Введение к работе
Актуальность проблемы, Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы занимают важное ;то в химии гетероциклических соединений. Особый интерес среди них представля-5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы, впервые синтезированные в 1975 году почти гавременно в России и Японии. Наибольший вклад в изучение этих необычных со-шеїшй внесли отечественные химики (Андрейчиков Ю.С. с сотр.). Полученные ре-ьтаты систематизированы в монографии, выпущенной в 1994 г. Японские исследо-ели к этим соединениям проявили слабый интерес, что выразилось в единичных іликациях по данной проблеме. Наличие в молекуле фурандионов нескольких элек-нодефицитных атомов углерода в положениях 2, 3 и 5 цикла приводит к возможно-образования в реакциях с ВН-нуклеофилами ациклических поликарбонильных со-мений, а в реакциях рециклизащш под действием бииуклеофилов разнообразных ероциклических систем. Другой особенностью фурандионов является легкость их мического декарбонилирования, протекающего с генерированием ароилкетенов, онных к димеризации и межмолекулярным реакциям с нуклеофилами и диенофи-м. Малоизученным является механизм гетерореакции Дильса-Альдера с «обратил электронным влиянием в адцендах. Сформулировать прогностический критерий ществимости гетерореакции [4+2]-циклоприсоединения является актуальной зада-в органической химии. Исследование реакционной способности ароилкетенов, ге-ируемых из фурандионов, с гетеронитрилами может дать ответы на поставленные росы. Решение этой проблемы, помимо теоретического, имеет и практическое знане для проведения направленного синтеза гетероциклических соединений. Сравнимое изучение химических свойств фурандионов с соединениями общей структур-: формулы HB-X=Y, HB-X=Y и HB-R-X=Y могло бы дать гаїформацию о влиянии на цесс циклизации нуклеофильных и стерических факторов в реагентах,что позволили разработать новые, препаративно удобные методы получения различных произ-пых гогшчленных и шестичленных'азагетероциклов заданного строения, в ряду ко-ых имеются вещества, обладающие высокой биологической активностью.
Все это вместе взятое определяет актушіьность и основные задачи представлен-э в диссертационной работе исследования.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой «Синтез, изучение ических превращений пятичленных 2,3-диоксогетероциклов и поиск биологически 1ВНЫХ соединений среди их продуктов» Института технической химии УрО РАН госрегистрации 01.93.0005436).
Целью работы является комплексное исследование химических свойств фуран-нов, установление закономерностей протекашія реакций с цианоаминами, оксима-и соединениями содержащими тиокарбамоильную группу и разработка методов геза на их основе биологически активных субстанций.
Личное участие автора в работах, выполненных в соавторстве и включенных диссертацию, выразилось в формализации проблемы, теоретическом обосновании за дач и подходов к их решению, определении характера необходимых экспериментов і непосредственном участии во всех этапах исследований, проведении синтеза, анализ данных, теоретической обработке результатов.
Научная новизна. Открытая и исследованная в работе реакция рециклизации фу рандионов монозамещенными цианамидами, циаштуанидинами и циангидразинами яи ляется удобным методом синтеза 5- и 6-членных азагетероциклов. Установлено, чт дизамещенные цианамиды, ]Ч-циано-М'-ариламидины и арилцианаты реагируют с фу рандионами в условиях термического декарбонилирования с промежуточным образе ванием ароилкетенов, которые вступают в гетерореакцию Дильса-Альдера по связ: C=N с "инверсией" электронного влияния в аддендах, образуя 2-замещешше-6-арил 1,3-оксазин-4-оны. На основании критического анализа полученных результате разработаны научно обоснованные критерии подбора реагентов, обеспечивающи направленный гетеродисновый синтез.
Исследовано взаимодействие фурандионов с гетероциклическими аминонитри лами и показано, что они в отличие от алифатических и ароматических аминонитрило реагируют лишь в условиях термического декарбонилирования с образованием продук тов N-ароилацшшрования.
Установлено, что фурандионы в реакциях с кет- и альдоксимами образуют О арошширувоилпроизводные, которые при термолизе подвергаются декарбонилирова ншо с образованием 0-ароилацетшюксимов. Реакцией фурандионов с ариламидокси мами при нагревании получены соответствующие 1,2,4-оксадиазолы. Предложен воз можный механизм циклизации. Найдено, что гидроксиоксимы в реакции с фурандио нами подвергаются селективному ароюширувоилированию по оксимной группе.
Показано, что тиосемикарбазид, S-метилизотиосемикарбазид и тиокарбгидрази. реагируют с фурандионами как 1,2-диамины с образованием производных 1,2,4 триазин-6-онов. Алкил- и арилтиоамиды отличаются от них пониженной реакционно) способностью и для активации реакции! с фурандионами требуется введение катали тических количеств триэтиламшш.
Практическая ценность. В ходе работы разработаны и усовершенствованы мето ды синтеза 70 типов соединений, которые ранее были либо труднодоступными, либо н могли быть синтезированы иными методами. Описано 11 способов получения, защи щенных авторскими свидетельствами СССР. Выявлено 55 соединений, обладающи противовоспалительной, анальгетической, антимикробной, противогипоксической, ап тидепрессішиой и антикоагуляїггнои активностью, которые защищены 13 авторским! свидетельствами. Выявленная в некоторых рядах связь между структурой соединении способом введения в организм и биологической активностью может быть использован в целенаправленном поиске лекарственных препаратов.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались па VI їждународной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва, 1986), V гждународном симпозиуме по химии фурановых соединений (Рига, 1988), Симпо-уме по органической химии (С.-Петербург, 1995), XVII Европейском коллоквиуме по героциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), VI Международной конфе-яции по химіга карбенов и родственных интермедпатов (С.-Петербург, 1998), III и V есоюзных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений эстов-на-Дону, 1983; Черноголовка, 1991), Межвузовских конференциях по химии эбонильных соединений (Саратов, 1985, 1992, 1996), Всесоюзных и Международных зещаниях по химическим реактивам (Ашхабад, 1989; Баку, 1991; Уфа, 1994; Москва, ?5), XVII Всесоюзной конференции «Синтез и реакционная способность серы» (Тби-:и, 1989), XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических :динений серы (Казань, 1995), Всесоюзной конференции «Химия непредельных со-шений» (Казань, 1986), Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии жасных соединений и их применение в народном хозяйстве» (Куйбышев, 1989), XIV «делеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1989), II Российском пганальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,1995) и других конференциях.
Публикации. По теме диссертации опубликована 91 печатная работа, в том числе бзора, 32 статьи, 24 авторских свидетельства и тезисы 32 докладов на Международ-х, Всесоюзных и Всероссийских съездах, конференциях и совещаниях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 255 аниц машинописного текста состоит из введения, обсуждения результатов собст-ных исследований (глава 1-3), экспериментальной части (глава 4), приложения, в ором приводятся данные о биологической активности синтезированных соедине-}, выводов и списка литературы (115 наименований), содержит 5 таблиц, 3 рисунка, иссертации отсутствует литературный обзор, т. к. по теме, обсуждаемой в диссерта-t опубликованы обзоры в журнале ХГС в 1994, 1996 г.г. и Башкирском химическом шалев 1996 г.