Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Производные углеводов в синтезе функционализированных циклопентанов 8
1.1. Синтез функционализированных циклопентанов карбанионной циклизацией диоксопредшественников 8
1.1.1. Альдольные и сходные реакции 8
1.1.2. Реакции с участием стабилизированных фосфонатов 13
1.1.3. Реакции циклизаций нитросахаров 15
1.1.4. Циклизации, инициируемые карбонил-стабилизированными карбанионами 18
1.2. Синтез функционализированных циклопентанов внутри молекулярной свободно-радикальной циклизацией алициклических Сахаров 21
1.2.1. Реакции свободно-радикальной циклизации, промоти-руемые n-Bu3SnH 21
1.2.2. Инициируемая Smb реакции карбоциклизации Сахаров 24
1.2.3. Реакции свободно-радикальной циклизации оксим-эфиров 26
1.2.4. Радикальные циклизации с использованием соединений теллура, кобальта и ртути 32
1.3. Изоксалидиновый подход 35
1.4. Реакции метатезисного циклозамыкания (RCM) олефинов с использованием катализаторов Граббса 41
Глава 2. Обсуждение результатов 50
2.1. Хиральные циклопентеноновые блоки на основе метил-4-метил ен-2,3 - 0-изопропилиден-/Ш-рибофуранозида 51
2.1.1. Синтез (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она 51
2.1.2. Установление возможности образования внутри молекулярных водородных связей в 5(4)-гидрокси-2,3->изо- пропилиденпроизводных D-рибозы методом ЯМР *Н 56
2.1.3. Аспекты селективного гидролиза метоксигруппы в 4-гидроксипроизводных D-рибофуранозида 64
2.2. Подходы к (48,58)-2-фенилсульфонил-4,5-изопропилиден- диоксициклопент-2-ен-1-ону 66
2.3. Синтез (28,38,48)-4-метоксикарбонилметил-2,3-изопропили- дендиоксициклопентан-1-она с использованием методологии внутримолекулярной циклизации СН-кислот по Михаэлю ациклических предшественников 69
2.4. Хиральные блоки для простаноидов топологии 7-окса-бицикло[2.2.1]гептана 78
2.5. О возможностях использования ацетонидных блоков из D-рибозы для оптического разрешения рацемических хлорциклопентенонов 81
Глава 3. Эксгориментальная часть 89
3.1. К разделу 2.1. Хиральные циклопентеноновые блоки на основе метил-4-метилен-2,3-0-изопропилиден-/М>рибофуранозида 89
3.1.1. К разделу 2.1.1. Синтез (48,58)-4,5 изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она 89
3.2. К разделу 2.2. Подходы к (48,58)-2-фенилсульфонил-4,5 изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1 -ону 99
3.3. К разделу 2.3. Синтез (28,38,48)-4-метоксикарбонилметил-2,3-изопропилидендиоксициклопентан-1-она с использованием методологии внутримолекулярной циклизации СН-кислот по Михаэлю ациклических предшественников 105
3.4. К разделу 2.4. Хиральные блоки для простаноидов топологии 7-оксабицикло [2.2.1] гептана 119
3.5. К разделу 2.5. О возможностях использования ацетони дных блоков из D-рибозы для оптического разрешения рацемических хлорциклопентенонов 122
Выводы 126
Список литературы 128
- Альдольные и сходные реакции
- Радикальные циклизации с использованием соединений теллура, кобальта и ртути
- Синтез (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она
- К разделу 2.1.1. Синтез (48,58)-4,5 изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она
Введение к работе
В настоящее время в области полного синтеза сложных природных соединений и медицинской химии первостепенное значение имеет проблема обеспечения энантиоспецифичности синтетических проектов. Энантиомерно чистые физиологически активные органические соединения необходимы при проведении биохимических исследований фундаментального характера (изучение механизмов биологического действия, метаболизма и др.), они также находят всевозрастающее применение на практике в качестве действующих веществ эффективных лекарственных средств нового поколения. Основная причина выбора в пользу одного из энантиомеров, чаще всего соответствующего выделенному из природного источника или микробного происхождения, состоит в том, что энантиомерные соединения заметно отличаются по таким важным критериям как комплементарность и рецепторное сродство к органам-мишеням (физиологическая активность). Эти положения подтверждены многочисленными экспериментальными фактами. Поэтому подавляющее большинство реализованных в последние десятилетия схем синтеза биоактивных природных объектов энантиоспецифичны. В решении проблем "хирализации" синтетических схем наиболее практичны подходы, основанные на использовании доступных хиральных исходных соединений. В связи с этим исследования превращений моносахаридов, дешевого возобновляемого природного сырья с известной и вариабельной (разные сахара) стереохимией хиральных центров актуальны и, безусловно, представляют научный и практический интерес.
Целью данной работы являлась разработка синтетических подходов к известным и новым оптически активным циклопентан- и циклопентеноновым синтонам для простаноидов и карбануклеозидов на основе доступного моносахарида D-рибозы.
Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме
7 «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13595) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 02-03-32594а).
Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов д.х.н., проф. Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за научные консультации, внимание и поддержку при выполнении работы, к.х.н. Спирихину Леониду Васильевичу, к.х.н. Шитиковой Ольге Владимировне за помощь в интерпретации спектров ЯМР 'Н, С.
Альдольные и сходные реакции
Формирование производных циклопентана может включать внутримолекулярную нуклеофильную атаку альдегида, кетона, или карбонила сложноэфирных групп карбанионными центрами (енолятами) или их эквивалентами, генерированными каким-либо способом.
Формирование цикла в реакциях этого типа включает либо 5-(епо1-exo)-exorig, или 5-(enol-endo)-exorig процессы (А и Б соответственно, схема 1) [13], и в большинстве случаев в результате дегидратации получающихся (3-кетолов, образуются термодинамически устойчивые сопряженные еноны. Для получения требуемых енолятов используются несколько различных методов. Самый прямой и обычно применяемый метод включает депротонирование соответствующих дикарбонильных соединений.
Так, производное циклогексанона 1, полученное из метил-a-D-глюкопиранозида, явилось удобным источником циклогексена 2 и, далее, 1,6-диальдегида 3. Альдольная циклизация последнего с помощью пирролидиний ацетата по кинетически разрешенному пути А (схема 1) приводит к ненасыщенному альдегиду 4 [14].
Для успешного протекания всей последовательности чрезвычайно важна защита карбонильной функции при С в циклогексаноне 1, попытки же получить еналь 5 периодатным расщеплением диола 6 и альдольной циклизацией последнего, были неудачны. Циклизация 3 — 4 - пример удачного формирования циклопентанового кольца из 1,6-дикарбонильного производного.
Хорошо изучено формирование производных циклопентана из 1,4-дикарбонильных соединений, хотя циклизация в таких реакциях представляет собой кинетически невыгодный, идущий по типу Б процесс (схема 1) [13]. Так, в ранних исследованиях Moffatt [15] показана возможность успешного превращения тозилата 7 в ненасыщенный гликозид 8 и далее, селективным гидролизом, в кетоальдегид 9 (схема 4). Удивительно, что альдольная циклизация последнего не была эффективной ни в основных, ни в кислых средах. Желаемый енон 10 получили нагреванием кетоальдегида 9 в запаянной трубке при 180С в присутствии нейтральной А12Оз. Подобным способом кетоальдегид 11 превратили в енон 12 (20-30%) и, затем, в антибиотик пентеномицин 113 (схема 4) [16]. Belanger и Prasit [18] в пять стадий получили енон 17 из ацетонида D-рибонолактона 18 (схема 5). Ациклический интермедиат 19 генерируется при действии 1 экв. ЫА1Н(01Ви)з в ТГФ. Последующая внутримолекулярная циклизация интермедиата 19 и дегидратация образующегося Р-кетола 20 действием MsCI в Ру приводит к циклопентенону 17. Несмотря на то, что реакция соединения 21 с ЫА1Н(01Ви)3 может протекать с образованием енолята 16 и его циклизацией, однако данными ЯМР подтверждено, что дальнейшее превращение происходит с участием комплекса lj). Этот подход был применен и к синтезу циклопентенона 22, который был использован для получения гликопротеинового ингибитора - манностатина А 23 [19]. Новый вариант карбоциклизации реализован в реакции а-йодолактона 24 с Lil в ТГФ. При этом в результате внутримолекулярной атаки генерируемого при С аниона на С оксофункцию происходит замыкание цикла и с хорошим выходом образуется циклопентанол 25, восстановленный в триол 26. Примечательно, что подобная реакция С эпимера 27, приводит к соединению 25 с выходом лишь 10%, а основным продуктом является иодсодержащий аналог 28, в процессе образования которого С - карбанион генерируется путем депротонирования, а не в результате потери 1+ (схема 6) [20]. Схема 13 Для такого типа циклизации характерно то, что образование нуклеофильного центра с квазиэкваториальным электрофильным йодом или атомом водорода (Е) при С2 инициируется внешним анионом Г. Реакции, включающие внутримолекулярную альдольную циклизацию карбанионов 3-кетофосфонатов с карбонильными группами, были успешно использованы в энантиоселективном синтезе производных циклопентана.
Для их получения авторы [21] исходили из альдегида 33. Полученную после его конденсации с диметилметилфосфонатом лития смесь диастереомерных спиртов окисляли реагентом Сверна и образовавшийся кетофосфонат десилилированием и последующим окислением реагентом Сверна превратили в дикетофосфонат 29а. Циклизация последнего в енон 30а проходила при нагревании в толуоле с безводным К2СОз в присутствии 18-краун-6 с выходом 30%.
Эффективный вариант синтеза циклопентенона ЗОг на основе D-рибонолактона описан в работе [28]. Последний в три стадии превратили в ацеталь 40, который в ходе обработки диметилметилфосфонатом лития в результате спонтанной альдольной циклизации образующегося альдегида 29г в используемых условиях приводил к енону ЗОг с выходом 80% (65% из рибонолактона). Энантиомерный енон 22 был получен подобным способом с выходом 44% из D-маннозы через оптический антипод ацеталь-лактона 40 и соединение 316.
Радикальные циклизации с использованием соединений теллура, кобальта и ртути
Несмотря на то, что 5-гексенил радикальная циклизация галоид углеводов в присутствии n-Bii3SnH является хорошим методом для получения высокофункционализированных циклопентаноидов, есть некоторые неудобства при обработке реакционный массы, связанные с трудностями удаления токсичных оловосодержащих продуктов. Эти ограничения Barton и сотр. [51] преодолели, используя производное теллура 116 (схема 27). Так, метальный радикал, генерированный фотохимически из ІУ-гидрокси-2-тиопиридона 117, взаимодействовал с анизилтеллуридным производным D-рибозы 116, приводя к 5-гексенильному радикалу 118. Последний вступает в обычную 5-exorig циклизацию, давая карбоцикл 119, который, реагируя с производным тиопиридона 117 превращается в соединение 120 и метальный радикал, способный продолжить цепную реакцию.
Prandi и сотр. [53] разработали подход к циклопентановым производным, основанный на катализируемой кобальтом радикальной циклизации 6-дезокси-6-иодогекс-1-енитолов 123 (схема 29). Приготовление последних включало восстановительное раскрытие кольца О-защищенных 6-дезокси-6-иодогексопиранозидов 124 с использованием Zn, восстановление альдегидной функции до первичной гидроксильной группы и последующее иодирование. Обработка иодида 123 кат. количествами комплекса Co(salen) в этаноле и последующее окисление циклизованных радикалов в атмосфере кислорода при 40С приводили к смесям карбофуранозидов 125 и 126 с умеренными выходами (30-80%).
Реагенты и условия: a) Zn, водн. ЕЮН, А; б) NaBH4 (38-70%); в) I2, Ph3P или TsCI, Ру, затем Nal, ГМФТА (40-98%); г) 3-5% комплекс Co(salen), 02, ЕЮН, 40С. Циклизация гексенитола 127, в котором все бензилоксигруппы в переходном состоянии способны занимать псевдоэкваториальное положение протекала более селективно, приводя к карбоциклам 125 и 126 в соотношении 12:1.
Этот подход привлекает внимание простыми, мягкими условиями реакции. Однако возможность конкурирующей реакции окисления радикалов (до спиртов 128) до их циклизации ограничивает использование этого подхода в синтезе карбоциклов.
Разработанный Gallos [54] подход к карбациклическим нуклеозидам включает хемоселективное меркурирование концевой двойной связи гепта-2,6-диеноатов /-129 и Z-129 с последующей восстановительной радикальной циклизацией. Диены Е-129 и Z-129 были получены кипячением этанольного раствора 5-дезокси-5-иодо-0-рибозы 130 с Zn, и взаимодействием полученного при этом еналя с этоксикарбонилметилентрифенилфосфораном. Меркурирование концевой двойной связи олефина Е-129 проводили обработкой Hg(OAc)2 и последующее взаимодействие полученных ртутных соединений (без очистки и выделения) с NaHB(OMe)3 приводило с хорошими выходами к карбоциклам 131 и 132 в соотношении 1:2.5. Циклизация олефина Z-129, как было отмечено выше, протекала с высокой стереоселективностью, приводя к единственному изомеру 131 с выходом 53%.
Один из подходов к циклопентановым блокам основан на внутримолекулярном циклоприсоединении соответствующего нитрона по двойной связи. Группа Shing Т. К. [55] эффективно использовала этот подход в синтезе аллосамилозин-подобных аминоциклопентитолов исходя из D-рибозы. Так, реакцией Гриньяра легкодоступного ацетонида 134 с избытком винилмагнийбромида в ТГФ был получен алкен 135. Окислительное расщепление последнего NaI04 в водном метаноле приводило к лактолу 136, который при кипячении с N-метилгидроксиламином в этаноле генерировал нитрон, in situ вступающий в реакцию внутримолекулярного (3+2)-циклоприсоединения. Ключевой изоксазилидин 137 был получен с выходом 94%.
Исходя из альдегида 141 аналогичным путем был синтезирован также аминоциклопентитол 142 - потенциальный ингибитор монносидазы [56]. УНМе HOH2(V /v он В формировании пятичленного цикла (-)-аллосамизолина 143 вначале известный 2,6-бис-0-(и-толилсульфонил)-«-0-глюкопиранозид 144 селективно 3-О-бензилировали, ацилировали и обрабатывали йодидом натрия.
Аналогичный подход был использован для получения циклопентенонов 17 и ЗОд, а также в полном синтезе пентеномицина 13 и непланоцина А 38 [58]. Так, в синтезе пентеномицина I 13 [59], для приготовления требуемого ненасыщенного альдегида 151 в качестве исходного соединения использовали ацетонид L-эритрозы 152. Обработкой последнего формальдегидом в присутствии К2СОз был сформирован четвертичный хиральный центр с гидроксиметильной группой необходимой конфигурации. Селективная блокировка этого диола тритильной защитной группой привела к соединению 153. Олефинирование ацетонида 153 по Виттигу метилентрифенилфосфораном и последующее окисление по Сверну дали желаемый ненасыщенный альдегид 151. Конденсацией последнего с MeNHOH в хлорбензоле с хорошим общим выходом были получены изомерные бициклические оксазины 155 и 156 в соотношении 8:1.
В подходах к непланоцину А 38 вначале олефинированием производного D-рибозы 165 по Виттигу получили алкен 166, окисление которого по Moffatt приводило к целевому кетону 167. Заменой в реакции кетона 167 с MeNHOH»HCl основания (пиридин вместо Ыа2СОз, инициирующего перегруппировку Коупа) удалось селективно получить желаемый изоксалидин 168, превращенный далее в циклопентанол 170 с общим выходом 75%. Превращение енона 171 в целевой непланоцин А 38 включало стереоселективное восстановление кетогруппы LiAlHj, введение аденинового блока в условиях Мицунобу с последующим полным гидролизом защитных групп трифторуксусной кислотой (схема 37) [58].
Синтез (48,58)-4,5-изопропилидендиоксициклопент-2-ен-1-она
Продолжая поиск путей получения оптически активного енона 1 мы выбрали стратегию, представляющую собой переход 6(3)—»7(8)—»9—»1 (схема 3) с применением в качестве ключевой стадии реакции внутримолекулярной альдольно-кротоновой циклизации соединения 9. Для генерирования высоко реакционно-способного кетоальдегида 9 мы решили использовать енолы 7, 8 [86], рассматривая их как латентные эквиваленты последнего.
При попытке разработки кажущегося более рациональным подхода к циклопентенону 1 из ацетонида D-рибозы 6 [87, 88] через соединение 7 на стадии тозилирования, а также о-нитрофенилсульфонирования и иодирования имела место лишь реакция внутримолекулярной циклизации с образованием 1,5-ангидропроизводного 10 [89] .
Реагенты и условия: а) Ме2СО, TsOH, 20С, 4 ч (80%); б) TsCI, Ру, 20С (5-7%); в) o-N02C6H4S02CI, CH2CI2, Et3N, 0С—20С, 11 ч (22%), г) l2, Ph3P, lm, PhMe, 90С, 1 ч (33%). Для реализации выбранного подхода с использованием метоксипроизводного 3 с целью С5-дегидратации вначале были получены производные И-13 (схема 5). Так, взаимодействие метоксиацеталя 3 с СВг4 в присутствии Ph3P с почти количественным выходом (95%) приводило к бромиду 11, однако попытка его дегидробромирования (DBU, 90С) оказалась безуспешной.
Реагенты и условия: a) CBr4, Ph3P, CH3CN, 20С, 30 мин (95%); б) l2, Ph3P, lm, PhMe, 70С, 20 мин (76%); в) TsCI, Ру, 20С, 20 ч (90%); г) DBU, 90С, 30 мин (68%); д) f-BuOK, ТГФ, 0С, 30 мин (67%).
Напротив, в этих же условиях иодид 12 [90] реагировал с DBU, давая требуемый енолэфир 8 с выходом 68%. К сожалению, из-за близости значений Rf иодида 12 и енолэфира 8 были несколько затруднены контроль протекания реакции (ТСХ) и хроматографическая очистка продукта от остатков иодида. Полученный стандартным путем соответствующий тозилат 13 [91] при обработке Г-BuOK также приводил к желаемому енолэфиру 8 с выходами (65-70%), соизмеримыми с предыдущим опытом. Последующим взаимодействием енолэфира 8 с ледяной уксусной кислотой получили ацетат 14 (схема 6). Однако предпринятый вариант карбоциклизации последнего с помощью 2.0 экв. /-ВиОК в ТГФ не привел к успеху: получалась неидентифицируемая смесь соединений, хотя было зафиксировано образование желаемого енона 1 в незначительных количествах.
По аналогии с переходом 8 — 14 гидратацией (кипячение в водном диоксане) енолэфир 8 превратили в ацеталь 15а [92] с выходом 90%. Внутримолекулярная циклизация последнего, очищенного флеш-хроматографией на колонке с БіОг (петролейный эфир - этилацетат), протекающая при кипячении в бензоле с нейтральной А12Оз, привела к желаемому циклопентенону 1 с выходом 25% (схема 6). Следует отметить, что при хроматографировании соединения 15а на S102 с использованием в качестве элюента смеси СНгСЬ - МеОН наблюдалось образование частично метилированного продукта 156.
Рассматривая енолэфиры как удобные соединения для регионаправленного введения электрофильной частицы Х+ в а-положение карбонильной группы мы исследовали реакцию енолэфира 8 с NBS. Реакция бромгидроксилирования с NBS в среде ТГФ-Н2О (3:1) протекала быстро (10-15 мин) и с количественным выходом приводила к изомерным смесям бромгидринов 17 и 18 в соотношении 2:1. Удивительным в этой реакции было образование за столь короткое время значительных количеств деблокированного ацеталя 18. Полная конверсия метоксибромгидрина 17 в соответствующий оксибромгидрин 18 наблюдалась при использовании 10 экв. NBS и выдерживании реакционной массы в течение 12 ч (схема 8).
Значения ХС сигналов и КССВ ЯМР !Н соединений 3, 6, 1\, 12 в растворах CDCb приведены в табл. 1 и 2, соответственно. В табл. 3 и 4 приведены аналогичные параметры соединений 3, 6, П. в растворах DMSO-d6. В табл. 5 приведены значения ХС сигналов и КССВ ЯМР Н соединений 17а-г в CDC13. В спектрах всех обсуждаемых соединений наблюдаются интенсивные сигналы в области 1.5 м.д. и 3.5 м.д., относящиеся к протонам метальных и метоксильных групп. Константы ССВ между протонами Н; и Н , а также Н и Н отсутствуют, что соответствует величине двугранного угла между этими протонами 90 град (исключением является соединение 17в с J 12 = 3.6 Гц). Константа ССВ между протонами Н2 и Н5 составляет 5.6-6.0 Гц. Протоны метиленовой группы Н5А и Н5В являются диастереотопными и вследствие магнитной неэквивалентности имеют отличающиеся значения ХС сигналов и геминальную КССВ 10-11 Гц.
В спектрах соединениий 11 и 12 (табл.1) каждый из протонов при С5 имеет отличающиеся друг от друга КССВ с протоном ГҐ: JSAJ — Ю.О ГЦ, J5B,4 = 6.0 Гц. В спектре соединения 3 для С5Н2-протонов кроме аналогичных констант, величина которых в данном случае составляет J5AA = 3.5 ГЦ И JSB,4 = 2.5 Гц, наблюдаются КССВ с протоном гидроксильной группы, причем: одна из них соответствует транс-взаимодействию протонов по связи С5-0 (JSA.OH = 10.0 Гц), другая - z/мс-взаимодействию (JSB.OH = 2.8 Гц).
К разделу 2.1.1. Синтез (48,58)-4,5 изопропилиден-диоксициклопент-2-ен-1-она
Метил-2,3-0-изопропилиден-/?-О-рибофуранозид 3. К смеси 12.40 г CuS04 и 5.85 г (38.90 ммоль) D-рибозы в смеси 110 мл безводного ацетона и 32 мл безводного МеОН добавляли по каплям 0.2 мл конц. H2S04. Реакционную смесь перемешивали при 40С 48 ч (ТСХ), C11SO4 отфильтровывали, осадок промывали смесью ацетон - МеОН (1:1). Фильтрат нейтрализовали насыщенным раствором NaHC03 и упаривали. Остаток экстрагировали этилацетатом, промывали Н20, насыщенным раствором NaCl, сушили Na2S04, раствор упаривали в вакууме. После вакуумной перегонки остатка получили 8.37 г (79%) соединения 3, т.кип. 110С (2 мм рт.ст.), R/ 0.44 (СН2С12 - МеОН, 9:1), [a]20D -75 (с 1, СНС13) (лит.83 [a]23D -73.8 (с 1.1, СИСЬ)). ИК спектр, v, см"1: 1020, 1056 (С-О-С), 3485 (ОН). Спектр ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 1.32 с (ЗН, Me), 1.50 с (ЗН, Me), 3.25 д.д (1Н, ОН, 3JOH,5B2.S, 3JOH,5A Ю.О), 3.36 с (ЗН, ОМе), 3.62 т.д (1Н, Н5 , 3J5At4 3.5, 2J5/l5B = 3J5/WH Ю.О), 3.70 д.д.д (1Н, Н5Й, 3J ,o„ 2.8, 3J5BA 2.8, 2J5BM 10.0), 4.45 д.д (1H, H . %5в2Я, 3.5), 4.60 д (1H, H2,3J2,56.0), 4.83 д (1H, H3, %2 6.0), 4.9 с (1H, H7). Спектр ЯМР 13C (CDC13), 8, м.д.: 24.60 (Me), 26.25 (Me), 55.35 (OMe), 63.64 (CJ), 81.40 (C2), 85.65 (C3), 88.16 (C ), 109.79 (C7), 112.00 (C -Pr). Найдено, %: С 52.79; H 7.88. C9Hi605. Вычислено, %: С 52.93; Н 7.90. К раствору 0.50 г (2.45 ммоль) спирта 3 в безводном бензоле (25 мл) добавляли 2.10 г (9.74 ммоль) РСС и кипятили 8 ч (ТСХ). Реакционную смесь разбавляли Et20 и фильтровали через тонкий слой Si02. После упаривания раствора в вакууме и колоночной хроматографии полученного остатка на Si02 (СН2С12) получили 0.15 г (32.6%) лактона 4, R/0.34 (петролейный эфир этилацетат, 7:3), [a]20D-49 (с 1.5, СНС13). ИК спектр, v, см 1: 1045, 1080 (С-О С), 1780 (С=0). Спектр ЯМР lH (CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 1.39 с (ЗН, Me), 1.47 с (ЗН, Me), 3.55 с (ЗН, ОМе), 4.56 д (1Н, Я3, %2 5.5), 4.81 д (Ш, Н2, %3 5.5), 5.35 с (1Н, U1). Спектр ЯМР I3C (CDC13), 5, м.д.: 25.78 (Me), 26.73 (Me), 57.17 (ОМе), 74.53 (С3), 79.35 (С2), 105.15 (С7), 114.54 (0 0, 173.68 (С ). Найдено, %: С 49.89; Н 6.54. С8Н1205. Вычислено, %: С 51.06; Н 6.43. Метил-5-дезокси-5-оксо-2,3-0-изопропилиден-/?-Б-рибофуранозид 5. К смеси 30 мл безводного СН2С12 и 1.94 мл безводного пиридина в течение 15 мин добавляли 1.20 г (12.00 ммоль) СЮ3, затем по каплям раствор 0.20 г (0.98 ммоль) спирта 3 в 5 мл безводного СН2С12 и перемешивали 1 ч (ТСХ).
Реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор NaHC03, органический слой отделили, из водного слоя продукт экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили MgS04. После упаривания раствора в вакууме и колоночной хроматографии полученного остатка на Si02 (бензол - этилацетат, 95:5) получили 0.08 г (40.4%) альдегида 5, R/0.28 (петролейный эфир — этилацетат, 7:3). ИК спектр, v, см"1: 1050 (С-О-С), 1730 (С=0). Спектр ЯМР Н (CDC13), 6, м.д. Ц Гц): 1.29 с (ЗН, Me), 1.45 с (ЗН, Me), 3.42 с (ЗН, ОМе), 4.46 д (Ш, И4, %5 0.64), 4.45 д (1Н, Н2,3J2J 5.9), 5.02 д (Ш, Н3, %2 5.9), 5.06 с (1Н, Н1), 9.55 с (Ш, СНО). ЯМР ,3С (CDC13), 5, м.д.: 24.75 (Me), 26.11 (Me), 55.63 (ОМе), 80.67 (С5), 83.89 (С2), 83.39 (С ), 109.76 (С7), 112.58 (С Рг), 200.71 (0=0). Найдено, %: С 53.31; Н 7.18. С9Н,405. Вычислено, %: С 53.46; Н 6.98.
К суспензии 1.00 г (6.66 ммоль) D-рибозы в 20 мл безводного ацетона добавляли 0.11 г (0.66 ммоль) TsOH и перемешивали при комнатной температуре. По окончании реакции (4 4, ТСХ) в реакционную смесь добавляли 0.3 мл Et3N и концентрировали в вакууме. После очистки остатка колоночной хроматографией на Si02 (СН2С12 - МеОН, 200:1) получили 1.01 г (80%) ацетонида 6. R/0.38 (СН2С12 - МеОН, 9:1), [a]20D-20.8 (с 1, СНС13) (лит.70 [a]20D -36.2 (с 1.45, ацетон)). ИК спектр, v, см-1: 1080, 1145 (С-О-С), 3380 (ОН). Спектр ЯМР ]Н (CDC13), 6, м.д. Ц Гц): 1.25 с (ЗН, Me), 1.45 с (ЗН, Me), 3.52 м (Ш, Н5/ ), 3.70 м (1Н, Я5Я), 4.30 уш.с (1Н, С5-ОН), 4.33 уш.с (1Н, Н ), 4.52 д (1Н, И3, %2 6.0), 4.76 д (1Н, Н2, 3J2i3 6.0), 5.36 д (1Н, Н;, 3J,,0H 5.6), 5.6 д (Ш, С7-ОН, 3J0H,i 5-6). ЯМР ,3С (CDC13), 5, м.д.: 24.62 (Me), 26.27 (Me), 63.40 (С5), 81.58 (С2), 86.63 (С5), 87.53 (С ), 102.61 (С7), 112.11 (CiPr). Найдено, %: С 50.67; Н 7.35. С8Н1405. Вычислено, %: С 50.52; Н 7.42. а) К охлажденнной до 0С смеси 0.10 г (0.53 ммоль) ацетонида 6 и 0.08 г (0.79 ммоль) безводного Et3N в 6 мл безводного СН2С12 порциями добавляли 0.13 г (0.58 ммоль) 2-нитробензосульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали 5.5 ч при 0С и 6 ч при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) в реакционную смесь добавляли 2 мл насыщенного раствора Na2C03. Продукт экстрагировали СН2СІ2, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SC 4. После упаривания раствора и колоночной хроматографии на Si02 (СН2С12 - МеОН, 100:1) получили 0.02 г (22%) ангидридропроизводного 10. б) К перемешиваемой смеси 0.10 г (0.53 ммоль) ацетонида 6, 0.33 г (1.26 ммоль) Ph3P, 0.12 г (1.76 ммоль) имидазола в 8 мл безводного толуола при 80С порциями добавляли 0.16 г (1.00 ммоль) мелкокристаллического иода. Реакционную смесь перемешивали 3 ч (ТСХ). По окончании реакции смесь разбавляли 10 мл этилацетатом, промывали Н20, сушили Na2S04. После упаривания раствора и колоночной хроматографии получили 0.03 г (32%) ангидридропроизводного 10. Белые кристаллы, т.пл. 55-56С, R/ 0.58 (СН2СІ2-МеОН, 9:1). ИК спектр, v, см 1: отсутствует полоса поглощения гидроксильной группы (3400 см"1). Спектр ЯМР Н (CDCI3), 5, м.д. (J, Гц): 1.30 с (ЗН, Me), 1.47 с (ЗН, Me), 3.32 д (1Н, Н5Л, 2JSAi5B 7.3), 3.45 д.д (1Н, Н5В, 3J5Bi4 3.8,2J5BM 7.3), 4.29 д (1Н, Н2, %3 5.5), 4.34 д (1Н, Н5,3J3,2 5.5), 4.7 д (1Н, Н4, %5в 3.8), 5.5 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 5, м.д.: 25.32 с (Me), 25.97 (Me), 63.06 (С5), 77.62 (С3), 79.32 (С4), 81.38 (С2), 99.87 (С1), 112.23 (С6). Найдено, %: С 55.72; Н 6.96. С8Н1204. Вычислено, %: С 55.81; Н 7.02.
Метил-5-дезокси-5-бром-2,3-0-изопропилиден-/?-В-рибофуранозид 11. К смеси 0.50 г (2.45 ммоль) спирта 3 и 0.97 г (3.70 ммоль) Ph3P в безводном ацетонитриле при комнатной температуре добавляли 1.23 г (9.70 ммоль) СВг4 и перемешивали 30 мин (ТСХ). Осадок отфильтровывали, раствор выпаривали и остаток хроматографировали на колонке с SiC 2 (CH2CI2). Получили 0.62 г (95%) соединения 11 в виде бесцветного масла, R/ 0.30 (петролейный эфир - этилацетат, 9:1), [a]20D -74.2 (с 1, СНС13). ИК спектр, v, см"1: 1080, 1105 (С-О-С). Спектр ЯМР Н (CDC13), 5, м.д. (J, Гц): 1.33 с (ЗН, Me), 1.49 с (ЗН, Me), 3.32 т (1Н, Я5А, 2J5Aj5B 10.0), 3.35 с (ЗН, ОМе), 3.44 д.д (1Н, Н5В, 3JSBt4 5.9, 2J5BM 10.0), 4.49 д.д (Ш, H . %5B 5.9, 3J4JA 10.0), 4.62 д (Ш, Н2,3Jl3 6.0), 4.77 д (1Н, Н3,3J3 2 6.0), 5.0 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 5, м.д.: 24.90 (Me), 26.43 (Me), 32.48 (С5), 55.13 (ОМе), 82.59 (С2), 85.13 (С3), 86.63 (С ), 109.53 (С7), 112.71 (C _/v). Найдено, %: С 40.39; Н 5.54; Вг 29.79. С9Н15Вг04. Вычислено, %: С 40.47; Н 5.66; Вг 29.91.
Взаимодействие енолэфира 8 с Н2О в диоксане. Раствор 0.5 г (2.68 ммоль) енолэфира 8 в 12 мл смеси диоксан-вода (1:1) перемешивали при кипячении 4 ч (ТСХ), упаривали в вакууме, продукт реакции экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили Na2S04 и упаривали, полученный остаток хроматографировали на колонке с Si02 (петролейный эфир -этилацетат, 8:2). Получили 0.46 г (90%) соединения 15а; R/0.39 (СИСЬ -МеОН, 9:1). ИК спектр, v, см 1: 3450 (ОН).
Внутримолекулярная циклизация соединения 15а. К суспензии 0.81 г (7.95 ммоль) А1203 в 10 мл безводного бензола (или ДМЭ) добавляли 0.10 г (0.53 ммоль) дигидроксиметила 15а. Реакционную смесь перемешивали при кипячении 1.5 ч, отфильтровали. Полученный после упаривания остаток хроматографировали на Si02 (петролейный эфир -этилацетат, 9:1). Получили 0.02 г (25 %) енона 1.
Взаимодействие енолэфира 8 с N-бромсукцинимидом. К раствору 0.20 г (1.07 ммоль) енолэфира 8 в 7 мл смеси ТГФ-Н20 (3:1) добавляли 0.21 г (1.2 ммоль) NBS и перемешивали 10 мин (ТСХ). Реакционную смесь упаривали, остаток экстрагировали СНС13, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl и сушили Na2S04. После упаривания раствора в вакууме и колоночной хроматографии полученного остатка на Si02 (петролейный эфир - этилацетат, 95:5) выделили 0.20 г (66%) смеси метоксибромгидринов 17 в виде 2-х пар стереоизомеров и 0.09 г (32%) смеси оксибромгидринов 18 в виде 3-х стереоизомеров в соотношении 4:2:1.8 (по интегральным интенсивностям сигналов СН3 в ЯМР Н).
Взаимодействие сульфона 34 с LDA. К раствору 0.069 г (0.68 ммоль) /-Pr2NH в 5 мл безводного ТГФ при 0С в атмосфере аргона добавляли 0.3 мл (0.68 ммоль) 2.3 н раствора n-BuLi. Реакционную смесь перемешивали 0.5 ч при 0С, затем при -60С по каплям добавляли раствор 0.15 г (0.45 ммоль) сульфона 34 в 5 мл безводного ТГФ. После перемешивания 1.5 ч при -60С, 1.5 ч при 0С, и 0.5 ч при комнатной температуре (ТСХ), затем в реакционную массу добавляли 4 мл ТГФ-Н20 при 0С и раствор концентрировали в вакууме. Продукт реакции экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SC 4. После упаривания растворителя в вакууме и очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на Si02 (петролейный эфир — этилацетат, 95:5) выделили 0.07 г смеси соединений 34 и 37 в соотношении 3:2 (по ЯМР Н).
![Синтетические блоки для циклопентаноидов из D-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена](/i/i/4453/477654.png "Синтетические блоки для циклопентаноидов из D-рибозы и [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и диметилфульвена Ахметдинова, Наталья Павловна")
