Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы 10
2.1. Реакции с участием взаимопревращений изоксазол – 2Н-азирин 10
2.1.1. Термические превращения изоксазол – 2Н-азирин 10
2.1.2. Фотохимические превращения изоксазол – 2Н-азирин 15
2.1.3. Каталитические превращения изоксазол – 2Н-азирин 19
2.2. Методы синтеза 5-амино- и 5-алкоксиизоксазолов 23
2.2.1. Получение 5-аминоизоксазолов реакциями циклоприсоединения нитрилоксидов
2.2.2. Реакции конденсации, приводящие к 5-аминоизоксазолам 26
2.2.3. Синтез 5-алксоксиизоксазолов и изоксазол-5-онов 30
2.2.4. Синтезы 5-амино/алкоксиизоксазолов реакциями замещения 32
2.3. Реакции 2Н-азиринов с C-нуклеофилами 34
2.3.1. Реакции 2Н-азиринов и С-нуклеофилов с сохранением цикла 34
2.3.2. Реакции 2Н-азиринов и С-нуклеофилов, протекающие с раскрытием трёхчленного цикла
3. Обсуждение результатов 48
3.1. Исходные соединения 49
3.1.1. 1,3-Дикарбонильные соединения, N-фенацилимидазолий и -пиридиний бромиды
3.1.2. 3,5-Дизамещённые изоксазолы 49
3.2. Синтез производных пирролкарбоновых кислот домино реакцией 5-алкокси- и 5-аминоизоксазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями в условиях эстафетного катализа
3.2.1. Оптимизация условий реакции 50
3.2.2. Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и симметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений
3.2.3. Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и 54 3-оксопропаноатов
3.3. Однореакторный синтез 3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидов и их превращения в соответствующие пирролилимидазолы, илиды и бетаины
3.3.1. Синтез метил 4-имидазолилпиррол-2-карбоксилатов домино реакцией изоксазолов с имидазолиевыми солями в условиях гибридного эстафетного катализа
3.3.2. Дебензилирование 1-бензил-3-(1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазолий бромидов
3.3.3. Синтез (пиррол-3-ил)имидазолиевых илидов. Таутомерное 61
равновесие илид-карбен. Синтез пирролилимидазолтионов
3.3.4. Гидролиз (1Н-пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов. Синтез бетаинов 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2-карбоксилатов
3.4. Каталитический синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3- 65
ил)пиридиний бромидов и однореакторный синтез эфиров 4-амино-1H пиррол-2-карбоновых кислот
3.4.1. Синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов домино реакцией изоксазолов с пиридиниевыми солями в условиях гибридного эстафетного катализа
3.4.2. Однореакторный синтез 4-аминопиррол-2-карбоксилатов 69
3.4.3. Синтез (пиридин-1-ий-1-ил)пирролидов и их применение для 70
получения N-алкил- и 4-пиперидинпиррол-2-карбоксилатов
3.5. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов 72
3.5.1. Аминопирролы как предшественники пирроло[3,4-c]пиридазинов 72
3.5.2. Синтез пирроло[3,4-c]пиридазинов и их некоторые спектральные 80 характеристики
3.5.3. Алкилирование пирроло[3,4-c]пиридазинов 86
4. Экспериментальная часть 91
4.1. Синтез исходных соединений 92
4.1.1. Синтеза имидазолиевых и пиридиниевых солей 3 и 4 92
4.1.2. Синтез эфиров 3-арил-3-оксопропановой кислоты 5 94
4.1.3. Общая методика синтеза 3-арилизоксазол-5-онов 6 95
4.1.4. Общая методика синтеза 5-метоксиизоксазолов 7 96
4.1.5. Синтез изоксазола 7с из 5-хлоризоксазола 99
4.1.6. Синтез 3-арил-2H-азирин-2-карбоксилата 8с 99
4.2. Синтез целевых соединений 100
4.2.1. Синтез производных пирролов 9-14 взаимодействием изоксазолов 7 с 1,3-дикарбонильными соединениями 1
4.2.2. Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)имидазолий бромидов из изоксазолов 7 и имидазолиевых солей 3
4.2.3. Дебензилирование 1-бензил-3-(пиррол-3-ил)-1Н-имидазол-3-ий бромидов
4.2.4. Синтез илидов 19 из (5-(метоксикарбонил)пиррол-3- 126
ил)имидазолий бромидов 17
4.2.5. Синтез 4-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2- карбоксилатов 21 из илидов 19
4.2.6. Синтез бетаинов 23 135
4.2.7. Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевых бромидов 27 из изоксазолов 7 и пиридиниевых солей 4
4.2.8. Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевых бромидов 29 из пиридиниевых солей 4 и 2H-азирина
4.2.9. Однореакторный синтез 4-аминопирролов 28 143
4.2.10. Синтез 4-аминопирролов 28, 31 из N-пирролилпиридиниевых 152 солей 27, 30
4.2.11. Синтез 4-аминопирролов 39 из азиринов 15 и пиридиниевых 154 солей
4 4.2.12. Синтез илидов 29 из пирролилпиридиниевых солей 27 155
4.2.13. Синтез N-замещённой пирролилпиридиниевой соли 30 из илидa 157 29a
4.2.14. Синтез метил 4-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол-2-кабоксилатов 32 157
восстановлением пирролпиридиниевых илидов 29
4.2.15. Синтез диазопирролов 35, 40 из 4-аминопирролов 28, 39 159
4.2.16. Циклизации 3-диазопирролов в пирролопиридазины 41 и 36a 164
4.2.17. Синтез 5-метил производных пирролоциннолинов 1 5. Результаты и выводы 171
6. Список литературы
- Получение 5-аминоизоксазолов реакциями циклоприсоединения нитрилоксидов
- Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и симметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений
- Синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов домино реакцией изоксазолов с пиридиниевыми солями в условиях гибридного эстафетного катализа
- Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевых бромидов 29 из пиридиниевых солей 4 и 2H-азирина
Введение к работе
Актуальность темы. Структурный фрагмент пиррола присутствует как в важнейших природных молекулярных системах (хлорофилл, гемоглобин, гормоны, красители, феромоны, антибиотики и др.), так и в синтетических лекарственных средствах, флуорофорах, оптоэлектронных и других прогрессивных материалах. Так, например, аторвастатин, производное пирролкарбоновой кислоты, снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови и является одним из наиболее продаваемых лекарств в мире. Развитие технологий в различных областях деятельности человека требует получения новых гетероциклических соединений, обладающих необходимыми свойствами для создания новых материалов, лекарственных средств, химических сенсоров, реализации эффективных процессов преобразования солнечной энергии и т.д. В рамках этой общей проблемы получение производных пиррола занимает важное место и постоянно требует разработки эффективных методов их синтеза из доступного сырья на основе новых подходов уменьшающих число стадий и не требующих выделения промежуточных соединений. Один из перспективных подходов к синтезу производных пиррола основан на реакциях расширения цикла напряженных 2H-азиринов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами. К ограничениям этого метода можно отнести необходимость работы с высоко реакционными азиринами, которые часто нестабильны, плохо хранятся и синтез которых часто включает использование азидов. Поэтому разработка синтетических подходов, основанных на использовании изоксазолов в качестве доступных стабильных синтетических эквивалентов 2H-азиринов является актуальной задачей.
Цель диссертационной работы заключалась в разработке новых методов получения производных пирролкарбоновых кислот реакциями изоксазолов, как синтетических эквивалентов 2H-азиринов, с карбонильными соединениями. Достижение поставленной цели включало решение следующих основных задач: (а) поиск систем катализаторов, позволяющих осуществлять реакции в домино режиме в условиях эстафетного катализа; (б) изучение селективности реакций и границ их применения; (в) поиск путей модификации первичных продуктов реакций изоксазолов с карбонильными соединениями для расширения возможностей применяемого подхода в синтезе производных пиррола.
Научная новизна и практическая значимость исследования.
- Разработан эффективный метод получения производных 4-ацилпиррол-2-карбоновой
кислоты, 4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновой кислоты и
пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты домино реакцией 5-алкокси или 5-аминоизоксазолов с
1,3-дикарбонильными соединениями в условиях эстафетного Fe(II)/Ni(II) катализа. Подход
является особенно эффективным при использовании в качестве исходных материалов
симметричных 1,3-дикетонов. Сложные эфиры и амиды ацилуксусной кислоты
взаимодействуют региоселективно, давая производные пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты в
качестве основных продуктов.
- Разработан простой подход к синтезу метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов из
легкодоступных соединений, 5-метоксиизоксазолов и фенацилимидазолиевых солей в
условиях гибридного Fe(II)/Et3N эстафетного катализа. Продукты легко трансформируются в
3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-иды, которые, в свою очередь, могут
быть гидролизованы в основных условиях в бетаины, 4-(1H-имидазол-3-ий-3-ил)-1H-пиррол-2-
карбоксилаты. Показано существование пирролидов в таутомерном равновесии с карбеновой
формой, которая была перехвачена реакцией с серой, ведущей к соответствующим
имидазолтионам, метил 4-(2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2-
карбоксилатам.
- Разработан метод синтеза метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов с помощью каскадной
реакции 5-метоксиизоксазолов и пиридиниевых илидов в условиях эстафетного катализа при
использовании бинарной каталитической системы FeCl2/Et3N, ведущей к
1-(5-(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевым солям с последующим
гидразинолизом пиридинового цикла по Цинке в однореакторном режиме. Подход позволяет
вводить заместители к пиррольному атому азота реакцией нуклеофильного замещения
пирролилпиридиниевых илидов, получаемых из соответствующих солей. Каталитическое
восстановление илидов дает с высокими выходами метил 4-пиперидинопиррол-
2-карбоксилаты.
- Разработан метод синтеза бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил
пирроло[3,4-с]пиридазинкарбоксилатов, включая представителей двух новых
гетероциклических систем, трансформацией метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов в
диазосоединения с последующим внутримолекулярным азосочетанием в кислой среде.
Установлено, что азосочетание является полностью региоселективной кинетически
контролируемой реакцией. Алкилирование 2H-пирроло[3,4-с]циннолинов протекает
селективно по атому азота в 5-положении, происходящая при этом трансформация в
5H-пирроло[3,4-с]циннолиновую систему приводит к сильному батохромному сдвигу
длинноволновой полосы в спектре поглощения.
Положения, выносимые на защиту. Разработка методов синтеза производных
4-ацилпиррол-2-карбоновой кислоты, 4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-1H-индол-2-карбоновой
кислоты, пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты, метил 4-(имидазолил)пиррол-2-карбоксилатов,
3-(1Н-имидазол-3-ий-3-ил)-5-(метоксикарбонил)пиррол-3-идов, метил 4-(2-тиоксо-2,3-
дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, метил 4-аминопиррол-2-
карбоксилатов, бензо-, фуро- и тиено-конденсированных метил 2H-пирроло-[3,4-с]пиридазин-5-карбоксилатов.
Достоверность и надежность результатов. Достоверность и надежность
экспериментальных данных и выводов работы обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений, включая двумерные методы спектроскопии ЯМР и данные РСА. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.
Личный вклад автора состоит в участии в формулировке цели и задач данной работы, в выработке методологии исследования, в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, и в интерпретации полученных результатов, а также участии в написании статей и подготовке докладов по этим материалам.
Апробация работы. Результаты работы были представлены в виде докладов на конференциях: IX Международная конференция молодых учёных по химии «Менделеев-2015»
(Санкт-Петербург, 2015), Кластер конференций «Оргхим-2016» - конференция «Успехи химии гетероциклических соединений» (Санкт-Петербург, 2016).
Публикации. По результатам работы опубликовано 3 статьи и тезисы 2 докладов.
Структура и объём работы. Материал диссертации изложен на 209 станицах и включает 5 схем, 18 таблиц и 13 рисунков. Работа состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический список содержит 202 наименования.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 14-03-00187) и Санкт-Петербургского государственного Университета (грант № 12.38.217.2015).
Автор благодарит Ресурсные центры Магнитно-резонансных методов исследования, Методов анализа состава вещества, Рентгенодифракционных методов исследования, Ресурсный Образовательный Центр по направлению химия, Оптические и лазерные методы исследования веществ, Вычислительный центр за сотрудничество.
Получение 5-аминоизоксазолов реакциями циклоприсоединения нитрилоксидов
Первое термическое превращение изоксазола в 2Н-азирин продемонстрировал T. Nishiwaki в 1969 г. на примере изомеризации 5-алкокси-3-арилизоксазолов 1 в 2-алкоксикарбонил-3-арил-2Н-азирины 3.5 Было показано, что в силу термической нестабильности азиринов процесс изомеризации необходимо тщательно контролировать. Увеличение конверсии изоксазола при длительном нагревании приводит к сильному осмолению реакционной смеси и уменьшению выхода азирина.6 Было установлено, что температура реакции и скорость превращения 5-алкокси-3-арилизоксазолов в азирины сильно зависят от заместителей в бензольном кольце. Так азирины 3a-c были получены с выходами 50-70% при нагревании соответствующих изоксазолов 1 при 200 С, тогда как при нагревании изоксазола 1d при 180 С сразу же происходило полное осмоление. Азирин 3d был получен с выходом только 33% при медленном нагревании изоксазола 1d от 130 до 190 С. Азирины 3е-g удалось получить нагреванием при 200 С с выходами 50, 62 и 18%, соответственно. Тиоаналоги 5-алкоксиизоксазолов, 5-алкилсульфанилизоксазолы 4, начинают изомеризоваться с заметной скоростью при более высокой температуре (230 С). 6 p
Авторы предположили,6 что изомеризация изоксазолов происходит в результате гомолитического разрыва связи N-O с образованием бирадикала 2 и последующей рециклизации. Изучение кинетики термической изомеризации изоксазолов 3a,d,e,f и 3h показало, что донорные заместители в бензольном кольце облегчают изомеризацию, при этом константы скорости изомеризации коррелируют с +-константами.7 На этом основании авторы сделали вывод о том, что изомеризация протекает через нитрен, а не бирадикал, так как только в этом случае, по их мнению, будет иметь место прямое полярное сопряжение заместителя в ароматическом ядре с положительным зарядом, возникающим на реакционном центре в переходном состоянии.
Описано применение домино каскада «конденсация Кневенагеля – внутримолекулярная реакция гетеро-Дильса-Альдера» для синтеза конденсированного изоксазола 8 (84%).8 Было обнаружено, что при увеличении времени проведения реакции (кипячении в ацетонитриле в течение 5 дней или толуоле – 3 дня), промежуточно образующийся изоксазол 8, формально являющийся 5-алкоксиизоксазолом, неселективно изомеризуется с образованием смеси стереоизомеров спиро-азиринов 9a,b (91%, a:b = 45:55). В аналогичной последовательности реакций изоксазолона 7 с пиримидиновыми аналогами вещества 6, соединениями 10, промежуточные изоксазолы детектировать не удалось, поскольку в условиях реакции они изомеризовались в соответствующие азирины 11a,b.9
Изоксазолы, содержащие 5-амино-заместитель, также относительно легко превращаются в соответствующие азирины. Так, 2Я-азирины 13, содержащие во втором положении амидную группу, были генерированы термолизом 5-аминоизоксазолов П.10 Варьируя температуру термолиза, удалось с умеренными выходами получить ряд нестабильных 2-(аминокарбонил)-2Я-азиринов 13: R = Н (73%), С1 (36%) (кипячение в тетралине, 207 С); R = Me (52%) (кипячение в декалине, 186 С). При фотолизе изоксазолов 12 превращение в азирины 13 также происходило, однако выходы продуктов были значительно ниже. R = PhSCH2, BnOCH2, MeOCH2, Me, H, Ph, Bn, Pr Термическое превращение изоксазолов в азирины было использовано также в синтезе ключевых структурных элементов циклопептидных алкалоидов." Было найдено, что при кратковременном нагревании изоксазолов 14 при 175-260 С без растворителя в инертной атмосфере азирины 15 получаются с выходами 52-90%. В то же время термолиз или фотолиз растворов 14 приводит к осмолению реакционной смеси и значительному снижению выходов азиринов 15.
5-Морфолино-замещенные изоксазолы 16а,Ь изомеризуются в соответствующие азирины в кипящем анизоле/2 Так нагревание 16а при 154 С в течение 14 часов привело к образованию азирина 17а (43%). Эпимер азирина 17 претерпевает внутримолекулярное [4+2]-циклоприсоединение к енольной форме циклопентенонового фрагмента с образованием 2-азатетрацикло[4.3.0.02 4.03 7]нонана 18а (3%). Кипячение 16Ь в анизоле в течение 4 часов дает 17Ь (17%) и 18Ь (10%).
Известен только один пример термической изомеризации «5-С-замещенного» изоксазола в азирин. Флеш-вакуумный пиролиз (FVP) изоксазола 19 при 300-500 С привел к образованию азирина 20 и димера 22.13 Конверсия изоксазола 19 и выход продуктов 20 и 22 зависели от температуры пиролиза, при этом оптимальной для образования азирина 20 оказалась температура 350 С. Было установлено, что при более высоких температурах ( 400 С) происходит изомеризация азирина 20 в оксазол 21.
Padwa и сотр. предположили, что термическая изомеризация 4-ацилизоксазолов 23a-c в оксазолы 25a-c протекает через промежуточное образование 2,2-диацил-2Н-азиринов 24a-c.14 Позднее азирин 24b был синтезирован и его кипячение в MeOH привело к образованию оксазола 25b с выходом 50%.15 R3 c, R1 = Ph, R2 = R3 = Me, 96%; Исследование термического превращения 3,5-диметилизоксазола 26 методом импульсного пиролиза с матричной изоляцией продуктов показало, что при 600 С образуются 2-ацетил-3-метил-2Н-азирин 28 и 2,5-диметилоксазол 29, тогда как при более высоких температурах фиксируется только 2,5-диметилоксазол.16 С помощью квантово-химических расчетов многоконфигурационным методом CASSCF было показано, что карбонил-замещенный винилнитрен 27а играет ключевую роль в происходящих при пиролизе перегруппировках, при этом согласно расчетным данным винилнитрен 27а представляет собой синглетный бирадикал с открытой электронной оболочкой.
В литературе также представлены немногочисленные примеры обратного процесса – термического превращения 2-ацил-2Н-азиринов в изоксазолы. Так нагревание 3-фенил-2-формил-2Н-азирина 30a в толуоле при 200 С в течение 24 ч дает 3-фенилизоксазол 32a с выходом 80%.17
Мультикаталитический синтез пирролов из изоксазолов и симметрично замещённых 1,3-дикарбонильных соединений
происходит превращение В последнее время для подробного изучения фотопревращений изоксазол 2Н-азирин оксазол были использованы такие методы исследования как низкотемпературная матричная изоляция, лазерный флеш-фотолиз, инфракрасная Фурье-спектроскопия и др., а также квантово-химических расчёты.29-31 Фотолиз (222 нм) 3,5-диметилизоксазола 26 в аргоновой матрице при 15К приводит к образованию в качестве первичных фотопродуктов 2-ацетил-3-метил-2Н-азирина 28 и 3-ацетил-N метилкетенимина 60, которые вероятнее всего образуются через общий интермедиат – ацетилвинилнитрен 27a. При более длительном облучении (222 нм) последовательно были идентифицированы два других продукта: ацетилнитрилилид 61 и 2,5-диметилоксазол 29.30 Образование соединений 61 было подтверждено дополнительным экспериментом – облучением светом с длиной волны 340 нм, при котором нитрилилида 61 в оксазол, а исходный изоксазол не реагирует.
Исследование взаимопревращений 3,5-дифенилизоксазола 35a и 2-бензоил-3-фенил-2Н-азирина 36a методом лазерного флеш-фотолиза, показало, что и изоксазол, и азирин могут служить предшественниками короткоживущего триплетного винилнитрена 27Ь. Согласно квантово-химическим расчетам триплетный винилнитрен 27Ь имеет значительную спиновую плотность на -углеродном атоме, что указывает на то, что нитрен 27Ь имеет значительный бирадикальный характер.37
Каталитическое действие солей и комплексов переходных металлов на изомеризацию изоксазолов и 2-ацил-2Я-азиринов часто позволяет существенно понизить температуру реакции. Это не только оптимизирует условия синтезов на основе изоксазолов и 2-ацил-2Я-азиринов, но и позволяет использовать соединения, которые при высоких температурах претерпевают неконтролируемые превращения. Так, известно, что термическое превращение изоксазола 1а в азирин За происходит при температуре около 200 С/ Вскоре, однако, было показано, что при применении в качестве катализатора стеарата меди (II) это превращение можно осуществить в существенно более мягких условиях: нагревание раствора 1а в циклогексане в течение 30 минут при 60 С дает продукт За с выходом 60%.32
Перегруппировка изоксазолов 62 в соответствующие азирины 63 происходит в присутствии катализатора Линдлара в диоксане за 5-8 минут при температуре 80 С.33 Выходы азиринов составляют 87-99%, а отравление катализатора и прерывание реакции через несколько минут необходимы, чтобы избежать восстановления азиринов в енаминоэфиры 64.
Позднее были найдены катализаторы и условия, позволяющие осуществлять подобные превращения с высокими выходами даже при комнатной температуре. Авторы работы5 протестировали взаимодействие изоксазола 65а с различными солями переходных металлов: FeCl24H20, NiCl2, NiCl26H20, Fe(acac)2 и CuCl. Во всех случаях был получен азирин 66а. Использование каталитических количеств (5-Ю мол. %) хлорида железа (II) позволило провести изомеризацию 65а66а в ацетонитриле за 2 часа при комнатной температуре. Fe(acac)2 и NiCl2 также способствуют протеканию реакции, однако для полного завершения реакции потребовался пятикратный избыток ацетилацетоната железа, а для безводного хлорида никеля необходимо соблюдать условие полного отсутствия воды в реакционной смеси, что было подтверждено отсутствием реакции при использовании шестиводной соли, NiCl26H20. Хлорид меди (I) оказался намного менее эффективным и его применение в пятикратном мольном избытке привело лишь к частичной конверсии изоксазола за несколько дней.
Хлорид железа(П) был применен для превращения изоксазолов 65Ь-е в соответствующие азирины. Во всех случаях азирины были получены с количественными выходами. Было установлено что, наличие в 3-арильном заместителе электрондонора (ОМе, 65с) приводит к ускорению реакции, тогда как нитро-группа (65Ь) замедляет прохождение реакции в 4 раза по сравнению с реперным соединением 65а. Амино-изоксазолы реагируют намного медленнее и требуют большего количества катализатора, даже по сравнению с изоксазолом 65Ь.
Было установлено, что изоксазолы, содержащие в 5 положении алкильную или арильную группу, в приведенных выше условиях инертны. В более жёстких условиях (кипячение в ацетонитриле в присутствии 3,5-5 кратного мольного количества хлорида железа(П)) происходит восстановительное расщепление связи N-0 с образованием енаминов 67 и их циклических димеров. Исследование кинетики изомеризации изоксазола 65а в азирин 66а, промотируемой Fe(II), показало что реакция имеет первый порядок с к=5,8 10-4 с"1 при 25 С. На основании анализа полученных данных авторы предложили механизм, включающий одноэлектронный перенос с металла на молекулу азирина.
Обратный процесс, каталитическое превращение азиринов в изоксазолы, исследовался в ряде работ. Тот же хлорид железа(II) может быть использован для промотирования превращения азиринов в изоксазолы. Так сообщалось о применении FeCl2 в качестве катализатора в расширении цикла производных 2Н-азирина 69, полученных превращением енаминонов 68 при действии PhI(OAc)2.35 В той же работе была протестирована однореакторная процедура синтеза замещенных изоксазолов 70 из соответствующих енаминонов.
Обработка 3-фенил-2-формил-2Я-азирина 30a с помощью Mo(CO)6 в ТГФ при комнатной температуре дает 3-фенилизоксазол 32а с выходом 81%.56 Использование димера циклопентадиенилдикарбонилжелеза или катализатора Граббса приводит к превращению 3-фенил-2-формил-2Я-азирина 30а в 3-фенилизоксазол 32а с выходами 84 и 90%, соответственно.57 5 59 По мнению авторов превращение происходит через промежуточное образование комплекса винилнитрена с металлом.
Синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов домино реакцией изоксазолов с пиридиниевыми солями в условиях гибридного эстафетного катализа
2Н-азирины, самые напряжённые трехчленные азотсодержащие циклы, благодаря высокой реакционной способности и возможности претерпевать раскрытие цикла по связям углерод-углерод и углерод-азот являются перспективными синтетическими блоками для получения разнообразных органических соединений.3,4 Активированная C=N связь обеспечивает высокую реакционную способность азиринов по отношению к нуклеофилам, электрофилам, диенофилам и диполярофилам. Нестабильные аддукты, образующиеся в таких реакциях, в последнее время все более активно используются в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. Важное место в таких исследованиях занимают реакции с С-нуклеофилами. При наличии активных функциональных групп в С-нуклеофиле первичные продукты присоединения могут претерпевать циклизации с образованием азагетероциклов.
В результате расширения трехчленного цикла, происходящего при реакции 3-фенил-2Н-азирина 171 с карбанионами ацетофенона, этил бензоилацетата и бензилцианида, были получены замещённые пирролы и пирролиноны 172-174.85,86 Возможный механизм образования пиррола 172 представлен на схеме ниже.
Позднее было показано, что еноляты, получающиеся из других кетонов при взаимодействии с гидридом натрия, способны вступать во взаимодействие с 2,2,3-тризамещёнными азиринами 175 с образованием 2Н-пирролов 176,87,88 которые в тех случаях, когда позволяет структура, превращаются в 1Н-пирролы. Так в случае 2,3-дизамещённого 2Н-азирина 175 (R1 = H) с хорошим выходом образуется 1Н-пиррол 176 . Было найдено,88,89 что пирролы 176, содержащие ненасыщенный фрагмент в боковой цепи (R1 = H2C=CHCH2, H2C=CHCHCH3; R2 = H), могут претерпевать термическую перегруппировку Кляйзена c образованием 1Н-пирролов. В более позднем исследовании90 показано, что алкенил-2Н-пирролы, полученные с помощью реакций азиринов, могут вступать во внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера. Ph
Реакциями 3-фенил-2Я-азирина 171 с кетонами 177a,b в присутствии сильных оснований были получены пирролы 178а,Ь, послужившие основой для синтеза новых замещённых BODIPY 179a,b.9i 92 Соединение 179а оказалось достаточно стабильным и нетоксичным для применения в качестве флуоресцентной метки в живых клетках.9і Структура 179Ь показала высокую селективность в отношении ионов Си2+ и Hg2+, присутствии которых наблюдалось значительное тушение флуоресценции.92 . Реакция литийпроизводных N,N-диметилгидразонов 180, с 2Н-азирином 175 (R = Me), приводит к образованию 2Н-пирролов 176 с хорошими выходами.93 Циклизация в 2Н-пиррол сопровождается элиминированием N,N-диметилгидразина.
Еноляты натрия, полученные действием гидрида натрия на ацетоуксусные эфиры в тетрагидрофуране, реагируют в кипящем растворителе с 2Н-азиринами 163 с образованием фосфорзамещённого 1Н-пиррола 182. Нуклеофильное присоединение енолята диэтилмалоната к С=N-связи 2Н-азиринов приводит к образованию 2-гидрокси-1Н-пиррол-5-фосфиноксидов и фосфонатов 181.94 4-Амино-1,5-дигидро-2Я-пиррол-2-оны 185 были получены взаимодействием натриевых енолятов эфиров карбоновых кислот 184 с аминоазиринами 183.95 Активацию связи C=N азиринов 183 осуществляли действием эфирата трехфтористого бора. Дианионы 186, полученные из арилуксусных кислот действием Na- или Mg-металлирующих агентов, присоединяются к 2,2-диметил-3-фенил-2Я-азирину 175 с образованием ,-ненасыщенных лактамов 187 и бетаинов 187 .96
Электронодефицитный диметил 2Я-азирин-2,3-дикарбоксилат 188 реагирует с енаминами и илидами фосфора с образованием пиррол-2,3-дикарбоксилатов 189 и 190.97 Авторы предположили, что реакция осуществляется по механизму, включающему циклоприсоединение, однако в настоящее время общепринятым является мнение, что образование производных пиррола в таких реакциях происходит в результате нуклеофильного присоединения с последующей циклизацией интермедиата. Широкие возможности варьирования заместителей как в азиринах, так и енаминах позволяют получать пирролы с разнообразными заместителями.9 Так 2,3-дизамещённые азирины 191 и енамины 192 дают 2,3- и 3,4-дигидропирролы 193 и 193 , обработка которых кислотами приводит к пирролам 194 с выходами от плохих до удовлетворительных. В то же время, метил 2-(2,6-дихлорфенил)-2Я-азирин-3-карбоксилат при реакции с 1-морфолилциклогексеном дает только продукт нуклеофильного присоединения по C=N связи - соответствующий азиридин."
Как уже упоминалось ранее (раздел 2.1.3), при действии FeCl2 азирин 66а при нагревании подвергается восстановительному расщеплению с образованием енамина 67а и димера 195.34 Авторы работы100 предположили, что при правильном подборе условий, азирин 66а может вступать во взаимодействие и с другими енаминами, добавленными в реакционную смесь. Было найдено, что при реакции азирина с енаминоэфирами в присутствии кислот Льюиса образуются только продукты расщепления по C=N связи – пирролы 196 и пирролиноны 197. В случае использования в качестве катализатора хлорида цинка(II) с небольшим преимуществом происходило образование пиррола 196 (196/197 = 32:23).
Синтез (5-(метоксикарбонил)пиррол-3-ил)пиридиниевых бромидов 29 из пиридиниевых солей 4 и 2H-азирина
Недавно в нашей лаборатории было найдено,105 что при реакции N-фенацилпиридиниевых солей 4 с 2Н-азирином 15 в присутствии триэтиламина в хлористом метилене при комнатной температуре образуются 1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиниевые соли 26 с выходами 70-90%. Предполагаемый механизм этого взаимодействия аналогичен механизму реакции имидазолиевых солей 3 с 2Н-азиринами.
Мы предположили, что по аналогии с представленными выше домино процессами (раздел 3.2) можно осуществить синтез 1-(5-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-3-ил)пиридиниевых солей 27 исходя из 5-алкоксиизоксазолов 7 и фенацилпиридиниевых илидов без выделения промежуточных азиринов. Этот подход представлялся перспективным, поскольку он мог открыть путь к простому синтезу производных 4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты 28 через расщепление пиридиниевых солей 27 по Цинке (Схема 4).136 Схема 4. Предполагаемый механизм синтеза пирролилпиридиниевых солей и аминопирролов из изоксазолов 7 и пиридиниевых солей Et3N
Производные 4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты демонстрируют разнообразную биологическую активность, являясь, в частности, важными строительными блоками для синтеза137-141 и биосинтеза142 пиррол-содержащих полиамидов, обладающих антибактериальными, противовирусными и цитотоксичными свойствами.143,144 Использование производных 4-аминопиррол-2-карбоновых кислот в синтезе различных гетероциклических структур и ансамблей с другими гетероциклами позволяет получить такие соединения, как ингибиторы поли(АДФ рибозил)полимеразы-1,145 ингибиторы Аврора киназ и циклин зависимой киназы-1,146 антагонисты рецепторов андрогенов,147 ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4).148 4-Амино-2-карбоксилаты могут быть получены восстановлением соответствующих нитро-139,145,149, нитрозо-150, азосоединений151 и азидов152 или аминодекарбоксилированием алкил 4-карбоксипиррол-2-карбоксилатов посредством перегруппировки Курциуса153. Серия бензил 4-(R,R -амино)-1Н-пиррол-2-карбоксилатов была синтезирована реакциями бензилового эфира N-(9-фенилфлуорен-9-ил)-4-оксопролина с первичными и вторичными аминами. Бензил 4-аминопиррол-2-карбоксилат получали путем удаления защитной группы с соответствующего N-аллилпроизводного при действии реагента Pd(PPh3)4/N,N диметилбарбитуровая кислота.154 Описан пример образования производного 4-аминопиррола из ациклического предшественника циклизацией диметил 2-((циано(фенил)метил)амино)бутандиоата, приводящей к диметил 4-амино-5-фенил 1Н-пиррол-2,3-дикарбоксилату.155 Также описаны два подхода к 4-аминопиррол-2-карбоксилатам, включающие образование двух связей пиррольного цикла. В первом случае двухстадийный процесс ведет к образованию связей С2-С3 и С4-С5 аминопиррола. Так, N,O-ацетали акцепторно-замещённых кетенов реагируют с диметилтетразин-3,6-дикарбоксилатами, приводя к тетразамещённым пиридазинам посредством [4+2]-циклоприсоединения (Схема 5, реакция 1). Последние соединения, имеющие в качестве заместителей акцепторную группу, первичную амино- и две сложноэфирные группы, претерпевают восстановительное сужение цикла, давая соответствующие 4-аминопиррол-2,5 дикарбоксилаты.156 Второй подход включает образование связей N-C2 и С3-С4 пиррольного кольца в результате реакции 3-амино-2-фенилкарбамоил-2Н-азирина с диметилацетилендикарбоксилатом, которая приводит к 3-амино-4,5 диметоксикарбонил-2-фенилкарбамоилпирролу, но с низким выходом (схема 5, реакция 2).
Схема 5. Стратегии синтеза 4-аминопиррол-2-карбоксилатов, включающие образование 2-х связей пиррольного цикла EWG NH2 3W4 ".Or" EWGv NH2 EWG NH2 JC 5 = ETVE = + Alk (1) 2 H 1 N-N - / \ H E- \ /)-E N-N + VR (2) N [th is work] / N = JO" + X x- (3) MeOX O R2 E = C02Me, EWG = Electron Withdrawing Group Чтобы расширить применение производных 4-аминопиррол-2-карбоновой кислоты в медицинской химии необходимо развитие новых методов их синтеза, так как известные методы не позволяют синтезировать соединения с широким набором функциональных групп и имеют ограничения по варьированию заместителей в положениях 1, 3 и 5. Предлагаемый нами новый подход к конструированию 4-аминопиррол-2-карбоксилатного фрагмента включает, в отличие от известных подходов, формирование связей C3-C4 и N-C5 пиррольного фрагмента (Схема 5, реакция 3).
По литературной методике синтез солей 26 из азиринов проводят при комнатной температуре в хлористом метилене.105 Однако, поскольку для превращения 3-арил-5 метоксиизоксазолов 7 в азирины 8, катализируемого FeCl2, предпочтительным растворителем является ацетонитрил, пробная реакция метил 3-фенил-2Н-азирин-2-карбоксилата 8b (продукта структурной изомеризации 5-метокси-3-фенилизоксазола 7a) с N-[2-(2-бромфенил)-2-оксоэтил]пиридиний бромидом 4а была проведена в ацетонитриле. В результате перемешивания реагентов в течение 1.5 суток при 20 С был получен 1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиний бромид 27а с выходом 40% (кристаллизация из воды). Варьирование температуры реакции позволило определить оптимальный диапазон, 45-50 С, позволяющий с одной стороны, сократить время реакции, а с другой, уменьшить вероятность побочных реакций азиринов 8. В результате мы пришли к очень простой процедуре, заключающейся в перемешивании смеси изоксазолов 7, пиридиниевых солей 4, FeCl24H2O и Et3N в ацетонитриле при 45 C, которая позволила получить соединения 27 с синтетически значимыми выходами, за исключением производного изохинолина 27j (Таблица 10).
Следующая цель нашего исследования заключалась в нахождении способа превращения 1-(1Н-пиррол-3-ил)пиридиний бромидов 27 в соответствующие метил 4-аминопиррол-2-карбоксилаты с использованием расщепления по Цинке. Согласно недавно опубликованным данным158 2Н-хромен-3-пиридиний хлориды могут быть эффективно трансформированы с помощью расщепления по Цинке в соответствующие амино-замещённые гетероциклические соединения при действии N-метилпиперазина. Однако попытка получить аминопирролы из пиридиниевых солей 27 при действии N-метилпиперазина привела лишь к осмолению реакционной смеси. Поэтому далее был протестирован другой реагент, гидразингидрат, использование которого в ряде случаев приводило к получению гетероциклических аминов,159-163 хотя ранее гидразингидрат никогда не применялся в реакции Цинке для синтеза аминопирролов.
Реакция гидразингидрата с пирролом 27b прошла чисто с образованием соответствующего аминопиррола, поэтому этот реагент был использован для разработки однореакторного метода синтеза метил 4-аминопиррол-2-карбоксилатов 28 из изоксазолов 7 и N-(2-арил-2-оксоэтил)пиридиний бромидов 4. В оптимизированной процедуре гидразингидрат добавляли к реакционной смеси после образования пиридиниевой соли 27 и затем смесь перемешивали при 45 С до полного превращения соли в аминопиррол и получили метил-4-аминопиррол-2-карбоксилаты 28 с синтетически значимыми выходами (Таблица 11).