Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. STRONG Литературный обзор
STRONG Каталитические методы синтеза S,N-содержащих гетероциклов и макрогетероциклов 8
1.1 Катализ в синтезе S,N-содержащих шестичленных гетероциклов 8
1.1.1 Синтез бензо-[1,4]-тиазинов и фенотиазинов 8
1.1.2 Синтез N-замещенных 1,3,5-дитиазинанов 15
1.2 Катализ в синтезе S,N-содержащих семичленных гетероциклов 17
1.2.1 Синтез 1,4-бензотиазепанов 17
1.2.2 Синтез 1,5-бензотиазепанов 19
1.2.3 Синтез 1,5,3-дитиазепанов 23
1.3 Катализ в синтезе S,N-содержащих восьмичленных гетероциклов 26
1.3.1 Синтез бензотиазоцин(он)ов 26
1.3.2 Синтез 1,5,3-дитиазоцинанов 29
1.4 Катализ в синтезе арилзамещенных азамакрогетероциклов 33
1.4.1 Синтез O,N-макрогетероциклов 33
1.4.2 Синтез S,N-макрогетероциклов 36
1.4.3 Синтез O,S,N-макрогетероциклов 40
Заключение 44
Глава 2. Обсуждение результатов 46
2.1 Синтез N-арил-1,3,5-дитиазинанов реакцией переаминирования N-метил-1,3,5-дитиазинана с ароматическими аминами 46
2.2 Рециклизация 1,3,5-тритиана с помощью ариламинов 54
2.3 Переаминирование N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана и рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с ароматическими аминами в синтезе N-арил-1,3,5-дитиазепанов 57
2.4 Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с аминохинолинами в синтезе (1,5,3-дитиазепан-3-ил)хинолинов 65 2.5 Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с ароматическими диаминами в синтезе бис-1,5,3-дитиазепанов 69
2.6 Рециклизация 1-окса-3,7-дитиациклооктана с ароматическими аминами в синтезе N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов 76 2.7. Рециклизация 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана с ароматическими аминами и аминохинолинами в синтезе N-замещенных 1,11-диокса-4,8-дитиа-6-аза-циклотридеканов 80
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 85
3.1. Синтез N-арил-1,3,5-дитиазинанов реакцией N-метил-1,3,5 дитиазинана и 1,3,5-тритиана с ароматическими аминами 87
3.2. Синтез N-арил-1,3,5-дитиазепанов реакцией переаминирования N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана и рециклизацией 1-окса-3,6 дитиациклогептана с ароматическими аминами 91
3.3. Синтез N-арил-1,3,5-дитиазоцинанов реакцией рециклизации 1-окса-3,7-дитиациклооктана с ароматическими аминами 103
3.4. Синтез N-замещенных 1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов реакцией рециклизации 1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана с ароматическими аминами и аминохинолинами 108
Выводы 116
Список литературы
- Синтез бензо-[1,4]-тиазинов и фенотиазинов
- Катализ в синтезе S,N-содержащих восьмичленных гетероциклов
- Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с аминохинолинами в синтезе (1,5,3-дитиазепан-3-ил)хинолинов 65 2.5 Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с ароматическими диаминами в синтезе бис-1,5,3-дитиазепанов
- Синтез N-арил-1,3,5-дитиазоцинанов реакцией рециклизации 1-окса-3,7-дитиациклооктана с ароматическими аминами
Введение к работе
Актуальность темы.1 В настоящее время в мировой литературе накоплен
значительный материал по синтезу сера- и азотсодержащих гетероциклов, интерес к
которым обусловлен возможностью создания на их основе новых
противовоспалительных, противогрибковых, ростостимулирующих препаратов для медицины и сельского хозяйства, а также селективных комплексообразователей благородных и редких металлов. Внедрение методов металлокомплексного катализа в практику органического синтеза гетероциклических соединений позволило не только усовершенствовать известные, но и разработать ранее неописанные способы их конструирования. Реакции каталитического переаминирования и рециклизации в современной органической химии представляют собой эффективный способ синтеза гетероциклических структур. Указанные реакции предусматривают превращение одного гетероцикла в другой с включением в состав новой молекулы фрагмента атакующего реагента и обладают огромным синтетическим потенциалом.
В связи с вышеизложенным, разработка новых каталитических методов
направленного конструирования практически важных N-арил-дитиазацикланов
переаминированием тиазагетероциклов и рециклизацией окса(тиа)циклоалканов с ароматическими аминами является важной и актуальной задачей. Реализация запланированной программы исследований в рамках данной диссертационной работы открывает возможность создания общих методов синтеза функционально замещенных N-арил-дитиазацикланов заданной структуры.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ
Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и
катализа РАН по теме «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных
соединений» № Гос. рег. 01201168016, а также при финансовой поддержке Российского
фонда фундаментальных исследований (проекты 11-03-00101-а, 11-03-97011-
р_Поволжье_а, 13-03-12027-офи_м, 14-03-00240-а, 14-03-97023-р_Поволжье_а).
Цель работы. Разработка эффективного метода селективного синтеза ранее
неописанных N-арил-дитиазацикланов реакцией каталитического переаминирования N-
алкилзамещенных S,N-гетероциклов и рециклизацией окса(тиа)циклоалканов с
функционально замещенными ароматическими аминами, изучение структуры
синтезированных соединений, а также их биологической активности.
Научная новизна. Разработаны универсальные каталитические методы
направленного конструирования N-арил-дитиазацикланов, а именно N-арил-1,3,5-дитиазинанов, N-арил-1,5,3-дитиазепанов, N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов и N-арил-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов.
Впервые разработан эффективный метод синтеза N-арил-1,3,5-дитиазинанов и N-арил-1,5,3-дитиазепанов реакцией переаминирования N-метил-1,3,5-дитиазинана и
1 Автор выражает глубокую благодарность член-корреспонденту РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования, обсуждение результатов и постоянную поддержку в ходе выполнения работы.
N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана с помощью функционально замещенных ариламинов в присутствии в качестве катализатора Sm(NO3)36H2O.
Разработан новый метод селективного синтеза N-арил-1,3,5-дитиазинанов и N-арил-1,5,3-дитиазепанов рециклизацией 1,3,5-тритиана и 1-окса-3,6-дитиациклогептана с ароматическими аминами и диаминами с участием каталитических количеств FeCl36H2O и Sm(NO3)36H2O.
Впервые осуществлен синтез N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов рециклизацией 1-окса-3,7-дитиациклооктана с помощью ариламинов с участием в качестве катализатора Sm(NO3)36H2O.
Впервые разработан эффективный метод селективного синтез N-арил- и
N-хинолинзамещенных 1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов рециклизацией
1,6,9-триокса-3,12-дитиациклотридекана с помощью ариламинов и аминохинолинов под действием катализатора на основе Sm.
Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные каталитические методы селективного синтеза практически важных N-арил-1,3,5-дитиазинанов, N-арил-1,5,3-дитиазепанов, N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов и N-арил-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканов. Методом скрининга биологической активности определено, что 2- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)фенолы, 3- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)бензойные кислоты, 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)антипирин и 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)хинолин обладают выраженной фунгицидной активностью по отношению к микроскопическим фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.
Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), (Волгоград, 2011), Всероссийской конференции (с международным участием) «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (ICCOS-2012) (Москва, 2012), II Российском конгрессе по катализу «РОСКАТАЛИЗ» (Новосибирск, 2014), Международном конгрессе «КOST-2015» по химии гетероциклических соединений (Москва, 2015).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в отечественных и зарубежных журналах, индексируемых Web of Science, тезисы 6 докладов на российских и международных конференциях, получено 14 патентов РФ.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в проведении экспериментальных исследований, обработке и интерпретации полученных результатов, их апробации, а также подготовке публикаций и докладов по теме работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, включает введение, литературный обзор на тему «Каталитические методы синтеза S,N-содержащих гетероциклов и макрогетероциклов», обсуждение результатов из 7 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (125 наименований), содержит 112 схем, 10 таблиц, 7 рисунков.
Синтез бензо-[1,4]-тиазинов и фенотиазинов
Позже Ma с соавторами [16] для синтеза фенотиазинов предложили другой металлокомплексный катализатор, а именно комплекс иодида меди (І) с гетероциклической аминокислотой – L-пролином. Так, 2-йоданилин 29 взаимодействует с 2-бромбензилтиолом 1 в присутствии СuI/L-пролина с образованием фенотиазина 23 с выходом 90% (схема 12). Схема I HS + [Cul/ Ь-пролин], 90 С, 48 ч NH 5 5 Br 4N H 1 23, 90% Авторами [21] была изучена конденсация орто-аминобензилтиола 13 с различными орто-дигалогенбензолами 30а-m под действием CuI в присутствии K2CO3, приводящая к образованию различных фенотиазинов 31a-m с выходами 64-91% (схема 13). (a) X =X =Cl, R=H; (b) X =Cl, X =Br, R=H; (c) X =Cl, X =Br, R=H; (d) X =Cl, X =I, R=H; (e) X =X =Br, R=H; (f) X =I, X =Br, R=H; (g) X =Br, X =Cl, R=H; (h) X =Br, X =Cl, R=OCH3; (k) X =Br, X =Cl, R=CF3; (l) X =Br, X =Cl, R=NO2; (m) X =Br, X =Cl, R=COOH. Все дигалогенбензолы, за исключение 1,2-дихлорбензола, вступают в катализируемую CuI реакцию с высокими выходами (71-91%). Наличие электроно-донорной группы в молекуле дигалогенбензола уменьшает выход целевых фенотиазинов, а присутствие электроно-акцепторной группы увеличивает их выход.
Авторами предложен возможный маршрут данного превращения (схема 14). В связи с большей кислотностью протона тиольной группы, 2-аминобензилтиол 13 под действием K2CO3 дает 2-аминобензилтиолат калия, который реагируя с CuI, формирует более стабильный 2-аминобензилтиолат меди (комплекс 32). Затем 2-аминобензилтиолат меди взаимодействует с дигалогенбензолом 30 и происходит окислительное присоединение с формированием комплекса 33. В дальнейшем комплекс 33 претерпевает восстановительное элиминирование и формируется новая C-S связь с образованием комплекса 34. K2CO3 активирует протон аминогруппы, происходит второе медленное окислительное присоединение с формированием комплекса 35. Затем, комплекс 35 подвергается восстановительному элиминированию, что приводит к образованию фенотиазина 23 и восстановленному CuI.
Немногочисленными публикациями представлены каталитические методы синтеза N-замещенных 1,3,5-дитиазинанов, которые проявляют антибактериальную, антимикробную, диуретическую и противотуберкулезную активность [22-26], а также обладают бактерицидными, гербицидными, инсектицидными и акарицидными свойствами [27-30]. Известно [31], что трехкомпонентная конденсация арилгидразинов 36 с формальдегидом и H2S в присутствии HCl при температуре 0 оС приводит к термодинамически стабильным шестичленным 5-аминозамещенным 1,3,5-дитиазинанам 37 с выходами 19-26% (схема 15). Схема неї / \ RHNNH, + CH90-H9S »- RHNN / 2 11 \ / R=Ph, Bn, Ts 37, 19-26% Циклотиометилирование гидразидов арил-карбоновых кислот 38 формальдегидом и H2S в присутствии BuONa осуществляется аналогично арилгидразинам с образованием шестичленных N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил) амидов 39 с выходами 55-68% (схема 16) [32].
Следует отметить, что гидразиды карбоновых кислот, амиды и тиоамиды успешно подвергаются циклотиометилированию по первичной аминогруппе с образованием 1,3,5-дитиазинанов 39 и 40 в присутствии промоторов – органических оснований RONa [32, 33], активирующая роль которых заключается в увеличении подвижности атомов водорода в NH2-группе амидной и гидразидной функций вследствие образования промежуточных комплексов (схема 17).
Помимо классической трехкомпонентной конденсации, 1,3,5-дитиазинаны могут быть получены каталитическим переаминированием Л -метил-1,3,5-дитиазинана с помощью анилина. Так, анилин 41 вступает в реакцию с TV-метил-1,3,5-дитиазинаном 42 под действием самариевого катализатора с образованием TV-фенил-1,3,5-дитиазинана 43 с выходом 68%. (схема 18) [34].
Аналогичным образом [34] осуществлена каталитическая реакция переаминирования N-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью арилгидразинов. Переаминирование N-метил-1,3,5-дитиазинана 42 с помощью арилгидразинов под действием катализатора CoCl2/-Al2O3 приводит соответственно к индивидуальным N-фенил(бензил)-1,3,5-дитиазинан-5-аминам 37 и N-нитро(динитро)бензил-1,3,5-дитиазинан-5-аминам 44 с выходами 80%. В отсутствие катализатора выход гетероциклов не превышает 15% (схема 19).
К числу S,N-содержащих семичленных гетероциклов относятся такие классы соединений, как 1,4(1,5)-бензотиазепаны и 1,5,3-дитиазепаны. В данной главе рассмотрены каталитические методы синтеза вышеупомянутых гетероциклов. Стереоизомерные 1,4-бензотиазепаны 47а,b с общим выходом 75% могут быть получены реакцией Манниха при взаимодействии 2-бензилметилтио-4,5-диметоксибензиламина 46 с бензальдегидом в присутствии сильного основания NaOH (схема 21) [36].
Катализ в синтезе S,N-содержащих восьмичленных гетероциклов
Интерес к соединениям дитиазинанового ряда обусловлен возможностью их применения в качестве пищевых добавок [91,92], в синтезе биологически активных соединений [93-95], а также сорбентов благородных металлов [96].
Одним из наиболее известных методов синтеза TV-замещенных 1,3,5-дитиазинанов является циклотиометилирование первичных аминов с помощью СН2О и Н2S [97]. В последние годы указанная реакция широко изучена на примере алифатических [98,99], ароматических аминов [100,101], аминофенолов [102], аминокислот [103,104], гидразина и его производных [105-108]. Основной недостаток приведенного выше метода синтеза дитиазинанов [97-108] связан с необходимостью применения газообразного Н2S и водного раствора СН2О. В большинстве случаев указанные реакции осуществляются с низкой селективностью и образованием смеси гетероциклических соединений.
С целью разработки эффективного метода селективного синтеза N-замещенных 1,3,5-дитиазинанов нами изучена каталитическая реакция первичных функционально замещенных ариламинов с N-метил-1,3,5-дитиазинаном, выбранного в качестве синтетического эквивалента Н2S и СН2О.
Предварительными экспериментами нами установлено, что некаталитическое взаимодействие о-аминофенола с эквимольным количеством N-метил-1,3,5-дитиазинана 1 в условиях (EtOH-CHCl3, 20 С, 0.5-3 ч) приводит к образованию 2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-фенола 2 с выходом не более 20%. Для оптимизации выхода соединения 2 переаминирование N-метил-1,3,5-дитиазинана о-аминофенолом провели в различных условиях реакции при варьировании времени и температурного режима (табл. 1), а также под действием катализаторов на основе солей и комплексов переходных металлов и редкоземельных элементов (табл. 2).
Оптимальным временем и температурой реакции для селективного получения 2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-фенола 2 являются 3 часа и 60 С. Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность в реакции переаминирования проявил Sm(NO3)36H2O в количестве 5 мол. %. Повышение мольного содержания катализатора в реакционной массе не приводило к существенному увеличению выхода целевого гетероцикла. Выбор в качестве растворителя EtOH–CHCl3 обусловлен хорошей растворимостью исходных реагентов.
В результате под действием 5 мол. % катализатора Sm(NO3)36H2O при 60 С за 3 часа в EtOH-CHCl3 образуется 2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-фенол 2 с выходом 88%. В разработанных нами условиях (5 мол. % Sm(NO3)36H2O, 60 С, 3 ч, EtOH-CHCl3) п-аминофенол вступает в данных реакцию с N-метил-1,3,5-дитиазинаном с образованием 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-фенола 3 с выходом 91% (схема 1). Структуры N-арил-1,3,5-дитиазинанов 2, 3 установлены на основании ЯМР 1H и 13C. \\ // N На примере взаимодействия о- и п-аминотиофенолов с TV-метил-1,3,5-дитиазинаном установили, что в присутствии 5 мол. % катализатора Sm(N03)36Н2О (60 С, 3 ч, ЕЮН-СНС13) с высокой селективностью образуются 1,3,5,8-бензотритиазонин 4 и 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)фенилгидросульфид 5 с выходами 70 и 75%, соответственно (схема 2).
В ИК-спектре соединения 4 присутствует полоса поглощения при 1580 см-1, соответствующая вторичной аминогруппе и отсутствует полоса при 2550-2600 см-1, характерная для SH-группы. В спектре ЯМР 1H наблюдаются три уширенных сигнала равной интенсивности в области 3.86, 4.56 и 4.85 м.д., которые соответствуют протонам метиленовых групп, расположенных между двумя атомами S и атомами N и S, соответственно. В спектре ЯМР 13C присутствуют два сигнала углеродных атомов, расположенных между двумя атомами S в области 33.1 и 50.5 м.д., а также один сигнал атома углерода, расположенного между атомами S и N в области 55.7 м.д. Сигналы шести углеродных атомов ароматического кольца резонируют в области 108.6, 119.9, 122.0, 125.2, 127.4 и 145.5 м.д. Масс-спектр соединения 4 содержит характерные осколочные ионы с m/z 197 [M-S]+, 169 [M-CH2SCH2]+ и 137 [M-CH2SCH2S]+. На основании полученных результатов для гетероцикла 4 предложена структура 1,3,5,8-бензотритиазонина.
В ИК-спектре соединения 5 присутствуют интенсивные полосы поглощения при 720, 1100, 1600, 2900 см-1, отвечающие валентным колебаниям связей C-S, C-N, C=Cаром и CH2-групп, и наблюдается слабая полоса при 2600 см-1, характерная для связи S-H. В спектре ЯМР 1H гетероцикла 5 уширенный сигнал в области 4.25 м.д. относится к протонам метиленовой группы, расположенной между двумя атомами S. Протонам двух метиленовых групп 1,3,5-дитиазинанового цикла между атомами S и N соответствует уширенный сигнал в области 4.93 м.д. В спектре ЯМР 13C присутствуют сигналы в области 33.2 и 55.0 м.д., характерные для атомов дитиазинанового кольца при C2 и C4, C6, соответственно. На основании спектральных характеристик гетероциклу 5 приписана структура 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)фенилгидросульфида.
Следует отметить, что м-аминофенол и м-аминотиофенол в выбранных нами условиях реакции образуют труднорастворимые гетероатомные соединения, идентификация которых оказалась затруднительной.
Согласно данным работы [28], мультикомпонентная конденсация о-, м- и п-фенилендиаминов с H2S и CH2O проходит неоднозначно: с образованием смеси гетероциклических соединений для о-изомера, макрогетероциклов для м-изомера, в то время как п-фенилендиамин не удалось вовлечь в реакцию тиометилирования. В связи с вышеизложенным, а также с целью выяснения возможности проведения реакции переаминирования N-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью фенилендиаминов, мы исследовали взаимодействие о-, м- и п-фенилендиаминов с N-метил-1,3,5-дитиазинаном в присутствии катализаторов на основе переходных металлов и редкоземельных элементов.
Предварительные эксперименты показали, что в реакции о-фенилендиамина с N-метил-1,3,5-дитиазинаном среди испытанных солей и комплексов Fe, Al, Co, Сu, Ti, Zr, Ni, Pd, Sm наибольшую активность проявляет CoCl26H2O (табл. 3). В отсутствие катализатора реакция проходит с выходом не превышающим 10%. Повышение температуры реакции приводит к осмолению реакционной массы, снижает растворимость и затрудняет выделение продукта реакции. Реакции проводили в CHCl3 вследствие хорошей растворимости исходных реагентов.
Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с аминохинолинами в синтезе (1,5,3-дитиазепан-3-ил)хинолинов 65 2.5 Рециклизация 1-окса-3,6-дитиациклогептана с ароматическими диаминами в синтезе бис-1,5,3-дитиазепанов
Одномерные (1Н, 13С), гомо- (COSY, NOESY) и гетеро- (HSQC, HMBC) ядерные эксперименты ЯМР проводили на спектрометре «BrukerAvance 400» (с рабочей частотой 100.62 МГц для 13С и 400.13 МГц для 1Н) и спектрометре «Bruker Avance 500» (125.78 МГц для ядер 13С и 500.17 МГц для ядер 1Н) в CDCl3 (c=77.10 м.д.) и ДМСО-d6 (c=39.50 м.д.) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт ТМС. Время смешивания для экспериментов NOESY – 0.3 с. Mасс-спектры MALDI TOF/TOF положительных ионов (матрица 2,5-дигидроксибензойная кислота) записаны на масс-спектрометре Bruker АutoflexTM III Smartbeam. Пробоподготовка для регистрации масс-спектров проведена по методике «сухая капля»: в отдельной пробирке смешивали растворы матричного и анализируемого веществ (50:1 – 100:1), после этого каплю раствора наносили на мишень и высушивали потоком тёплого воздуха. Пробу с мишени переводили в газовую фазу с помощью лазерных импульсов (200 импульсов с частотой 100 Гц). В качестве источника лазерного излучения применяли твёрдотельный УФ лазер с длиной волны излучения 355 нм. Хромато-масс-спектральный анализ соединений 4 и 5 проводили на приборе Finnigan 4021 (cтеклянная капиллярная колонка 500000.25 мм, неподвижная фаза НР-5, газ-носитель – гелий, программирование температуры от 50 до 300 С со скоростью 5 град/мин, температура испарителя 280 С, температура источника ионов 250 С, 70 эВ). Масс-спектры соединений 20 и 42 получены на жидкостном хромато-масс-спектрометре Shimadzu QP-2010Plus, капиллярная колонка Supelco PTE-5 (30 м0.25 мм). ИК-спектры зарегистрированы на ИК Фурье спектрометре Vertex 70 V фирмы Bruker в суспензии в вазелиновом масле. Элементный анализ образцов проведён на анализаторе фирмы Сarlo Erba 1106. Температуры плавления соединений определяли на приборе РНМК 80/2617. Показатель преломления (nD20) определяли на рефрактометре ИРФ-22. Контроль за ходом реакций осуществлён методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявление парами I2. Для колоночной хроматографии использован силикагель КСК (100–200 мкм). Рентгеноструктурный анализ проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре «XCalibur Gemini Eos» (графитовый монохроматор, Mo K излучение, = 0.71073 , w-сканирование, 2max = 62). Сбор и обработка данных произведены с помощью программы CrysAlisPro Oxford Diffraction Ltd., версия 1.171.36.20. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Атомы водорода локализованы в разностном синтезе Фурье и уточнены изотропно. Расчеты выполнены по программе SHELX97 [120]. Кристаллографические данные, координаты атомов и геометрические параметры соединений 23, 25, 30 и 37 депонированы в Кембриджском банке структурных данных (депоненты CCDC 1031867, 1031860, 1407441, 1407442). Копии этих данных можно получить бесплатно по запросу в CCDC, 12, Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, UK (fax: +44 1223 336033, e-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk) или через http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif. Очистка исходных реагентов и растворителей В работе использовались исходные соединения чистотой не менее 99%. Растворители очищали, осушали, перегоняли согласно методикам, приведенным в [121, 122]. 3.1. Синтез 7У-арил-1,3,5-дитиазинанов реакцией 7У-метил-1,3,5-дитиазинана и 1,3,5-тритиана с ароматическими аминами
Методика получения TV-метил- 1,3,5-дитиазинана. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и барботером загружали 22 мл (0.3 моль) 37%-ного водного раствора формалина, 30 мин барботировали сероводород (получен из 16 г (0.2 моль) Na2S и водного НС1). Затем к реакционной массе прибавляли по каплям 7 г (0.1 моль) метиламина гидрохлорида, растворенного в воде. Смесь перемешивали при температуре 80 оС 3 часа. Реакционную массу нейтрализовали слабым раствором NaOH до рН=7, экстрагировали хлороформом, упаривали и выделяли TV-метил-1,3,5-дитиазинан (1). 7У-Метил-1,3,5-дитиазинан (1). Выход 5.4 г (40%), т. пл. 58-60 оС, R/ 0.6 (бензол-этанол, г- 1 5/ Sv 9:1). Спектр ЯМР !Н (CDCb, , м.д.): 2.54 уш.с (ЗН, Н7); У \ / 4.12 уш.с (2Н, Н2); 4.42 уш.с (4Н, И4 6). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 32.00 (С7); 37.63 (С2); 59.38 (С46). Спектральные характеристики согласуются с литературными данными [123]. Общая методика переаминирования 7У-метил-1,3,5-дитиазинана (метод А) и рециклизации 1,3,5-тритиана (метод Б) с ароматическими аминами.
Метод А. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 0.14 г или 0.28 г (1 или 2 ммолей, в зависимости от мольного соотношения исходных реагентов) TV-метил-1,3,5-дитиазинана в 5 мл СНСІз, 0.05 ммоль катализатора Sm(N03)36H20 или СоС126Н20, затем добавляют 1 ммоль соответствующего ариламина в 5 мл растворителя (СНСІз или ЕЮН). Реакционную смесь перемешивают при заданной температуре (20 оС, 60 оС) в течение 3 ч. Затем добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом (20 мл). Хлороформную фракцию хроматографируют на колонках с Si02, выделяя соответствующие гетероциклы (2-9).
Метод Б. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 0.14 г 1,3,5-тритиана в 5 мл CH3CN, 0.013 г (0.05 ммоль) катализатора FeCl3-6H20, затем добавляют 1 ммоль соответствующего ариламина в 5 мл растворителя (CH3CN). Реакционную смесь перемешивают при заданной температуре (60 оС) в течение 6 ч. Затем добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом (20 мл). Хлороформную фракцию хроматографируют на колонках с Si02, выделяя соответствующие гетероциклы (2-7).
Синтез N-арил-1,3,5-дитиазоцинанов реакцией рециклизации 1-окса-3,7-дитиациклооктана с ароматическими аминами
Методика получения 7У-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана. В кругло донную колбу, снабженную мешалкой, загружают 14.8 мл (0.2 моль) 37%-ного водного раствора формалина и 8.3 мл (0.1 моль) 1,2-этандитиола, перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной массе прибавляют по каплям 10.4 мл (0.1 моль) трет-бутиламина и перемешивают 3 ч при температуре 20 оС. Реакционную массу экстрагируют хлороформом, экстракт упаривают и выделяют Л е -бутил-1,5,3-дитиазепан 10. N-Трет-бутил-1,5,3-дитиазепан (10). 1 СИ ґ—"" \ 20 3 н„с N N7 Выход 12.4 г (65%), nD 1.5455, R/0.5 (бензол-этанол, гтз\ /б 9:1). Спектр ЯМР !Н (CDCb, , м.д.): 1.14 уш.с (9Н, сн3 4 s з 8 10 5 И9 10 11); 2.88 уш.с (4Н, Н6,7); 4.39 уш.с (4Н, И2 4). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 27.7 (С9 10 11), 37.1 (С6,7), 53.5 (С2 4), 55.3 (С8). Физико-химические и спектральные характеристики Л е -бутил-1,5,3-дитиазепана согласуются с литературными данными [124].
Методика получения 1-окса-3,6-дитиациклогептана. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, загружают 14.8 мл (0.2 моль) 37%-ного водного раствора формалина и 8.3 мл (0.1 моль) 1,2-этандитиола. Смесь перемешивают 3 ч при температуре 20 оС. Реакционную массу экстрагируют хлороформом, упаривают и выделяют 1-окса-3,6-дитиациклогептан. 1-Окса-3,6-дитиациклогептан (11). 2 s3 Выход 11.6 г (85%), т. пл. 42-44 оС, Rf 0.85 (бензол-этанол, 10 9:1). Спектр ЯМР !Н (CDCb, , м.д.): 2.98 уш.с (4Н, Н4,5); KS 5.33 уш.с (4Н, Н2 7). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 32.0 (C4 \ 66.2 б (С2 7). Найдено, %: С 35.21; Н 5.90; S 47.10. C4H8OS2. Вычислено, %: С 35.26; H 5.92; O 11.75; S 47.07. Общая методика переаминирования N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана (метод А) и рециклизации 1-окса-3,6-дитиациклогептана c ароматическими аминами (метод Б). Метод А. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 0.191 г или 0.382 г (1 или 2 ммоль, в зависимости от мольного соотношения исходных реагентов) N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепана 10 в 5 мл CHCl3 и 0.022 г (0.05 ммолей) Sm(NO3)3.6H2O. Перемешивают при комнатной температуре ( 20 оС) в течение 30 мин, затем прибавляют по каплям 1 ммоль соответствующего ариламина в 5 мл EtOH или CHCl3 (в зависимости от растворимости). п-Фенилендиамин предварительно активируют серой и NaOH по методике, приведенной в работе [119], с целью образования активного комплекса. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре ( 20 оС). Затем добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом (20 мл). Органический экстракт упаривают, остаток хроматографируют на колонне с SiO2.
Метод Б. Рециклизацию 1-окса-3,6-дитиациклогептана 11 с ароматическими аминами проводят аналогично методу А, используя 0.136 г или 0.272 г (1 или 2 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана 11. 2-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)фенол (12). ОН 13 2 g 1 10 р 4 S5 Выход 0.12 г (51%, метод А) и 0.17 г (75%, метод Б), т. пл. 82–84 оС, Rf 0.9 (PhMe–EtOAc–Me2CO, 8:1:1). Спектр ЯМР 1Я (CDC13, , м.д., J/Гц): 3.08 уш.с (4Н, Н ); 4.55 уш.с (4Н, Н ); 6.76 уш.с (Ш, Н ); 6.88 дд (Ш, Н , J 8 Гц); 6.97 д (Ш, Н , J 8 Гц); 7.14 дд (Ш, Н77, J 8 Гц); 7.52 д (Ш, Н72, J 8 Гц). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 38.0 (С6 7), 59.3 (С2 4), 114.6 (С9), 120.3 (С70), 124.6 (С72), 127.7 (С11), 136.8 (Cs), 151.6 (С13). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Іотн., %): 228.386 [М+Н]+ (100) (вычислено: 228.348). Найдено, %: С 52.79; Н 5.71; N 6.15; S 28.18. C10H13NOS2. Вычислено, %: С 52.83; Н 5.76; N 6.16; О 7.04; S 28.21. //Гц): 3.08 уш.с (4Н, Н6,7); 4.73 уш.с (4Н, И2 4); 5.04 уш.с (Ш, И14); 6.81 д (2Н, И9 13, J 8 Гц); 6.89 д (2Н, Н10 12, J 8 Гц). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 36.0 (С6,7), 56.4 (С2 4), 116.1 (С9 13), 118.7 (С10 12), 140.5 (С8), 149.8 (С77). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (1отн., %): 227.913 [М+Н]+ (100) (вычислено: 227.348). Найдено, %: С 52.80; Н 5.73; N 6.14; S 28.20. Ci0H13NOS2. Вычислено, %: С 52.83; Н 5.76; N 6.16; О 7.04; S 28.21.
3-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)бензойная кислота (14). Выход 0.19 г (73%, метод Б), т. пл. 242-243 оС, Rf 0.35 (бензол–этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1H (CDCl3, , м.д., СО( 12 1 11 [{ 13 J/Гц): 3.06 уш.с (4Н, Н6,7); 4.84 уш.с (4Н, И2 4); 7.20 д s1 (Ш, Н77, J 9 Гц); 7.36 т (Ш, Н70, J 9 Гц); 7.41 д (Ш, Я13, 4 /7 J 9 Гц); 7.46 уш.с (Ш, Н9). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 34.3 S6 7 ,4 9 13 11 5 (С ), 53.8 (С ), 116.3 (С), 120.0 (С ), 120.4 (С ), 129.4 (С70), 131.8 (С12) , 145.5 (С8) , 168.1 (С74). Найдено, %: С 51.68; Н 5.07; N 5.45; S 25.05. C11H13NO2S2. Вычислено, %: С 51.74; Н 5.13; N 5.49; О 12.53; S 25.11. 4-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)бензойная кислота (15). 9 2 . 14 11/ \Ч8 3 НООСл )—N "S5 12 13 Выход 0.16 г (63%, метод А) и 0.20 г (76%, 7 метод Б), т. пл. 240-242 оС, Rf 0.3 (бензол-6 этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1Я (ДМСО- /6, , м.д., J/Гц): 3.07 уш.с (4Н, Н6,7); 4.86 уш.с (4Н, Н2,4); 6.98 д (2Н, Н9,7"5, J 8 Гц); 7.81 д (2Н, Н10 12, J 8 Гц); 12.34 уш.с (Ш, ОН74). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 34.2 (C6 7), 53.3 (С14), 114.9 (C9J3\ 120.6 (Сп\ 130.9 (С10 12), 149.0 (С5), 167.7 (С74). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Іотн., %): 255.909 [М]+ (100) (вычислено: 255.358). Найдено, %: С 51.69; Н 5.10; N 5.44; S 25.07. CiiH13N02S2. Вычислено, %: С 51.74; Н 5.13; N 5.49; О 12.53, S 25.11. 5-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)-2-гидроксибензойная кислота(16). НООС \12 13 » 11// \\ 8 НО Л N \ Выход 0.15 г (57%, метод А) и 0.20 г (67%, метод Б), т. пл. 197-199 оС, RfOA (бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР 1Я (ДМСО- /6, , м. д., J/Гц): 6 3.06 уш.с (4Н, Н6,7); 4.75 уш.с (4Н, И2 4); 6.87 д 5 4 S (1H, H9, J 8 Гц); 7.21-7.24 м (1H, H13); 7.29 д (1H, H10, J 8 Гц). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 34.5 (C6,7), 54.9 (C2,4), 113.5 (C12), 116.9 (C9), 117.8 (C10), 125.3 (C13), 138.1 (C8), 155.1 (C11), 172.3 (C14). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Iотн., %): 271.218 [M]+(100) (вычислено: 271.358). Найдено, %: С 48.63; H 4.77; N 5.11; S 23.65. C11H13NO3S2. Вычислено, %: С 48.69; H 4.83; N 5.16; O 17.69, S 23.63.