Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Галогенирование замещенных 2Н-хромен-2-онов (Литературный обзор) 9
Глава 2. Электрофильные реакции замещенных 2Н хромен-2-онов и родственных оксосоединений (Обсуждение результатов) 28
2.1 К вопросу о синтезе и строении диарилпропанонил-4 гидрокси-2Н-хромен-2-онов и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен 2-она) 28
2.2 Бромирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен 2-онов и метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) 34
2.3 Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов 48
2.4 Реакция Манниха (Краткий литературный обзор) 63
2.5 О характере превращений замещенных 2Н-(пиран)хромен 2-онов в условиях реакции Манниха (Обсуждение результатов) 75
Глава 3. Нуклеофильные реакции 3-замещенных 2Н хромен-2-онов 86
3.1 Превращения замещенных 2Н-хромен-2-онов с моно- и
биазануклеофильными реагентами (Краткий литературный обзор) 86
3.2 3- Замещенные 2Н-хромен-2-оны в реакциях с аци клическими и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами (Обсуждение результатов) 105
3.2.1 Диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-оны в реакциях с ациклическими нуклеофильными реагентами 105
3.2.2 3-Ацетил-2Н-хромен-2-он в реакциях с гетеро циклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами 122
Глава 4. Изучение токсического эффекта и параметров гемостаза замещенных пропанонилхромен-2-онов(хроман-2,4 дионов) 148
Глава 5. Экспериментальная часть 160
5.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе 160
5.2 Синтез исходных соединений 160
5.3 Бромирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен 2-онов. Общая методика 162
5.4.1 7a-Бром-13b-((6,8-диоксо-7,7a,8,13b-тетрагидро-6H-пира но[3,2-c:5,6-c ]дихромен-13b-ил)окси)-7,7a-дигидро-6H-пирано[3,2 c:5,6-c ]ди-хромен-6,8(13bH)-дион 165
5.4.2 13b,13b -Оксоди(7a-бром-7,7a-дигидро-6H-пирано[3,2 c:5,6-c ]дихромен-6,8(13bH)-дион) 165
5.5 Хлорирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен 2-онов. Общая методика 165
5.6.1 4-Гидрокси-3-диметиламинометил-6-метилпиран-2-он
солянокислый 166
5.6.2 4-Гидрокси-3-диметиламинометил-2Н-хромен-2-он соля нокислый 166
5.6.3 3-(2-Диметиламинометил-3-оксо-1,3-дифенилпропил) хроман-2,4-дион солянокислый 167
5.6.4 3-(3-оксо-1,3-дифенил-2-(пиперидин-1-илметил)пропил) хроман-2,4-дион 167
5.7 Взаимодействие диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н хромен-2-онов с азотистыми реагентами 167
5.8.1 Гидройодид 3-(2-(5-амино-1H-бензимидазол-2-илтио) ацетил)-2H-хромен-2-она 171
з
5.8.2 Гидройодид 3-(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил) 2H-хромен-2-она 171
5.8.3 Гидройодид 3-(2-(бензтиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-она 171
5.8.4 3-(2-(5-(Метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-он 171
5.8.5 Гидройодид 3-(6-аминобензтиазол[3,2-a]имидазол-3-ил) 2H-хромен-2-она 171
5.8.6 3-(Бензимидазо[2,1-b]имидазол-3-ил)-2H-хромен-2-он 172
5.8.7 3-(2-(Метилтио)-7,7a-дигидроимидазо[2,1-b][1,3,4]тиа диазол-5-ил)-2H-хромен-2-он 172
5.8.8 3-(2-(5-Метилтиазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-он 172
5.8.9 1,3-Бис(1-(2-оксо-2H-хромен-3-ил)этилиден)тиомочевина 172 Выводы 173 Список использованных источников
- Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов
- Замещенные 2Н-хромен-2-оны в реакциях с аци клическими и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами (Обсуждение результатов)
- Хлорирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен 2-онов. Общая методика
- Гидройодид 3-(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил) 2H-хромен-2-она
Введение к работе
Актуальность и цель работы. Развитие, которое получила в последнее время
химия замещенных (4-гидрокси)-2Н-пиран-2-онов и конденсированных аналогов –
хромен-2-онов, обусловлено их структурными особенностями, высокой реакционной
способностью активных центров – карбонильной и лактонной оксофункций, гетероатома,
метиленовой группы. Значение этого ряда соединений определяется тем, что они могут
служить предшественниками в синтезе разнообразных полиоксосоединений,
конденсированных гетеросистем, входят в состав природных биологически активных соединений, проявляющих широкий спектр активности – противоопухолевой, антибактериальной, антивирусной (анти-ВИЧ-1), антиоксидантной, антикоагулянтной, что позволяет конструировать на их основе лекарственные препараты и свидетельствует об актуальности исследований в этой области. Модификация структуры хромен-2-онов введением замещающих групп в электрофильных (галогенирование, аминометилиро-вание) и нуклеофильных (с моно- и бинуклеофилами) реакциях позволила бы расширить теоретические представления о реакционных возможностях функционализации и получить ценные субстраты, представляющие самостоятельный интерес с перспективами развития новых научных направлений.
В связи с вышесказанным целью диссертационной работы является разработка реакций: функционализации 2Н-(пиран)хромен-2-онов посредством галогенирования, аминометилирования, N-, O-гетероциклизации; выявление закономерностей, путей образования продуктов превращений и возможности практического применения.
При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:
-
реакций бромирования, хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов, метиленбис(4-гидрокси-2Н-хромен-2-она) в различных средах;
-
возможности введения фармакофорного фрагмента аминометилированием в условиях реакции Манниха замещенных 4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов, 2Н-хромен-2-онов;
-
особенностей поведения 3-замещенных 2Н-хромен-2-онов с ациклическими (ацетат аммония, гидроксиламин, этаноламин, гидразингидрат) и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами;
-
потенциальной антикоагулянтной активности и токсического эффекта синтезированных оксосоединений.
Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского в рамках государственного задания Минобрнауки России в сфере научной деятельности № 4.1212. 2014/К.
Научная новизна. Установлена связь между таутомерной формой существования диарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов и строением продуктов бромирования. Впервые выделены различной степени замещенности на бром (хлор) ангулярные ди-, тетрагидропиранохроменоны, симметричные гидропиранодихроменоны; найдены условия и причины димеризации интермедиатов реакций – циклических полукеталей, раскрытия лактонного гетерокольца (слабо основная среда). Показана принципиальная возможность образования ди-, тетрагидропиридинов, включающих 4-гидроксихроменоновый фрагмент, продуктов ароматизации - пиридинов вследствие отщепления оксиэтильного заместителя, оксазепинов, диазепинов при действии моно- и бинуклеофильных реагентов. Разработан микроволновой вариант синтеза гетарилзамещенных хромен-2-онов.
Практическая значимость работы заключается:
- в разработке способов получения (бром, хлор)замещенных оксопропил-4-гидроксихроменонов(хромандионов), ди-, тетрагидропиранохроменонов, димерных гетеросистем на их основе, ди-, тетрагидропиридинов, пиридинов, оксазепинов, диазепинов хромен-2-онового ряда;
- в оценке токсического эффекта оксосоединений, включающих фармакофорные
хромен-2-оновый, диметиламинометильный фрагменты, и потенциальной анти-
коагулянтной активности.
На защиту выносятся результаты исследований по:
- изучению реакций галогенирования 3-замещенных 4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов
симметричного и несимметричного строения в различных условиях;
- выявленным общим закономерностям и особенностям электрофильного
бромирования (хлорирования), протекающего как присоединение по кратным С=С связям
енольного и пиранового фрагментов в замещенных хроменонах;
- аминометилированию 2Н-(пиран)хромен-2-онов, приводящему к образованию
нетоксичных замещенных гетеросистем, влияющих на гемостаз крови подобно
антикоагулянту непрямого действия – варфарину;
- синтезу в процессе нуклеофильных превращений неизвестных ранее замещенных
иминов, ди-, тетрагидропиридинов, -пиридинов, -оксазепинов, -диазепинов, включающих
хромен-2-оновый фрагмент, с модификацией последнего в реакциях гетарилирования при
микроволновом воздействии.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на
Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2011), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014), XIII Международной научно-практической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы нового столетия» (Новосибирск, 2015), Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2015).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК, 5 статей в сборниках научных трудов, 2 тезиса докладов.
Объем и структура работы: диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, включая введение, пять глав, выводы, список использованных источников из 105 наименований, 14 таблиц, 15 рисунков.
Реакции хлорирования диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов
2Н-Хромен-2-оны, имеющие в третьем положении бромацетильный заместитель, являются удобными синтонами для построения гетарилзамещенных 2Н-хромен-2-онов посредством нуклеофильного замещения и присоединения активных центров нуклеофильных реагентов, соответственно, по бромметиленовой и карбонильной группам алифатического фрагмента субстрата. Атака нуклеофильных частиц может происходить как по одной из активных групп 3-(2-бромацетил)-2Н-хромен-2-онов, так и по обеим одновременно. Такого рода реакции будут рассмотрены подробнее в разделе 3.1.
Большой интерес ученых вызывает химия 1,5-дикетонов, в частности, реакции их галогенирования. На кафедре органической и биоорганической химии Института химии СГУ уже достаточно долго ведутся исследования в данном направлении. Рассмотрена реакционная способность 1,5-дикетонов различных рядов, что отражено в многочисленных работах (например, /9-12/). Относительно недавно получила развитие тематика галогенирования оксосоединений 2Н-хромен-2-онового ряда - весьма перспективное направление, как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. В работах Никишина А. Ю. и Мажукиной О. А. показано, что на направление превращений в большей степени оказывает влияние строение исходного субстрата, растворитель (полярный, неполярный) и условия, в которых осуществляются данные реакции (соотношение реагентов, температура, pH среды) /13; 14/.
Установлено, что при бромировании 3-(2-гидроксибензоил)-2Н-хромен-2-она (25) в уксусной кислоте возникает 3,4,4-трибром-3-(5-бром-2-гидроксибензоил)хроман-2-он (26) с выходом 63 %. Атака брома происходит по кратной связи пиронового фрагмента и в n–положение относительно фенольного гидроксила за счет активирующего влияния гидроксигруппы и согласованности действия второго заместителя – карбонила. Br, он о В хлороформе наблюдается только электрофильное присоединение атомов брома по двойной связи пиран-2-онового фрагмента с образованием 3,4-дибром-3-(2-гидроксибензоил)хроман-2-она (27), выход которого составил 55 %.
В смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) происходит раскрытие лактонного цикла (под действием выделившегося в ходе реакции бромоводорода) и образование сложноэфирной связи с участием фенольного гидроксила одного фрагмента молекулы и кислотной функции другого фрагмента. При этом имеет место как электрофильное присоединение, так и замещение атома водорода на бром в одном из фрагментов эфира с образованием 2-[(3,4,4-трибром-3,4-дигидро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)карбонил]фенил-2-(2-гидроксибензоил)-3-(2-гидроксифенил)-проп-2-еноата (28). Выход продукта составил 68 %.
Таким образом, бромирование гидроксибензоилхромен-2-она 25 протекает преимущественно как электрофильное присоединение по кратной связи гетерофрагмента, в меньшей степени возможны другие альтернативные направления - электрофильное замещение атома водорода при С3 хроменонового цикла и в гидроксибензоильном заместителе /14/. При замене гидроксибензоильного заместителя на ацетоацетильный при С3 гетерофрагмента в 2Н-хромен-2-оне выявлены отличия в реакциях бромирования /15/. Показано, что при взаимодействии 3-(1,3-диоксобутан-1 ил)-2H-хромен-2-она (29) с бромом в уксусной кислоте образуется бромид 1,3-дигидроксиксантилия (30) с выходом 47 %. Последний является одним из первых примеров солеобразования замещенных хроменонов, что, собственно, вытекает из ионного строения гетерофрагмента, но не отмечалось ранее до этой работы: Таким образом, поведение оксосоединения 29 объяснялось автором возможностью его существования в кислой среде в виде биполярного иона A, претерпевающего протонирование и карбоциклизацию (путь А). Предполагалось также, что, возможно, карбоциклизация идет по пути, типичному для 1,5-дикетонов, с последующим солеобразованием до соединения 30b (путь В). Бромирование в хлороформе приводит к бигетероатомной системе – 3-бром-10а-гидрокси-2-метил-4Н-пирано[2,3-b]хромен-4-ону (32). Предложено два направления реакции: электрофильное присоединение брома с участием енольной формы соединения 29, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью, и последующая гетероциклизация в продукт 32 (путь А) или первоначальная полукетализация с последующим бромированием дигидропиранового фрагмента (путь В). В смеси четыреххлористого углерода и изопропилового спирта (3:1) происходит карбоциклизация, как в уксусной кислоте, далее две молекулы полукеталей, одна из которых бромируется по активной метиленовой группе, связываются посредством эфирной связи с образованием 4а-(2-бром-4,4а-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-4а-илокси)-4,4а-дигидро-2Н-ксантен-1,3-диона (33).
Таким образом, автором работы /14/ впервые показано, что 3-(1,3-диоксобутан-1-ил)-2H-хромен-2-он (29) в зависимости от характера растворителя претерпевает карбо- или гетероциклизацию с участием лактонной карбонильной группы и образует новые конденсированные и димерные гетеросистемы.
Замещенные 2Н-хромен-2-оны в реакциях с аци клическими и гетероциклическими аза(тио)нуклеофильными реагентами (Обсуждение результатов)
В ИК спектрах продуктов 81 и 82 (табл. 2.2.1) отсутствуют полосы поглощения гидроксильных групп, свойственных субстрату 63, но имеются полосы при 1125 и 1140 см-1, соответственно, свидетельствуя об образовании простой эфирной связи. В спектрах найдены полосы поглощения лактонных карбонилов в области 1705 - 1700 см-1 и 1723 - 1718 см-1, смещение сигналов последних в сторону меньших длин волн по сравнению с исходным соединением происходит под действием электроотрицательного брома, находящегося в -положении к данным лактонным группам. Валентные колебания связи С-Нтрет. в эфире 81 наблюдаются при 2884 см-1. Полосы поглощения связей С-Н метиленовых групп продуктов 81 и 82 найдены в интервале 2940 - 2915 и 2865 - 2864 см-1. Колебания ароматических колец данных соединений проявляются в области 1609 - 1464 см-1, С-Наром. связей при 3077 - 3054 см-1, связи C-Br при 482 - 418 см-1.
В ЯМР 1Н спектре 13b,13b -оксоди(7a-бром-7,7a-дигидро-6H пирано[3,2-c,5,6-c ]дихромен-6,8(13bH)-диона) (82) магнитноэквивалентные протоны двух метиленовых групп в связи с симметричностью молекулы проявляются одним синглетом при 3.74 м.д., мультиплет ароматических протонов найден в области 7.29 - 7.90 м.д. (табл. 2.2.1, рис. 2.2.4).
В ЯМР 1Н спектре эфира 81 (табл. 2.2.1) также присутствует синглет метиленовой группы при 3.76 м.д., находящейся в бромзамещенном фрагменте молекулы. Другая же СН2-группа дает два дублета при 4.45 м.д. (J = 9.0 Гц) и 4.50 м.д. (J = 9.0 Гц), что свидетельствует о магнитной эквивалентности ее протонов. Сигнал СН-группы представлен триплетом при 5.12 м.д. (J = 9.0 Гц, J = 9.0 Гц).
Обширные исследования реакций хлорирования 1,5-дикетонов различных рядов проведены на кафедре органической и биоорганической химии Института химии СГУ, результаты которых обобщены в диссертации профессора Н.В. Пчелинцевой /31/. В продолжение этих работ нами осуществлено хлорирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен-2-онов 58а, 60а и 62а, ранее не вводившихся в превращения этого типа. Галогенирование проводили газообразным хлором в среде четырех-хлористого углерода, так как используемые выше при бромировании растворители (изопропанол и уксусная кислота) хлорируются и дают побочные продукты.
Обнаружено, что хлорирование 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпро-пил)-2Н-хромен-2-она (58а), стабилизированного в четыреххлористом углероде в енольной форме (Табл. 1.3.1), протекает аналогично бромированию данного субстрата в уксусной кислоте, сопровождается О-гетероциклизацией субстрата 58а с последующим присоединением хлора по двойной связи интермедиата и образованием 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дихлор-2,3,4,4a-тетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она (83) с выходом 53 %.
В ИК спектре соединения 83 присутствует полоса валентных колебаний ОH-группы при 3210 см-1. Наличие атома хлора в -положении к лактонной карбонильной группе подтверждается смещением ее сигнала (1723 см-1) в область меньших длин волн, по сравнению с аналогичной полосой в спектре субстрата 58а. Колебания эфирной связи проявляются в виде полосы поглощения при 1079 см-1, ароматического кольца - в интервале 1611-1462 см-1. Валентным колебаниям связи С–Н в CH2-группе соответствуют сигналы 2921 см-1 и 2849 см-1, а метиновому атому сигнал при 2883 см-1. Характеристичные полосы поглощения связей С-Наром найдены при 3030 см-1, связей C-Cl при 557 см-1 (табл. 2.3.1).
В ЯМР 1Н спектре 2-гидрокси-2,4-дифенил-5,6-дихлор-2,3,4,4a-тетрагидропирано[3,2-c]хромен-5(10bH)-она (83) присутствует триплет третичного протона (4.62 м.д., J(Н4На3) = J(Н4Нb3) = 7.0 Гц) и квадруплет метиленовых протонов при 3,95 м.д. (J(На3Нb3) = 8.0 Гц, J(Н3Н4) = 7.0 Гц). Сигнал гидроксильной группы обнаруживается при 9.32 м.д. Мультиплет ароматических протонов находится в области 7.08-7.95 м.д. (табл. 2.3.1, рис. 2.3.1).
Введение в положение С1 алифатической цепи пропанонилхромен-2 она 58а хлорфенильного заместителя и переход к 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4 хлорфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-ону (60а) в аналогичных условиях приводит к тетрахлорзамещенному 3,4-дихлор-3-(2,2-дихлор-1-(4 хлорфенил)-3-оксо-3-фенилпропил)-4-гидроксихроман-2-ону (84) с выходом 58 % /32/. Вероятная схема превращений включает стадии электрофильного присоединения хлора по кратной связи енольного фрагмента и гем-замещение по метиленовому звену в алифатической цепи молекулы интермедиата. Хлорфенильный заместитель при С1 пропионильного фрагмента активирует кратную связь к электрофильной атаке хлором. Гем
Хлорирование диарилпропанонил-4-гидрокси-2Н-хромен 2-онов. Общая методика
В качестве нуклеофильного реагента также может выступать тиосемикарбазид. При кипячении его с 3-ацетил-2Н-хромен-2-оном (21) в метаноле в присутствии уксусной кислоты по истечении 2 часов выделен тиосемикарбазон 191 с выходом 86 % /69/.
В работе /70/ приведено взаимодействие незамещенного и 6-бромзамещенного 3-ацетил-2Н-хромен-2-онов (21, 21а) с малононитрилом и 3-иминобутиронитрилом в различных условиях. При кипячении субстрата с малононитрилом в абсолютном бензоле в присутствии буферного раствора ацетата аммония с уксусной кислотой образуется смесь продуктов: 192, как результат конденсации Кневенагеля, и 193 – альдольно-кротоновой конденсации двух молекул 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21). Нагревание реагентов в присутствии ацетата аммония в масляной ванне при температуре 150С в течение 30 минут приводит к 4-аминопроизводному соединения 192 (продукт 194), которое также получают встречным путем при сплавлении последнего с ацетатом аммония в масляной ванне при температуре 150С в течение 2 часов. При кипячении соединения 194 в уксусной кислоте происходит N-гетероциклизация с образованием пиридинового цикла.
Пиридиновый цикл образуется также в реакции 3-ацетил-2Н-хромен-2-онов (21, 21а) с 3-иминобутиронитрилом в кипящем бензоле в присутствии ацетата аммония и уксусной кислоты (продукт 196), при нагревании реагентов в этилате натрия при температуре 150С или при перемешивании их в растворе этилата натрия в этаноле (продукт 197). В основной среде наблюдается раскрытие лактонного цикла. Вышеописанные реакции сопровождаются образованием побочного продукта димеризации 193(а, е). Хроменопиридинон 196 можно получить также О-гетероциклизацией соединения 197 кипячением в уксусной кислоте. сн3 H3C
В реакции нуклеофильного замещения вводят предварительно бромированный по метильной группе 3-ацетил-2Н-хромен-2-он (22). При перемешивании его с имидазолом в 1,4-диоксане в течение 2 часов образуется 3-(2-(1H-имидазол-1-ил)ацетил)-2H-хромен-2-oн (198)
Благодаря активной карбонильной группе полученный продукт легко реагирует с различными аминами по типу нуклеофильного замещения. Например, при кипячении в этаноле с гидразином, фенилгидразинами и ароматическими аминами в течение 2-3 часов образуются соответствующие основания Шиффа с выходом 52-82%. R = H (a), 2-C1 (b), 4-C1 (c), 2,4-Cl (d),
При кипячении 3-бромацетил-2Н-хромен-2-она (22) в диметил формамиде с 2-амино-4-фенилтиазолом, 2-аминотиазолом, 2-амино бензтиазолом, 2-амино-5-фенилоксадиазолом, 2-аминотиадизолом, 3-амино триазолом в течение 3 часов образуются соответствующие продукты нуклеофильного замещения 202(а-f) /72/. « Незамещенный и 6-бромзамещенный 3-бромацетил-2Н-хромен-2-оны (22 и 22а) при взаимодействии с тиомочевиной в кипящем этаноле в течение 2 часов образуют продукты внутримолекулярной гетероциклизации - 3-(2-аминотиазол-4-ил)-2H-хромен-2-он (203a) /72/ и 3-(2-аминотиазол-4-ил)-6-бром-2H-хромен-2-он (203b) /73/, как результаты нуклеофильного замещения и присоединения нуклеофильных центров тиомочевины соответственно по метиленовой и карбонильной группам субстратов. Выход продуктов составляет 65 и 87 %, соответственно.
Доказательством механизма образования тиазольного цикла в результате внутримолекулярной гетероциклизации является выделение продуктов нуклеофильного замещения при взаимодействии 3-ацетил-2Н-хромен-2-онов (21 и 21b) с ароматическими аналогами тиомочевины – 5-меркапто-3-арил-1,2,4-триазолами. Реагенты перемешиваются в ступке с добавлением кристаллического йода и нескольких капель этанола в течение 10 мин, затем смесь оставляют на 15 минут до окончания реакции. Выделенный продукт 206(a-h) под действием полифосфорной кислоты и микроволнового излучения в течение 1,5-2 минут циклизуется в результате нуклеофильной атаки аминогруппой триазольного цикла карбонильной группы алифатического фрагмента молекулы с образованием 207(a-h) /75/.
Гидройодид 3-(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил) 2H-хромен-2-она
Гетероциклизации продукта под действием полифосфорной кислоты и микроволнового излучения не происходит, что можно объяснить меньшей нуклеофильной активностью третичного азота по сравнению со вторичным в предыдущих реакциях. Продукт 245 выделен в виде соли в отличие от исследований, проведенных в работе /74/, где в качестве исходного соединения использовался 3-бромацетил-2Н-хромен-2-он (24); время реакции сокращено в шесть раз за счет использования более активного субстрата - 3-йодацетил-2Н-хромен-2-она (21).
В ИК спектре (табл. 3.2.2.1) гидройодида 3-(2-(бензтиазол-2-иламино)ацетил)-2Н-хромен-2-она (245) полосы поглощения карбонильных групп лактонного и алифатического фрагментов молекулы найдены при 1733 см"1 и 1678 см"1, соответственно. Валентные колебания простой эфирной связи проявляются в интервале 1124-1084 см"1. Полосы поглощения метиленовой группы наблюдаются при 2948, 2922, 1410 см"1. Аминогруппы найдены в области 3442 см"1 (вторичная), 2365 см"1 (N4H). Колебания связей С-Наром проявляются в области 3050-3031 см"1.
В ЯМР 1Н спектре (табл. 3.2.2.1) соединения 245 синглеты протонов вторичной аминогруппы алифатического фрагмента молекулы и протонированной аминогруппы тиазольного цикла (г ҐН) найдены при 8.12 и 11.65 м.д., соответственно, интегральная интенсивность сигналов находится в соотношении 1:1. Магнитноэквивалентные протоны метиленовой группы представлены синглетом при 4.72 м.д. Сигнал винильного протона пиронового фрагмента молекулы находится при 8.55 м.д. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 6.85-7.99 м.д.
При отсутствии сопряжения электронов третичного атома азота с 6 электронной системой бензольного кольца (как в бензотиазоле) активность нуклеофильного центра повышается, как, например, в 2-амино-5-метилтио-1,3,4-тиадиазоле, и реакция протекает по предложенному выше механизму с образованием вначале 3-(2-(5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-ацетил)-2Н-хромен-2-она (246) с выходом 58 %, а затем продукта его внутримолекулярной гетероциклизации - 3-(2-(метилтио)-7,7а-дигидро-имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-хромен-2-она (247), выход которого составил 71 %.
В ИК спектре (табл. 3.2.2.1) соединения 246 полосы поглощения карбонильных групп лактонного и алифатического фрагментов молекулы найдены при 1742 см-1 и 1678 см-1, соответственно. Валентные колебания простой эфирной связи проявляются в интервале 1123-1109 см-1. Полосы поглощения метильной и метиленовой групп наблюдаются при 2930 и 2861 см-1. Вторичная аминогруппа найдена в области 3339 см-1. Валентные колебания связей С-Наром и S-CH3 находятся в области 3080-3030 и 2876 см-1, соответственно.
ЯМР 1Н спектр (табл. 3.2.2.1) соединения 246 содержит сигналы протонов вторичной аминогруппы при 8.10 м.д., синглеты протонов метильной, метиленовой и винильной групп при 2.74, 4.71 и 8.56 м.д, соответственно. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 7.41-7.85 м.д.
Отсутствие в ИК спектре (табл. 3.2.2.1) полос поглощения кетонной и метиленовой групп алифатического фрагмента подтверждает образование дигидроимидазотиадиазолилхроменона 247, сигнал лактонной карбонильной группы которого проявляется при 1718 см-1, вторичной аминогруппы - при 3431-3404 см-1. Валентные колебания простой эфирной связи найдены в интервале 1119-1097 см-1. Колебания связей С-Наром и S-CH3 обнаружены в области 3070-3035 и 2875 см-1, соответственно.
В ЯМР 1Н спектре (табл. 3.2.2.1) соединения 247 найдены сигналы протонов метильной и метиновой групп имидазотиадиазольного фрагмента при 2.71 и 4.82 м.д, соответственно. Синглеты винильных протонов пиронового и имидазольного циклов обнаружены при 8.55 и 4.99 м.д., соответствено. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 7.42-7.84 м.д., включающей также сигнал протона аминогруппы.
Следует отметить, что такие нуклеофильные реагенты как 2-амино-5-метилтиазол и тиомочевина не вступают во взаимодействие с 3-йодацетил-2Н-хромен-2-оном в выбранных нами условиях. Поэтому была разработана новая методика, по которой реакция уже с первой стадии осуществлялась под действием микроволнового излучения.
Так, в результате «one-pot» реакции 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21) с 2-амино-5-метилтиазолом в присутствии йода был выделен продукт нуклеофильного замещения по электронодефицитному атому углерода йодометиленового фрагмента молекулы субстрата - 3-(2-(5-метилтиазол-2-иламино)ацетил)-2Н-хромен-2-он (248) с выходом 56 %.
Строение продукта доказано наличием в ИК спектре (табл. 3.2.2.1) полос поглощения карбонильных групп лактонного и алифатического фрагментов молекулы при 1738 см"1 и 1678 см"1, соответственно, метильной и метиленовой групп при 2921 и 2857 см"1, вторичной аминогруппы в области 3341 см"1, валентных колебаний простой эфирной связи в интервале 1122-1108 см_1,связей С-Наром при 3067-3034 см"1.
ЯМР 1Н спектр (табл. 3.2.2.1) соединения 248 содержит синглеты протонов метильной, метиленовой групп и двух винильных протонов при 2.63, 4.72, 6.81 (тиазольного цикла) и 8.55 (пиронового цикла) м.д, соответственно. Сигнал протонов вторичной аминогруппы наблюдается при 8.08 м.д. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 7.42-7.86 м.д.
При взаимодействии 3-ацетил-2Н-хромен-2-она (21) с бинуклеофильной тиомочевиной реакция идет по пути нуклеофильного замещения по кетонной группе алифатического фрагмента субстрата, в результате чего получен продукт димерного строения - 1,3-бис(1-(2-оксо-2Н-хромен-3-ил)этилиден)тиомочевина (249) с выходом 48 %.
В ИК спектре (табл. 3.2.2.1) соединения 249 отсутствуют полосы поглощения алифатических карбонильных групп субстрата и аминогрупп реагента, что подтверждает образование бисоснования Шиффа. В спектре найдены полосы поглощения лактонного карбонила при 1725 см-1,метильных групп при 2969 и 2853 см-1, валентных колебаний простой эфирной связи в интервале 1118-1099 см-1, С=S и С-Наром связей при 1138 и 3074-3050 см-1, соответственно.
В ЯМР 1Н спектре (табл. 3.2.2.1) биспродукта 249 найден синглет протонов метильных групп при 2.09 м.д. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 7.41-7.85 м.д. Таким образом, нами осуществлен синтез новых 3-гетарилзамещенных и конденсированных 2Н-хромен-2-онов с использованием ациклических и гетероциклических аза(тио)реагентов «one-pot» методом. Показаны преимущества (временной фактор, отсутствие образования побочных продуктов) микроволнового синтеза гидройодида 3-(6-аминобензтиазол[3,2 a]имидазол-3-ил)-2H-хромен-2-она (242), 3-(бензимидазо-[2,1-b]имидазол-3 ил)-2H-хромен-2-она (244), 3-(2-(метилтио)-7,7a-дигидроимидазо[2,1 b][1,3,4]тиадиазол-5-ил)-2H-хромен-2-она (247), 3-(2-(5-метилтиазол-2 иламино)ацетил)-2H-хромен-2-она (248), 1,3-бис(1-(2-оксо-2H-хромен-3 ил)этилиден)тиомочевины (249) над термическим методом. Представляется перспективным исследование их токсических свойств на предмет возможности связывания пестицидов (фунгицидов) в безопасные для живых организмов биологически активные вещества.