Введение к работе
Актуальность проблемы; Антибиотики - наиболее эффективные лекарственные препараты при лечении большинства инфекционных заболевании. -лактамные антибиотики вдесь ванимают ведущие позиции. По ряду свойств выделяются цефзлоепоршювые полусинтетические антибиотики. Воюебность в них не удовлетворена и поэтому представляется актуальной проблема поиска путей синтеза цефалоспориновых антибиотиков. При отсутствии микробиологического .производства, а также в связи с низкой производительностью штаммов-продуцентов цефалоспорина * С представляется актуальной трансформация и последующая модификация традиционными методами органической химии пенициллина'?*и'V в 3-метил,7-<(кгнилацетамидо,3-цефем,4-карбоновую кислоту (7-ФДЦК). Производство ее может быть организовано довольно быстро при наличии пенициллина 'G'.
В литературе имеются отрывочные сведения по синтезу и химическим свойствам 7-ФДЦК и некоторых ее произво"ных. Отсутствуют сведения по некоторым важным физико-химическим свойсгвам, таким как растворимость дезацегоксицефалоспориновых соединений. Недостаточно изучено влияние различных защитных групп и, условий реакции окисления, боомирования на выход 3-бромметил и 1-окиси деза-цетоксицефалоспориновой кислоты. При деблокировании серы дегидро-тиаэинового цикла не представляется возможным выяснить какой на многочисленных восстановителей является лучшим в этом многостадийном превращений.
Класс активных цефалоспориновых антибиотиков представлен, как правило, соединениями имеющий по 7-амино-группе атщльный остаток, замещенный по И-углеродному атому -SH, -ОН, -NH и подобными группами. В исследованной литературе отсутствуют сведения о в .таянии кратной ^С-С^ связи в of, -положении ацилънсго остатка по 7-амино-группе на антибиотическую активность. Представляется интересным как повлияет введение кратной связи в І,р -положение на' антибиотическую активность 7-аминодезацетоксицефалоспорикоо кислоты (7-АДЦК) и 7-аминоцэфалоспориновой кислоты (7-АЦК).
Дель работы: В настоящей работе ставилась задача исследовать
реакцию брошфования дезацетоксицефалоспориновой кислоты .по 4-х
стадийной схем* (схема 1) с целью получения,.3-бромметдш,дезаце,-
то.чеицефаюолоршювой кислоты в качестве "ключевого" соединения.
В частности исследовать влияние различных защитных групп 4-кар-
бо'ксилькой группы цефем-ядра, характера растворителя и температу
ры на выход 3-бромметил-производного; определить растворимость
исследуемых дезацетокснцефалоспорияовых соединений и влияние
растворимости на образование побочного .продукта 1,1-диоксида в'
реакции окисления; исследовать реакцию восстановлена 1-еудьфок-
сидной группы различными восстановителями и влияние ее на реакци
онную способность брома З-бромыегилькой группы; синтезировать
натрий, 3-ыетил- и 3-ацетоксиметил,7|-(2,4-гексадиеноил)-амико],
Згцефем»4-карбоксилат производные, а такие определить их актибио-'
тическую активность. " .
Научная новизна, Разработан способ получения метиловых зфиров дезацетоксицефалоспориновой и аеншшлиновой кислот метилированием диметилсульфатом в присутствии карбоната калия в среде органического растворителя с высоким выходом. Показана устойчивость це-фем- и ленем-цикла в условиях реакции метилирования.
.' Исследованы различные окислительные реагенты и показано, что
образование побочного продукта, 1,1-диокоида по конкурирующей
'быстрой реакции можно предотвратить переводом ее в гетерогенную
фазу подбором растворителя. Опеределена растворимости цефем-про-
изводных и их 1-окисей в различных органических растворителях.
Синтезированы новые цефадоспориновые соединения: натрий,3-ме
тил, 7[-(2,4-гексадиеноил)амино],3-цефем,4-карбоксилат и натрий,
3^ацетоксиметил,7С]> -(2,4-гексадиеноил)амвдо] ,3-цефем,4-карбокси-
лат с хорошим выходом. ІЬказано, что они обладают антибиотической
активностью. - . "
Практическая значимость работы. . Метод метилирования с диметилсульфатом может быть использован для получения метиловых офиров^-лактамных производных.
Метод окисления может быть использован для получения 4-суль-фоксидов деэацетоксицефалоспоринов свободных от сульфонов в растворителях, в которых соотношение их растворимостей примернг 200:1.
Подученные новые цефалоспориновые соединения, пройдя вое стадии испытаний, могут быть использованы в качестве антибиотиков.
Основные положения, выносимые на запиту:
Избранная схема многостадийного процесса синтеза "ключевого" соединения - адкил,3-бромметил,7-.ацилаыидо,3-цефем,4-карбоксила-тов и влияние различных факторов на выход целевого продукта.
Метод получения метиловых эфиров_р-лзкташых соединений.
Влияние растворимости цефзлоспоринов и соответствующих окисей на образование побочного продукта - 1,1-диоксида.
Исследование реакции бромирования дезацетоксицефалоспоринов
по 3-метильной группе и влияние ча этот процесс характера 'защит
ных групп. . . -
Синтез двух новых цефалоспориновых соединений, содержащих І,Ь-ненасыщенный ацильный остаток по 7-avsfflorpynne.
Публикации. По результатам исследования опубликовано 2 статьи и 1 тезис.
Дпробаци" работы. Основные положения работы доложены и об- , сувдены на отчетных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Одесского государственного университета (1988-1091 гг.) и на XVI Украинской конференции по органической химии в Тернополе (19«2 Г. ).
Объем и структура работы. Диссертация из дож на На 12.5 страницах и включает ЛОЬ страниц текста, Л5 таблицы, щ. схем реакции, список использованной литературы (-16*источников)..' Раздел 1 - литературный обзор, где представлен обзор литературы5,по модификации. и трансформации -лактаянх соединений. В разделе 2. сообщены и обсуждены полученные нами результаты. В экспериментальной части -раздел 3 - приводятся описания объектов исследования, условий синтеза и лабораторные методики для получения промежуточных и конечных продуктов, а гага их физико-химические данные.