидом и а,ю-дитиолами. В сосуд Шленка с перемешиванием на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре помещают 1.47 мл (20 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 10 ммоль , дитиола и перемешивают в течение 30 мин, добавляют 2.5 мл CHCl и 2.5 мл C2Н5ОН, 20 ммоль 1,3-дикетона и 0.5 ммоль катализатора или тандемного катализатора (каждого по 0.5 ммоль), или 10 - 20 ммоль промотора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем фильтруют через слой Si02 (в случае использования оснований в качестве катализатора или промотора, реакционную смесь предварительно нейтрализуют 5% раствором соляной кислоты), фильтрат сушат Na2S04, упаривают. Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (гексан/хлороформ/этилацетат, 1:1:4).