Введение к работе
Актуальность темы.* В последние десятилетия химия органических
перекисных соединений развивается ускоренными темпами, являясь обширным
разделом органической химии. Количество синтезированных перекисных соединений
исчисляется теперь тысячами. Данный класс соединений широко применяется как в
химической, так и в фармацевтической промышленности. Настоящий прорыв в
данном направлении произошел после открытия антималярийной активности
пероксидов. Успехи в химии и фармакологии пероксидов стимулируют исследования
по синтезу разнообразного массива гетероатомсодержащих пероксидов. До сих пор,
наименее изученными остаются N-содержащие циклические пероксиды из-за
трудностей их получения и ограниченного количества методов их синтеза. Наличие
азотсодержащего пероксидного фрагмента -N-CH2-O-O- в противомалярийных
препаратах, а также природных соединениях, например, verruculogen или dioxetanone,
является стимулом для проведения исследований в области синтеза новых N-
пероксидных соединений, перспективных в качестве эффективных
противомалярийных средств.
С учетом перспективности фундаментальных исследований в выбранном направлении и все большим расширением области применения пероксидов в качестве биологически активных веществ и материалов с комплексом полезных свойств, разработка препаративных методов селективного синтеза новых классов N-содержащих дипероксицикланов в мягких условиях с участием доступных исходных реагентов и катализаторов является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений» (№ 01201168016), при финансовой поддержке проектов РФФИ: «Катализаторы на основе редкоземельных и переходных металлов, в том числе закрепленные на поверхности микро-мезопористых и мезопористых металлосиликатов в направленном синтезе макроциклических гетерокарбоциклов - современные противомалярийные, противопаразитарные, антибактериальные и противоопухолевые препараты» № 16-29-10687 офи_м и «Каталитическая циклоконденсация аминов, амидов и гидразидов карбоновых кислот с ,-дитиолами и альдегидами – новая методология синтеза насыщенных азот- и серасодержащих гетероциклов» №14-03-00240-а.
Цель исследования. Разработка эффективных каталитических методов синтеза практически важных классов N-содержащих гетерокарбоциклов пероксидного ряда,
* Автор выражает глубокую благодарность члену-корреспонденту РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования, обсуждение результатов и постоянную поддержку в ходе выполнения работы
перспективных для создания современных препаратов для лечения социально значимых заболеваний.
Задачи исследования:
Раработка каталитических методов синтеза пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов реакцией циклоконденсации 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с формальдегидом.
Синтез, выделение и установление структуры N-аризамещенных
тетраоксазаспироалканов и тетраоксазаканов с использованием реакции
рециклизации.
Изучение трехкомпонентной гетероциклизации 1,1-бис(гидроперокси)
циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с первичными аминами и
формальдегидом с участием металлокомплексных катализаторов.
Синтез адамантансодержащих азадипероксидов.
Изучение конформационных особенностей Ad-замещенных аминопероксидов в растворе дейтерированных растворителей и кристалле.
Научная новизна.
Впервые осуществлен синтез пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов
реакцией циклоконденсации 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов и 1,1-
бис(гидроперокси)алканов с формальдегидом с участием лантанидных катализаторов.
Впервые разработан оргигинальный метод синтеза N-аризамещенных тетраоксазаспироалканов и тетраоксазаканов рециклизацией пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов с первичными ариламинами с участием катализатора Sm(NO3)36H2O.
Показано, что реакция рециклизации имеет общий характер и на ее основе получены разнообразные по своей структуре циклические амнопероксиды.
Установлено, что направление трехкомпонентной гетероциклизации 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом и первичными аминами в присутствии Sm(NO3)3 6H2O в качестве катализатора зависит от положения заместителя в арильном кольце исходных ариламинов.
Разработан однореакторный метод синтеза 7-арилспиро{адамантан-[2,3]-(1,2,4,5,7-тетраоксазоканов)} рециклизацией спиро{адамантан-[2,3’]-(1,2,4,5,7-пентаоксакана)} с первичными аминами в присутствии Sm(NO3)36H2O.
Установлено, что в кристаллической фазе тетраоксазокановый цикл, в 7-R-арилспиро{адамантан-[2,3]-(1,2,4,5,7-тетраоксазоканах)}, где R = p-FC6H4, p-ClC6H4, p-CH3OC6H4, o-CH3OC6H4 реализуется в конформации твист-кресло с N-арильными заместителями в аксиальном положении. Найдена неравнозначность длин О–О связей в тетраоксазокановом фрагменте.
Установлено, что в растворе реализуется поликомпонентное равновесие конформаций с различной пространственной организацией цикла: при комнатной температуре отдельно идентифицирован конформер кресло-кресло, в то время как
конформеры твист-кресло и ванна-кресло наблюдаются в равновесной смеси с
соотношением заселенностей 1:1. Предложены критерии ЯМР спектральных
отнесений сигналов для 7-арилспиро{адамантан-[2,3]-(1,2,4,5,7-
тетраоксазокановых)} систем.
Найдено, что Ad-замещенные N-арил-тетраоксазаспироалканы являются термически стабильными соединениями.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований
разработаны каталитические методы селективного синтеза практически важных N-
арил-тетраоксазаспироалканов, N-арил-тетраоксазаканов, 7-арилспиро{адамантан-
[2,3]-(1,2,4,5,7-тетраоксазоканов)}, основанные на реакции рециклизации
пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов первичными аминами под действием солей
Sm. Разработанные в диссертационной работе новые методы синтеза
аминопероксидов различной структуры перспективны для использования не только в
лабораторной практике, но и для создания на их основе современных химических
технологий получения широкого ассортимента полезных веществ и материалов.
Апробация работы. Материалы, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на I Всероссийской школе-конференции (Москва, 2016), XXVI Российской молодежной научной конференции, посвященной 120-летию со дня рождения академика Н.Н. Семенова (Екатеринбург, 2016), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений», (Уфа, 2016), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 4 тезиса докладов на российских и международных конференциях, получено 2 решения к выдаче патента РФ и 4 положительных решений на выдачу патентов РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Синтез циклических и ациклических аминопероксидов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (наименования), содержит 10 схем, 8 таблиц, 12 рисунков.