Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 8
1.1. Окислительные реакции производных 2-гидрокси-1,4-нафтохинона под действием солей церия (IV).. 10
1.2. Окислительная димеризация 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием оксида свинца (IV) 22
1.3. Окислительные реакции производных 2-гидрокси-1,4-нафтохинона под действием ацетата марганца (III) 28
1.4. Окислительная димеризация 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием пероксида водорода в присутствии металлопорфиринов 29
1.5. Окислительное сочетание флавиолина и других производных поликетидного синтеза под действием высокоактивной соевой пероксидазы (SBP) 31
2. Обсуждение результатов 34
2.1. Синтез и ревизия структуры кукулохинона, метаболита лишайника Cetraria cucullata 35
2.2. Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3-алкил-2-гидроксинафтазаринов. Ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica 39
2.3 Синтез гибокарпона, цитотоксического метаболита лишайни ка Lecanora hybocarpa и родственных соединений 46
2.4. Стереоселективность реакции окислительной димеризации 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов
3 2.5. Региоселективность реакций циклоацилирования замещенных гидрохинонов хлорцитраконовым ангидридом 60
2.6. Химические модификации смеси 3,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-2-этил- и 2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-3-этил-1,4-нафтохинонов. 2.6.1. Взаимодействие смеси 3,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-2-этил- и 2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-3-этил-1,4-нафто-хинонов с азидом натрия 64
2.6.2. Взаимодействие смеси 3,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-2-этил- и 2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-3-этил-1,4-нафто-хинонов с дифенилдихлорметаном. Синтез изометил-кристазарина 66
2.7. Изучение биологической активности гибокарпона и его аналогов 69
3. Экспериментальная часть 72
Выводы 98
Список литературы
- Окислительные реакции производных 2-гидрокси-1,4-нафтохинона под действием ацетата марганца (III)
- Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3-алкил-2-гидроксинафтазаринов. Ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica
- Региоселективность реакций циклоацилирования замещенных гидрохинонов хлорцитраконовым ангидридом
- Взаимодействие смеси 3,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-2-этил- и 2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-3-этил-1,4-нафто-хинонов с дифенилдихлорметаном. Синтез изометил-кристазарина
Введение к работе
Актуальность проблемы. Настоящая диссертационная работа посвящена изучению реакций окислительной димеризации производных 2-гидроксинафтохинона и установлению структур образующихся в ходе реакции продуктов. Интерес к соединениям этого ряда вызван тем, что в последние годы из природных объектов выделены бихиноны новых структурных классов, обладающих высокой биологической активностью. Это относится, прежде всего, к гибокарпону -цитотоксическому метаболиту лишайника Lecanora hybocarpa. Предложенные ранее "нафталиновая" и "тетралоновая" схемы его синтеза являются малопригодными для получения препаративных количеств гибокарпона и его аналогов. Более рациональный путь к синтезу этих соединений дала "нафтазариновая" схема, разработанная в рамках настоящего исследования. В ходе исследования открылись разногласия с результатами опубликованными в научной литературе, что в свою очредь потребовало проведения дополнительных исследований, в том числе, с привлечением метода рентгеноструктурного анализа (РСА). На основании этих исследований был сделан вывод о равновероятном образовании диастереомерных (5aS*,6aS*,12aS*,12bS*)- и (5а^6аі^12аД*,12Ь*)-бинафто[2,3-6; 2,3-б/]фурантетраонов, как в разработанном в рамках выполнения данной работы, так и описанном в литературе подходах.
В литературе имеется достаточное число примеров, иллюстрирующих трудности, возникающие при установлении строения полизамещённых производных 1,4-нафтохинона, а именно относительного расположения заместителей в хиноидном и ароматическом ядре. Одним из примеров использования химического синтеза для анализа структуры явился рассмотренный в диссертационной работе синтез 3,3'-бис(7-этил-2,7-дигидроксинафтазарина) и 3,3'-бис(7-этил-2,6-дигидроксинафтазарина), что в конечном итоге, привело к ревизии строения кукулохинона, метаболита лишайника Cetrana cucullata.
Результаты работы позволяют провести анализ структуры исландохинона, одного из метаболитов лишайника Cetraria islandica, и пересмотреть его структуру. Высокая лабильность этого соединения и относительно низкое содержание в природном объекте делают практически невозможным использование метода РСА для установления его строения.
Таким образом, проведенные в рамках выполнения диссертационной работы исследования являются актуальными как с научной, так и с практической точек зрения.
Цель работы. Целью диссертационной работы явился синтез ряда биологически активных димерных гидроксинафтазаринов, в том числе новых структурных классов, и ревизия структур некоторых из них. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи: синтезировать 3,3'-бис(2,6-дигидрокси-7-этилнафтазарин) и 3,3'-бис(2,7-дигидрокси-6-этилнафтазарин) и сравнить их спектральные данные с данными кукулохинона, метаболита лишайника С. cucullata; изучить реакцию окислительного сочетания ряда 2-гидрокси-З-этилнафтазаринов, для синтеза структурно родственных исландохинону соединений, провести ревизию структуры исландохинона, метаболита лишайника С. islandica, путём сравнения полученных данных с данными природного метаболита; найти метод позволяющий получить продукты С-С димеризации 3-гидрокси-3-этилнафтазаринов; исследовать стерео-селективность С-С димеризации; осуществить синтез гибокарпона, метаболита
лишайника L. hybocarpa и его аналогов; исследовать биологическую активность полученных соединений.
Научная новизна. Результатами исследований, имеющих несомненную научную новизну, являются: ревизия структуры кукулохинона, метаболита лишайника C. cucullata; ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника C. islandica; синтез гибокарпона, метаболита лишайника L. hybocarpa и его аналогов, ключевой стадией которого является реакция окислительной С-С димеризации производных 3-алкил-2-гидроксинафтазаринов под действием тетраацетата свинца в апротонной среде; изучение стереоселективности указанной реакции; изучение биологической активности полученных соединений.
Практическая ценность работы. Успех корреляционного анализа биологическая активность – структура во многом зависит от точного знания последней. С этой точки зрения, пересмотр структур кукулохинона и исландохинона, а также синтез их аналогов является практически значимым результатом. Этому критерию отвечает также синтез цитотоксического метаболита гибокарпона и его аналогов, а также анализ их биологической активности. Определенное практическое значение имеет и изученная в работе стереоселективность реакции окислительной димеризации 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов под действием тетраацетата свинца и церий аммоний нитрата в апротонной среде, что в свою очередь может быть полезным для синтеза димерных соединений, аналогичных гибокарпону.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были представлены в виде устного доклада на конференции по органической химии «ОргХим-2013», Санкт-Петербург (пос. Репино), 17-21 июня 2013 г, а также стендовых сообщений на XIV Молодёжной конференции по органической химии, Екатеринбург, 10-14 мая 2011 г и Всероссийской молодёжной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 9-14 июля 2012 г.
Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования опубликованы в 3 статьях в рекомендованных ВАК журналах и в 4 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 129 стр. машинописного текста, содержит 46 схем, 6 таблиц, 5 рисунков и состоит из Введения, Литературного обзора, Обсуждения результатов, Экспериментальной части, Выводов, Списка цитированной литературы (127 ссылoк) и Приложения. Во введении приводится обоснование актуальности исследования, сформулированы его цель и конечные результаты. Литературный обзор посвящен окислительным методам димеризации и сочетания производных 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона. Эти реакции являются важным методом модификации структуры нафтазаринов, а также синтеза природных продуктов, обладающих практически значимыми свойствами. В большинстве случаев такие реакции протекают под действием солей металлов переменной валентности, поэтому основное внимание в обзоре уделено солям церия (IV), марганца (III) и свинца (IV).
Окислительные реакции производных 2-гидрокси-1,4-нафтохинона под действием ацетата марганца (III)
В отличие от окислительного присоединения лаусона к 2-метил- (15а) и 2,3-диметилбутадиену (12а), индуцируемого CAN в СН3CN, результатом которого является образование смесей нафтофурандионов 16,13а и 17,14а, та же реакция 5 с 2,3-диметоксибутадиеном (18) демонстрирует замечательную региоселективность и дает 2-ацетил-2-метокси-2,3-дигидронафто[2,3-Ь]фуран-4,9-дион (20) в качестве единственного региоизомера (Схема 9) [46, 58]. Продукт 20 вероятно образуется из метоксивинилнафтофурандиона 19 в результате расщепления метоксивинильной эфирной группы в присутствии CAN.
Отщепление метоксигруппы в ацетилметоксинафтофурандионе 20 под действием DBU в бензоле дало ацетилнафтофурандион 21 (95%), восстановление которого NaBH4 в метанольном растворе привело к гидроксиэтил-нафтофурандиону 22 (90%) (Схема 10) [46, 58].
Схема Фуранонафтохиноны 21 и 22 были выделены ранее из древесного растения Tabebuia cassinoides и проявляют значительную противолей 16 кемическую активность и цитотоксическую активность in vitro по отношению к клеточным линиям КВ, К562 и Р388 [59-61]. Эти соединения используются много лет в традиционной медицине Северной и Южной Америки в качестве противоопухолевых, антифунгальных, анти бактериальных и противовоспалительных лекарственных средств [62, 63]. Главным продуктом реакции окислительного циклоприсоединения гидроксихинона 5 к циклопентадиену (23) при действии CAN в ТГФ явилась смесь циклопентанонафтофурандионов 24 (30%) и 25 (15%) (Схема 11) [50]. Использование СН3CN в качестве среды позволило повысить общий выход продуктов реакции 24 (57%) и 25 (23%) при некотором относительном снижении выхода последнего [57].
Рубромицины представляют собой уникальное семейство оптически активных спирокеталей, которые в качестве одной из субструктур содержат 1,4-нафтохиноидный фрагмент [40]. Недавно на примере 2-гидрокси-1,4-нафтохинона 5 был предложен достаточно простой подход к синтезу соединений этого класса, ключевой стадией в котором явилось окислительное [3+2]-циклоприсоединение 2-гидрокси-1,4-нафтохинона 5 к эндо-циклическим енольным эфирам типа 26а,Ь,с (Схема 12) [51].
По мнению авторов эта трансформация является одним из немногих примеров диастереоселективного окислительного [3+2]-циклоприсоединения и возможно единственным диастереоселективным синтезом спирокеталей. Методами РСА, ЯМР Н и химическими методами было показано, что охиноны, соответствующие аддуктам типа 28, в реакционных смесях отсутствуют.
Продолжением этого исследования явился конвергентный полный двенадцатистадийный синтез (+)-;к-рубромицина - мощного ингибитора человеческой теломеразы (ІС50 З /М) [64]. Ключевой стадией в этом синтезе явилось окислительное [3+2]-циклоприсоединение нафтохинона 29 к енольному эфиру 30 (Схема 13). Схема Интересно, что в отличие от диастереоселективных синтезов относительно простых спирокеталей 27-28 а,Ь,с (Схема 12) [51] результатом окислительного [3+2]-циклоприсоединения производного 29 к экзоцикли-ческому енольному эфиру 30 явилась смесь региоизомерных пара- (31) и орто-хиноидных (32) спирокеталий (2 : 1). Тем не менее, полупродукты 31 и 32 были конвертированы в (+)- -рубромицин (33) под действием ВВг3. В случае ортохиноидного спирокеталя 32 этот результат был несколько неожиданным, поскольку описанная ранее перегруппировка подобного типа была неэффективной [65].
Ключевой стадией в синтезе гибокарпона (37), цитотоксического метаболита лишайника L. hybocarpa [33], явилась реакция окислительной димеризации 5,8-диметилового эфира 6-метилкристазарина (34) под действием CAN в ацетонитриле, которая привела к смеси диастереомерных (5aS ,6aS ,12aS ,12bS )- (35) и (5aS ,6aS ,12aR ,12bS )- (36) дигидроби-нафтофурантетраонов (3 : 2) с общим выходом 19% (Схема 15) [36, 37].
Было установлено, что в условиях кислотного катализа гексаметиловый эфир 36 превращается в термодинамически более стабильный изомер 35. Наиболее эффективным реагентом деметилирования гексаметилового эфира 35 и, следовательно, генерации гибокарпона явилась система реагентов AlBr3-EtSH в CH2Cl2, использование которой дало желаемый продукт 37 с выходом 60%.
Авторы работы [36, 37] предположили, что окисление 5,8-диметилового эфира 6-метилкристазарина (34) посредством одноэлектронного переноса приводит к высоко реакционноспособному катион-радикалу 38, который имеет достаточное время жизни для формирования интермедиата 39, -предшественника продуктов окислительного сочетания 35 и 36 (Схема 16).
Теоретически интермедиаты 39 и 39 в ходе процессов гидратации-кетализации образуют два ряда, по три диастереомерных (5aS ,6aS )- и (5a# ,6aS )- дигидробинафтофурантетраонов, в каждом из которых, в общем случае, будет доминировать один энергетически наиболее выгодный. Авторы работы [37] расположили все шесть возможных диастереомерных дигидробинафтофурантетраонов в один ряд, вследствие чего, согласно квантово-химическим расчетам, оказалось, что конечные продукты окислительной димеризации, имеющие (5а ,6а )-конфигурацию С-С связи, как минимум, на 9 ккал/моль более выгодны, чем соответствующие диастереомеры с (5аД ,6а )-конфигурацией. Это практически исключает возможность образования в условиях рассматриваемой реакции изомеров гибокарпона с (5аД ,6а )-конфигурацией С-С связи. Исходя из того, что образование интермедиатов 39 и 39 равновероятно, можно предположить, что квантово-химические расчеты, выполненные в цитируемой работе являются некорректными.
Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3-алкил-2-гидроксинафтазаринов. Ревизия структуры исландохинона, метаболита лишайника Cetraria islandica
Наличие ог-гидроксигрупп (при С5 и С8) в структуре продукта 92, а значит возможность прототропной таутомерии фрагмента QM, является принципиальным моментом, отличающим его от структур бихинонов 81, 82, 84а-с, что, видимо, и определяет различия в проявляемых ими свойствах. Для проверки этого предположения мы осуществили синтез и исследовали строение продуктов окислительного сочетания ряда 2-гидрокси-З алкилнафтазаринов, т.е. 1,4-нафтохинонов, имеющих а-гидроксигруппы в положениях 5 и 8 [93]. В качестве исходных субстратов были выбраны гидроксиэтилнафтазарины 135а,Ь, имеющие различные по характеру заместители в положениях 6 и 7. В ЯМР 1Н спектре продукта, полученного при окислительной димеризации субстрата 135а, в области слабого поля (д 11.4 - 12.8 м.д.) наблюдаются три сигнала протонов гидроксигрупп, связанных сильной ВМВС. В относительно более сильном поле (д 5.24 м.д.) наблюдается сигнал протона гидроксигруппы (1Н) в виде уширенного синглета. Сигналы метиленовых протонов одного из этильных радикалов полученного продукта магнитно неэквивалентны (3 1.79 и 2.37 м.д.), что указывает расположение этого радикала при асиметрическом центре. В карбонильной области ИК-спектра продукта наиболее интенсивная широкая полоса поглощения при 1672 см"1 указывает на присутствие связанной внутримолекулярной водородной связью группы С=О, входящей в структуру его -2,3-дигидронафтазаринового фрагмента [92]. В масс-спектре соединения пики молекулярного иона малоинтенсивны (m/z 602/604/606 (2%)), а самыми интенсивными являются пики мономерного звена с m/z 302/304/306 (100%). Вышесказанное с учетом данных, приведенных в экспериментальной части, позволяет сделать вывод, что полученный продукт является одним из диоксабензо[a]тетрацентетраонов, составляющих две пары диастереомеров 136, 136 и 137, 137 .
Пространственная структура бихинона 136, полученная в результате квантовохимических расчетов (Рис. 1 (В)), хорошо согласуется с результатами РСА. Пространственная структура бихинона 136, определенная методом РСА (А), и согласно квантовохимическим расчетов B3LYP/6-311G(d) (В).
В спектре ЯМР 1Н продукта 136, снятого в CDCl3, наблюдаются также сигналы с относительной интегральной интенсивностью 7%, ХС и мультиплетности которых хорошо согласуются с соответствующими значениями сигналов протонов бихинона 92. Это позволило приписать минорному продукту строение 138a. Таким образом, можно предположить, что, в общем случае, в растворах соединение 136 находится в состоянии таутомерного равновесия с ациклическим продуктом 138а. В хлороформе это равновесие практически полностью смещено в сторону циклической формы 136 (Схема 34).
Анализ реакционной смеси, полученной при окислительном сочетании гидроксиэтилнафтазарина 135Ь, после предварительной хроматографической очистки показал, что она состоит из трех соединений (« 1.3 : 1.0 : 0.3, ЯМР 1Н). В области слабого поля ЯМР 1Н спектра смеси наблюдаются сигналы протонов, которые по интенсивности распадаются на три группы
Два других соединения, согласно данным ЯМР !Н спектроскопии, полученным в CDCb, являются близкими по строению несимметричными бихинонами (« 1 : 1.3). Анализ сигналов протонов в области сильного поля (д 1.0-3.0 м.д.), с учетом остальных сигналов спектра и сравнение их с данными, полученными для соединения 136, показал, что одним из компонентов смеси продуктов реакции является бихинон 139а (Таблица 3). Колоночной хроматографией продукт 139а был выделен из реакционной смеси в чистом виде. Методом ЯМР 1Н было установлено, что в растворе в СDC13 указанный продукт существует в состоянии таутомерного равновесия с ациклической формой 138Ь (Схема 34). В этом растворителе указанное равновесие, как и в случае продукта 136, сдвинуто в сторону циклической формы 139а, однако доля ациклической формы 138Ь достигает 20%.
При стоянии ацетонового раствора указанной реакционной смеси выкристаллизовывается другой из составляющих её компонентов, который удалось очистить дополнительной двухкратной кристаллизацией. Спектр ЯМР!Н полученного продукта качественно похож на спектры бихинонов 136 и 139а. В то же время, значения ХС сигналов протонов этильного при С6 и метильного при С17 радикала существенно различаются (Таблица 3). ИК- и масс-спектры продукта подобны спектрам бихинона 136. Квантово-химичес-кие расчеты показывают, что (7я5 ,73я5 )-диастереомер 139а энергетически выгоднее соответствующего (7я5 ,73яД )-диастереомера 139а примерно на 10 ккал моль1, что делает образование последнего маловероятным. В то же время, изомерный ему по положению заместителей при С7а и С13а (7аД ,73аД )-диастереомер 139Ь имеет близкое значение электронной энергии (Е140ь–Еі40а=0.45 ккал моль"1). Это позволило сделать вывод о строении полученного продукта в пользу структуры 139b.
Региоселективность реакций циклоацилирования замещенных гидрохинонов хлорцитраконовым ангидридом
Вторым продуктом реакции явился бихинон с молекулярной массой как у соединения 145а и спектрами ЯМР 1H и 13С качественно напоминающими последние. Однако при сравнении ЯМР 1H и 13С спектров полученного соединения и соответствующих спектров продуктов 143а и 37 выявились существенные различия в химических сдвигах сигналов протонов этильного радикала и атомов углерода их тетрагидрофурановых фрагментов и хорошее сходство с соответствующими сигналами (5аR ,6аS ,12аS ,12bR ) диастереомерного продукта 143b (Таблица 4). На основе сравнительного анализа спектров соединений 143а, 37, 143b и полученного продукта последнему приписано строение 145b (Таблица 4).
Диэфиры 145a и 145b были деметилированы под действием AlCl3/EtSH в CH2Cl2 и дали соответствующие продукты 37, 153. Продукт гидролиза диэфира 145a во всех отношениях оказался идентичным гибокарпону (37), метаболиту лишайника L. hybocarpa [33] (см. Экспериментальную часть).
Тем же способом из субстратов 154 и 155 были синтезированы соединения 156a,b и 157a,b, диастереомерные пары которых также образовывались в практически равных соотношениях (Схема 39). Гидролиз тетраэфиров 156a,b, под действием AlCl3/EtSH в CH2Cl2, дал продукты 158a,b, – диастереомерные циклические димеры эхинохрома.
В литературном обзоре и подразделе 2.3 обсуждались противоположные результаты, полученные при окислительной димеризации соответсвующих 3-алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов 34, 40 и 159 под действием CAN в MeCN [37] и реакции 2-гидрокси-3-этилнафтазаринов 135b, 141, 154, 155 под действием Pb(OAc)4 в бензоле [97]. В первом случае, постулировалось проте кание реакции через стереоспецифичное формирование (2S ,2 S )- гексаке тонового интермедиата типа 144а, а возможность формирования (2R ,2 S ) диастереомера типа 144b не обсуждалась. Во втором случае, окислительная димеризация приводила к образованию пары (5aS ,6aS ,12aS ,12bS )- и (5aS ,6aR ,12aR ,12bS )- диастереомеров в соотношении 1:1, что определяется равновероятным образованием соответствующих ациклических промежуточных (2S ,2 S )- и (2R ,2 S )- диастереомеров указанных типов. Поскольку в реакциях использовались отличающиеся по природе субстраты (1,4-нафтохиноны и 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохиноны), окислители (CAN и Pb(OAc)4) и среда (MeCN и бензол, диоксан), сравнивать их результаты можно лишь с известной долей осторожности. Общим знаменателем, для такого сравнения, может быть какой-либо субстрат, описанный в работе [37], и дигидролапахол 159 явился наиболее доступным из них.
В нашей работе, дигидролапахол 159 был получен путём радикального С-алкилирования лаусона (5) 4-метилпентаноилпероксидом (Схема 40). Окислительное сочетание субстрата 159 под действием тетраацетата свинца в бензоле после хроматографической очистки дало три продукта.
В масс-спектре первого, желтого продукта пик молекулярного иона с m/z 486 малоинтенсивен. Наиболее интенсивным является пик фрагмента с m/z равным молекулярной массе исходного субстрата. Анализ ЯМР 1 H и 13С спектров этого продукта указывает на несимметричный характер исследуе мой структуры. Так, в спектре ЯМР 1Н в области 5 7.5-8.5 м.д. наблюдаются сигналы восьми ароматических протонов, в относительно сильном поле (8 2.80 м.д.) - сигнал метиленовых протонов при С-3 (т, 2Н), что указывает на хиноидный характер одного из фрагментов молекулы. В ЯМР 13С спектре, наблюдаются двадцать девять сигналов атомов углерода, среди которых сигнал при «593.2 м.д. указывающий на наличие в структуре продукта тетраэдрического атома углерода, связанного с кислородом. Таким образом, анализ спектральных данных и данных литературы [71] позволил идентифицировать первый продукт как 3-изопентил-3-(3-изопентил-1,4 диоксо-1,4-дигидронафтален-2-илокси)нафтален-1,2,4(3Я)-трион (86с). Литературный поиск показал, что этот продукт был синтезирован ранее [73]. 86с (42%) 41(24%) 160(21%) Схема 40 Сигналы атомов углерода метильных групп изопентильного радикала одного из (хиноидного) фрагментов продукта имеют одинаковые ХС.
В работах [36,37] этот продукт был идентифицирован как бинафто[2,3-b;2,3-d]фурантетраон, структурно подобный и стереохимически идентичный гибокарпону (37). Анализ масс-, ЯМР 1H и 13С спектров двух других, бесцветных продуктов указывает на димерный характер и симметричность их структур (см. Экспериментальную часть, Приложение). Кроме того, сравнение их спектров со спектрами родственных соединений позволило приписать им структуры 41 и 160. Практически одинаковые (в пределах ошибки) выходы продуктов 41 и 160 указывают на равновероятное образование (5 5 )- и (Д 5 )-диастереомерных гексакетоновых интермедиатов, подобных 144а,Ь (Схема 36).
Для сравнения полученных результатов с описанными в литературе мы исследовали реакцию окислительного сочетания дигидролапахола 159 протекающую под действием CAN в MeCN [37]. В этих условиях окислительная димеризация субстрата 159 дала, согласно спектральным данным, димер 86с с высоким выходом (75%) (Схема 38). При этом в реакционной смеси продукты 41 и 160 обнаружены не были.
Столь различные результаты, полученные при окислительной димериза-ции дигидролапахола 159 под действием РЬ(ОАс)4 и CAN в апротонных средах, могут быть объяснены различиями условий стабилизации О-центри-рованного радикала R0, образующегося при гомолизе связи О-Н субстрата (Схема 41). В апротонной среде радикал R0 изомеризуется в более стабильный С-центрированный RС\ С другой стороны, в кислой среде радикал RС протонируется, давая катион-радикал
Взаимодействие смеси 3,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-2-этил- и 2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-3-этил-1,4-нафто-хинонов с дифенилдихлорметаном. Синтез изометил-кристазарина
Такая региоспецифичность при нуклеофильном замещении может быть объяснена следующим образом: положения 6 и 7 в молекуле 2-гидрокси-нафтазарина активированы к нуклеофильному замещению карбонильными группами в положениях 1 и 4 соответственно. 2-Гидроксигруппа сопряжена с карбонильной группой в 4-ом положении и за счёт этого снижает её акцепторные свойства, приводя к уменьшению её активационных способностей при атоме С-7. При этом ВМВС 2-гидроксигруппы с карбонильной группой в первом положении, будет усиливать акцепторные свойства последней и её влияние на способность молекулы к нуклеофильному замещению в 6-ом положении. Кроме того, в основных условиях 2-гидроксигруппа легко отдаёт протон, образуя анион и превращаясь в мощный донор электронной плотности, что, в свою очередь, приводит к потере акцепторных свойств карбонильной группы в 4-ом положении и существенному снижению её влияния, в том числе на активацию к нуклеофильному замещению при атоме С-7 в молекуле.
Мы использовали эту реакцию для выделения из смеси субстрата, перспективного в синтезе изомерного гибокарпону бинафто[2,3-b; 2,3-d ]фурантетраона 157а. Как и ожидалось, при обработке смеси 163а и 163Ь (1 : 10) NaN3 в кипящем МеОН в реакцию вступил только последний и дал 6-азидопроизводное 167 с хорошим выходом (82%) (Схема 42).
Азидопроизводное 167 оказалось неактивным в условиях конверсии 165166 и других опробованных нами условиях. С другой стороны, гидроксихлорнафтазарин 163а вернулся неизменным из реакционной смеси и может быть использован в синтезе снова.
В подразделе 2.5 были отмечены жесткость условий, в которых протекает реакция замещения атома хлора на метоксигруппу в гидроксихлорнафта-заринах 163а,Ь и усложнение реакционной смеси за счет образования продуктов восстановительного дегалоидирования 164а,Ь. Избирательное взаимодействие азида натрия с одним из компонентов смеси (163Ь) позволяет выделить из неё второй компонент 163а, который является потенциальным предшественником субстрата в синтезе гибокарпона. Одной из задач в этом направлении остается поиск условий, обеспечивающих нуклеофильное замещение атома хлора на метоксигруппу в полупродукте 163а и выход к метилкристазарину (145).
В принципе, метилирование 2-гидроксигруппы в хлорированных нафтазаринах существенно облегчает замещение атомов хлора на метоксигруппы [107, 108]. Однако в случае субстрата 163а продуктом реакции будет диметиловый эфир 168, конверсия которого в метилкристазарин (145) будет неоднозначной вследствие близкой реакционноспособности его метоксигрупп при (С2 и С7). Полное метилирование гидрокигрупп гидроксихлорнафтазарина 163a также нецелесообразно, поскольку оно неизбежно приведет к изомерным 5,8-диметоксинафтазаринам 168 и 169, вследствие присущему этому классу соединений явления таутомерии [86, 100, 109].
Хорошей альтернативой этим подходам может быть одновременное блокирование а- и -гидроксигрупп субстратов типа 163. Так, взаимодействие смеси гидроксинафтазаринов 163а,Ь с дифенилдихлорметаном приводит к образованию смесей 1,4-нафтохинонов 171а,Ь (45%) и 1,2-нафто-хинонов 172а,Ь (32%) (Схема 45). Исходные субстраты 163а,Ь могут быть легко регенерированы из продуктов 172а,Ь действием на них трифтор-уксусной кислоты [ПО] и, таким образом, возвращены в реакцию.
Известно, что в 2,3-дихлорюглоне (173) атомы хлора легко замещаются на метоксигруппы под действием метанола на поверхности оксида алюминия в присутствии фторида цезия в кчестве основания, давая продукт дизамещения 174 практически с количественным выходом (96%) (Схема 46) [107]. В отличие от 173, субстраты 171a,b в этих условиях дали сложную смесь полярных продуктов. Схема OMe ОМе ОН О 1 Под действием метилата натрия в метаноле в условиях, ранее использованных для замещения атомов хлора на метоксигруппы в хлорированных 1,4-нафтохинонах и нафтазаринах [103, 104, 111], изомерные субстраты 171а и 171Ь дали различные результаты. Так, хлорметилхинон 171Ь в условиях реакции конвертировался в «нормальный» продукт реакции 175 (82%). Последующая обработка полученного полупродукта 175 трифторуксусной кислотой дала изометилкристазарин 154, практически с количественным выходом (97%). С другой стороны, субстрат 171а в результате реакции дал продукт метоксиметилирования 176 с низким выходом (20%). Остальная же масса представляла собой сложную смесь полярных продуктов.
Необходимо отметить, что такое поведение метилхлорпроизводных 171a,b в оснвных условиях реакции не является неожиданным, поскольку ранее было найдено, что при выдерживании растворов метил-1,4-нафтохинонов в присутствии оснований с высокими выходами образуется продукты окислительного сочетания через метильные радикалы [112, 113]. Причем наиболее подходящим реагентом для протекания реакции является MeONa в MeOH или NaOH в EtOH. Применительно к субстрату 171а это могут быть димеры типа 177 с хлоро- и метоксизаместителями (R1, R2) во всех их возможных сочетаниях. Окислителем в данном случае выступает кислород воздуха и/или исходный субстрат. Интересно, что димеризация протекает исключительно через метильный радикал и образования иных продуктов, например, через метиленовую группу этильного радикала, как в нашем случае, не наблюдалось [112]. Необходимо отметить, что реакции окислительной димеризации с участием активированной метильной группы в основной среде достаточно хорошо известны [114]. Подобное аномальное поведение метил-1,4-нафтохинонов также наблюдалось при изучении реакций нуклеофильного замещения атомов галогена в ряду хлорированных метокси-, метоксиметил- и метоксиэтилнафтазаринах [108]. В то же время остается открытым вопрос о влиянии заместителей в ароматической части молекулы субстрата на протекание рассматриваемой реакции и, как следствие, причинах столь разного поведения изомеров 171а,Ь в ее условиях. Таким образом, атомы хлора в изомерных метилхлорпроизводных 163а,Ь и их производных 171а,Ь резко отличаются по своей реакционной способности по отношению к нуклеофилам ([МеО Н F]", MeO", N3"), что является следствием влияния /?-гидрокси- и соответствующих алкоксигрупп. Это служит препятствием в рассмотренном подходе к получению 6-метилкристазарина (145), - ключевого субстрата в синтезе гибокарпона (37). С другой стороны этот подход является полезным для относительно простого получения изомерного метилкристазарину хинона 154, полупродукта в синтезе его аналогов.