Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Хиральные эфиры глицерина. Методы их получения в нерацемическом виде и хиральнозависимое поведение (литературный обзор)
1.1 Методы синтеза нерацемических эфиров глицерина
1.1.1 Использование нерацемического сырья
1.1.2 Энантиоселексивный синтез
1.1.2.1 Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу
1.1.2.2 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Якобсену-Кацуки
1.1.2.3 Асимметрическое эпоксидирование алкенов по Ши
1.1.2.4 Частичный энантиоселективный гидролиз эпоксидов по Якобсену
1.1.2.5 Асимметрическое дигидроксилирование алкенов по Шарплессу
1.1.2.6 Энзиматический катализ
1.2 Расщепление рацематов. Особенности кристаллизации хиральных соединений
1.2.1 Основные типы энантиомерных систем
1.2.2 Современные способы идентификации типа энантиомерных систем
1.2.3 Общие принципы расщепления рацематов
Глава 2. Синтез, хиральнозависимые свойства и применение некоторых терминальные эфиров глицерина (обсуждение результатов)
2.1 Синтез и свойства пара-алкил- и алкоксизамещённых фениловых эфиров глицерина
2.1.1 Синтез рацематов и пар энантиомеров эфиров глицерина
2.1.2 Тестирование типа рацемата эфиров глицерина
2.1.3 Исследование фазового поведения и мезогенной активности эфиров глицерина
2.1.4 Кристаллическая структура и гелеобразование эфиров глицерина
2.2 Синтез и свойства хиральных нафтил- и индолилоксипропандиолов
2.3 Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола и хиральнозависимое поведение его хиральных прекурсоров
2.3.1 Исследование 4- [4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5 -тиадиазол-3 -ил] морфолина, конгломерата с ограниченной растворимостью энантиомеров
2.3.2 Исследование 3 -(4-]ЧГ-морфолино-1,2,5 -тиадиазол-3 -илокси)-пропан-1,2-диола, вещества подвергающегося спонтанному расщеплению на энантиомеры
2.3.3 Рациональный подход к синтезу скалемического малеината тимолола исходя из рацемического эпихлоргидрина
2.4 Хиральнозависимые свойства, избирательная кристаллизация и синтетическое использование 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной субстанции гвайфенезин
2.4.1 Растворимость, особенности кристаллизации и расщепление гвайфенезина 71
2.4.2 Синтез нерацемических лариат-эфиров на основе гвайфенезина и диастереомерная дискриминация с их участием
2.4.3 Кристаллографическое исследование лариат-эффекта в комплексах орто- и газра-метоксифеноксиметил-15-крауна-5 с перхлоратом натрия
Глава 3. Экспериментальная часть 89
3.1 Общий раздел 89
3.2 Методики растворных экспериментов и избирательной кристаллизации 90
3.2.1 Исследование гвайфенезина 90
3.2.2 Исследование 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диола 93
3.3 Синтез эфиров глицерина в рацемическом и скалемическом виде 93
3.4 Синтез малеината тимолола и его предшественников 105
3.5 Синтез хиральных краун-эфиров на основе расщеплённого гвайфенезина и 109 методики диастереоселективной экстракции
Заключение 116
Список литературы
- Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу
- Исследование фазового поведения и мезогенной активности эфиров глицерина
- Хиральнозависимые свойства, избирательная кристаллизация и синтетическое использование 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной субстанции гвайфенезин
- Синтез эфиров глицерина в рацемическом и скалемическом виде
Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу
В синтетической органической химии выделяют несколько способов получения хиральных веществ в нерацемическом виде. Простейшим способом является использование скалемического сырья (часто природного происхождения). При использовании реакций, в которых не происходит потери энантиомернои чистоты, можно получить целевое соединение в энантиомерном виде.
Применительно к диолам scal-1 таким сырьём может выступать, например, глицидол (R)-и (5)-Ш [31, 32]. В свою очередь, (7?)-Ш можно получить из диацетонида D-маннита IV через тозилат V, как изображено на схеме 1 [33, 34]. Авторы цитированной работы [34] указывают, что соединение V непосредственно можно использовать в синтезе целевого диола I, минуя стадию получения (R)-III. Антипод ((S)-III получают из природной аминокислоты серина (5)-VI (см. схему 1) [35]. Наконец (R)- и (iS)-III под действием нуклеофилов в рамках региоселективной атаки по оксирановому циклу, катализируемой изопропоксидом титана [36, 37], третичными аминами [38] или фторидом цезия [39], трансформируются в целевые продукты (R)- или (S)-I без затрагивания асимметрического центра.
Энантиоселективные (асимметрические) реакции - это химические процессы, приводящие к преимущественному формированию одного из пары энантиомеров [2, 40]. В абсолютном асимметрическом синтезе энантиоселективность процесса обеспечивается хиральным физическим воздействием [2, 41, 42]. Как правило, примеры абсолютного асимметрического синтеза ограничиваются реакциями асимметрической фотоциклизации или энантиоселективного кинетического фотолиза рацемата под действием циркулярно-поляризованного света [2].
Частичный асимметрический синтез основывается на изменении энергетического профиля химической реакции под действием вспомогательных нерацемических веществ (дериватизаторов, синтетических асимметрических катализаторов, ферментов и т. п.) [40, 43 12 47]. В первом варианте возникновению асимметрического фрагмента предшествует связь субстрата со вспомогательным веществом, которое и обеспечивает стереодискриминацию по отношению к прохиральной стороне (или центру), претерпевающей трансформацию в процессе реакции [47]. К описанному типу могут быть отнесены следующие именные реакции, указанные в известном сборнике Д. Ли «Name reactions» [48]: асимметрическое эпоксидирование по Шарплессу, по Якобсену-Кацуки, по Ши, асимметрическое дигидроксилирование по Шарплессу. Во втором варианте на лимитирующей стадии реакции дискриминации со стороны вспомогательного вещества подвергаются оба энантиомера рацемата, из-за чего последние расходуются с разной скоростью (например, ферментативный гидролиз или ацилирование, кинетический гидролиз по Якобсену) [49]. Наиболее успешные и популярные случаи энантиоселективного синтеза относятся к асимметрическому металлокомплексному катализу [46, 47], поэтому не удивительно, что Рёдзи Ноёри, Уильям Ноулз и Барри Шар плесе в 2001 г были удостоены Нобелевской премии по химии с формулировкой «за исследования, используемые в фармацевтической промышленности -создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций» [50-52].
Далее (в частях 1.1.2.1-1.1.2.6) рассмотрим основные энантиоселективные реакции, приводящие непосредственно к диолам или их прекурсорам эпоксидам.
Барри Шарплесс совместно с Цутому Кацуки в 1980 году достигли великолепной энантиоселексивности (энантиомерный избыток, ее 90%) и высоких выходов (70-90%) 2,3-эпоксиспиртов в реакции эпоксидирования аллиловых спиртов под действием трет-бутилгидропероксида (ТВНР) при использовании каталитической смеси почти равных количеств изопропоксида титана и диэтилового эфира (R,R)- или ( -винной кислоты (L- или D-DET соответственно) [53] (см. также [45-47, 52, 54, 55]). Применение молекулярных сит ЗА или 4А, удаляющих остаточную воду, которая отравляет катализатор, позволяет использовать каталитические количества (5-10%) изопропоксида титана, но при этом часто наблюдается увеличение выхода и потеря энантиомерной чистоты продуктов на 1-5% при сравнении с соответствующими реакциями со стехиометрическими количествами смеси [56, 57]. Впрочем, эпоксидирование низкомолекулярных аллиловых спиртов в присутствии каталитических количеств смеси, наоборот, приводит к заметно лучшим показателям. Например, окисление собственно (незамещённого) аллилового спирта приводит к глицидолу scal-III с выходом 65% и ее 90% против 15% и ее 73% в варианте со стехиометрическими количествами смеси [57] (см. также [37, 58]). На основе этой же реакции описаны процедуры кинетического расщепления рацемических аллиловых спиртов [59]. Абсолютная конфигурация получаемых 2,3 13 эпоксиспиртов находится в прямой связи с конфигурацией DET [53] и легко прогнозируется по правилу, проиллюстрированному на схеме 2.
Механизм реакции (схема 3) до сих пор остаётся предметом научных дискуссий [60-62]. Надёжно установлено, что в роли катализатора выступает биядерный комплекс титана VII [62, 63]. В этом димере атом кислорода карбонильной группы каждого тартратного лиганда связан с атомом титана, что ведёт к гексакоординированному псевдо-октаэдрическому комплексу. Считается, что молекулы ТВНР и аллилового спирта замещают подверженный рекоординации фрагмент тартратного лиганда и две изопропоксильные группы в комплексе VII, занимая экваториальную и две аксиальные позиции у одного из атомов титана. Это ведёт к новому комплексу VIII, который способен различать re- и « -стороны аллилоксильного заместителя. Затем внутримолекулярный перенос атома кислорода пероксида на кратную связь (прохиральная сторона) в комплексе VIII ведёт к стереоселективному эпоксидированию.
Исследование фазового поведения и мезогенной активности эфиров глицерина
Система ММВС О-Н-0 между молекулами (R)-4 формирует первичный супрамолекулярный кристаллоформирующий мотив, а именно бесконечный гомохиральный бислой, проекции которого показаны на рисунке 14(a) и (б). Собственно, бислой формируется ID спиральными последовательностями водородных связей, располагающихся вокруг винтовых осей 2i; R энантиомеры порождают левые М-спирали. Бислой простирается в обоих направлениях, параллельно плоскости аОЪ. Физическое формирование бислоя осуществляется только за счёт глицериновых остатков молекул, тогда как ароматические фрагменты укладываются друг на друга на периферии слоя. Таким образом, на примере (R)-4 мы вновь имеем дело с гвайфенезиноподобным мотивом, который в этой работе уже встречался для диолов ( S)-la,b,d,f и rac-ld,f.
Дополнительный интерес кристаллическая структура (R)-4 вызывает и потому, что даёт представление о способе объединения отдельных 2D бислоёв в трехмерной кристаллической упаковке. В этом случае основная заслуга принадлежит связям N-H; они формируют бесконечные цепочки ММВС типа N-H--N, показанные на рисунке 14(в), а также участвуют в связывающих Т-образных N-H % контактах индольных фрагментов, принадлежащих смежным бислоям. Коэффициент упаковки Китайгородского для кристаллов (R)-4 составляет 68.7%. Как уже говорилось, рацемат гас-4 кристаллизуется в виде конгломерата, т. е. смеси гомохиральных кристаллов. Ещё одним убедительным доказательством этого факта является идентичность экспериментальной порошковой дифрактограммы для гас-4 и рассчитанной по результатам PC А для (R)-4. (S)-3 -(1 -Нафтилокси)-пропан-1,2-диол, (S)-3 кристаллизуется практически так же, как и гетероциклический аналог диол 4 (орторомбическая сингония, пространственная группа P2i2i2i; а = 5.011(1) А, Ъ = 7.528(10) А, с = 29.549(3) А). Близкими оказываются как характеристики элементарной ячейки, так и супрамолекулярные мотивы. Существенным различием между последними оказывается отсутствие контактов N-H--N. В процессе формирования трёхмерной упаковки смежные бислои удерживаются дисперсионными взаимодействиями ароматических фрагментов периферии. Коэффициенты упаковки, 68.5% для (S)-3 и 68.7% для (i?)-4, также оказываются близкими.
гас-Ъ -(1 -Нафтилокси)-пропан-1,2-диол, rac-Ъ кристаллизуется в орторомбической сингонии в пространственной группе РЪса с параметрами ячейки: а = 7.929(5) А, Ъ = 8.597(5) А, с = 33.42(2) А. Различия между упаковками в скалемических и рацемических кристаллах 3 обнаруживаются уже на уровне конформаций образующих их молекул (рисунок 13(6) и (в)). В кристаллах (S)-3 и (R)-4 четыре последовательных атома С403СЗС202 образуют allrans конформацию; в кристаллах rac-Ъ такую последовательность образуют пять атомов С403СЗС2СЮ1. Анализ кристаллографических данных для кристаллов rac-Ъ позволяет обнаружить набор классических ММВС, перечисленных в таблице 7. Эти связи формируют новый тип упаковки, который не встречался для ранее исследованных терминальных ароматических эфиров глицерина.
Основным супрамолекулярным мотивом в кристаллах гас-Ъ оказывается параллельный плоскости аОЬ бислои, который занимает ограниченное пространство ( 16.5 А) вдоль оси Ос и распространяется бесконечно вдоль осей 0а и ОЪ (см. рисунок 15). Система водородных связей, объединяющих такой бислои, представляет собой бесконечную зигзагообразную цепочку, ориентированную вдоль винтовых осей 2i, параллельных направлению ОЪ. Вследствие симметрии системы создаются условия расчленения единого бислоя на зоны (ленты), образованные энантиомерами с различной конфигурацией. В пределах кристаллической упаковки первичные бислои оказываются скреплёнными между собой дисперсионными взаимодействиями ароматических фрагментов, вынесенных на периферию слоя. Присутствие в центре элементарной ячейки центра инверсии вынуждает соседствующие бислои касаться друг друга сегментами, содержащими молекулы с противоположными конфигурациями. При этом оказывается, что простирающиеся в направлении ОЪ бесконечные гомохиральные ленты оказываются сдвинутыми относительно друг друга на половину периода в направлениях Оа и Ос.
Низкий коэффициент Китайгородского (около 67%) характеризует рыхлый характер упаковки молекул в кристаллах rac-Ъ. Вообще, диол 3 являет собой пример нарушения правила Валлаха [211, 212], согласно которому рацемические кристаллы обладают большей плотностью, чем гомохиральные кристаллы одного и того же соединения. Но, несмотря на это, рацемат нафтильного производного 3 из раствора и расплава кристаллизуется в виде рацемического соединения, а не конгломерата. Кристаллографические причины такого поведения не очевидны. По всей видимости, для объяснения этого феномена необходимо прибегнуть к аргументам другой природы. Прежде всего, кристаллизации рацемических кристаллов из рацемического питающего материала всегда способствуют кинетические эффекты, подробно изложенные в работе [213]. Этими эффектами можно пренебречь тогда, когда разница в энергии между гомо-и гетерохиральной кристаллическими упаковками оказывается значительной. В то же время они могут выходить на первый план в пограничных случаях. А как показывают вышеуказанные термохимические данные, нафтильный диол 3 как раз к этому классу и относится.
Таким образом, надёжно установлено, что прекурсор ЛС пиндолола, диол 4, является первым примером конгломерата среди гетероарилзамещённых эфиров глицерина. Это соединение способно к стереоселективной кристаллизации, что открывает новые возможности его получения в энантиомерном виде. Несмотря на сходство нафтилоксизамещённого диола (S)-3 с индолилоксипроизводным 4, первый не претерпевает спонтанного расщепления. В качестве возможной причины такого принципиального расхождения мы рассматриваем отсутствие в кристаллической структуре 3 направленных взаимодействий, связывающих воедино первичные кристаллоформирующие мотивы. Тем не менее, нерацемические образцы 3 постэвтектического состава (ее 24%) могут быть энантиомерно обогащены при перекристаллизации.
Неселективный Р-адреноблокатор тимолол, (5)-1-[(1,1-Диметилэтил)-амино]-3-[[4-(морфолинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]-2-пропанол (5)-5, впервые был синтезирован в лаборатории Merck-Frosst в Монреале, Канада. Кислая соль тимолола и малеиновой кислоты, тимолол малеинат (S)-5(z/wc-H02CCH)2, с начала своего введения в фармацевтическую практику широко применялся в энантиочистом виде в качестве антигипертензивного и антиглаукомного препарата под разными торговыми наименованиями [13]. В работе [214] на основе частично реконструированной бинарной фазовой диаграммы плавления и изоструктурности гомо- и гетерохиральных кристаллов было показано, что соединение 5-(цис-НОгССНЬ формирует неограниченный твёрдый раствор его энантиомеров во всём диапазоне составов (с отрицательным отклонением от идеальности). Важно отметить, что такой тип рацемата ограничивает применение перекристаллизации, т. к. в этом случае происходит существенное понижение энантиомерной чистоты твёрдой фазы. Поэтому целесообразно планировать синтез (S)-5(z/wc-H02CCH)2 таким образом, чтобы высокий энантиомерный избыток достигался на ранних стадиях и сохранялся на последующих.
Хиральнозависимые свойства, избирательная кристаллизация и синтетическое использование 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной субстанции гвайфенезин
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance-500 (500.13 МГц для !Н; 125.76 МГц для С); химические сдвиги в спектрах ЯМР определяли относительно остаточных сигналов растворителя; в случае если растворитель не указан, использовали дейтерохлороформ.
РСА проводили на автоматических дифрактометрах Enraf-Nonius CAD-4 (с излучением Си-Ка и графитовым монохроматором) для диола гас- и (S)-3 и Bruker AXS Smart Apex II CCD (с излучением Мо-Ка и графитовым монохроматором) во всех остальных случаях. Исследование монокристаллов методом РСА проводили д.х.н. А.Т. Губайдуллин и А.И. Самигуллина. Для решения и уточнения кристаллической структуры в основном применяли пакет программ SHELX [249]. Рентгеновские дифрактограммы поликристаллических образцов получали с помощью дифрактометров X Pert Pro (с детектором X Celerator и графитовым монохроматором) или Bruker D8 Advance (оборудованным приставкой Vario, линейным координатным детектором Vantec и германиевым изогнутым монохроматором Йохансона) с излучением Си-Ка при комнатной температуре; в случае Bruker D8 Advance образцы (диолы 1а, 4 и 7) сканировали в регионе 20 от 3 до 60 с шагом 0.008 по 0.3-1.0 с, а в случае X Pert Pro образцы (диол 8) сканировали в регионе 20 от 3 до 40 с шагом 0.017 по 50 с.
ИК спектры записывали на спектрометре Bruker Tensor 27: в нуйоле (вазелиновом масле) для кристаллических образцов и непосредственно в виде тонкой плёнки для жидкостей; с целью определения типа рацемата проводили попарное сравнение спектров поликристаллических рацемических и энантиомерных образцов в прессованных таблетках бромида калия.
Масс-спектры с электронной ионизацией (ЭИ) (70 эВ) получали на масс-спектрометре DFS Thermo Electron Corporation или МАТ-212. Масс-спектры матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации МАЛДИ получали на масс-спектрометре UltraFlex III TOF/TOF. Элементный анализ проводили на CHN-анализаторе Euro Vector Е A3 000.
ВЭЖХ анализ выполняли на хроматографе Shimadzu LC-20AD с УФ и рефрактометрическим (RTD-10A) детекторами или Dionex HPLC system с насосом Р580, авто-семплером ASI-100, термостатом для колонки ТСС-100 и УФ детектором UVD340U DAD. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках Silufol UV-254 (254 нм); проявляли с помощью УФ облучения и парами йода.
Оптическое (в град) и удельное оптическое вращение (в 10" град см г" ) плоскополяризованного света измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 или Anton Paar МСР 500 (концентрация с приводится в г(100 мл)" ).
Температуру плавления (т.пл.) и просветления (т.пр.) определяли на столике Boetius (с калибровкой по нафталину). Термотропное фазовое поведение диолов la-k и 2a-g исследовали методом термомикроскопии с помощью поляризационного оптического микроскопа Полам Р 312; нагрев предметного столика осуществляли керамическим нагревательным элементом, скорость нагрева определяли напряжением, регулируемым лабораторным автотрансформатором; температуру образца контролировали электронным термометром с термопарой типа К, контактирующей с предметным столиком в непосредственной близости от образца. Термограммы регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре Perkin-Elmer Diamond DSC в алюминиевых ячейках со скоростью нагрева и охлаждения 10Смин" ; прибор калибровали по индию и нафталину; массу образцов ( 1-1.5 мг) контролировали микровесами Sartorius СРА2Р. Политермальные измерения растворимости проводили с помощью мультиреактора Crystal 16
Все использованные в работе растворители были очищены по общепринятым методикам [250]. 4-Метоксифенол (99%) и рацемический 3-хлорпропан-1,2-диол (99+%) был приобретён у Acros Organics; 4-этилфенол (97%), 4-изопропилфенол (98% ), 4-н-бутилфенол (98% ), 4-н-пентилфенол (98%), 4-н-гептилфенол (98+%), 4-н-октилфенол (99%), 4-н-нонил (98+%), 4-этоксифенол (99% ), 4-н-пропоксифенол (98% ), 4-н-бутоксифенол (98% ), 4-н-гексилоксифенол (98%), 1-нафтол (99%), 4-гидроксииндол (98%), 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазол (99%), рацемический эпихлоргидрин (99%) и аллилбромид (99%) приобретены у Alfa Aesar; 4-пропилфенол (99%), 4-гексилфенол ( 98%), 4-н-гептилоксифенол (97%) и AD-mix-3 куплены у Aldrich; 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диол ( 98%) приобретён у TCI.
Характерные спектры ЯМР в графическом виде для некоторых полученных соединений продемонстрированы в приложении А. Формулы соединений и соответствующие им обозначения, принятые в главах 2 и 3, показаны в приложении Б.
Для исследования растворимости гвайфенезина 8 в воде применяли как классический изотермальный (суспензионный), так и политермальный методы. В настоящем исследовании использовали (R)-S с ее 99.99% [фаза Chiralcel OD-H (0.46 см х 25 см), 23С, скорость потока 1 мл-мин" , X = 275 нм, элюент: изопропанол-гексан, 35:65; fa = 6.4 мин ((i?)-8), fa = 11.6 мин ((5)-8)]. Во всех экспериментах использовали воду, очищенную с помощью фильтра Milli-Q.
Изотермальный метод. Некоторое количество диола гас- или (R)-S или образцов промежуточного энантиомерного состава помещали в стеклянный сосуд объёмом 10 или 20 мл, снабжённый магнитным метальником. В ЭТОТ же сосуд добавляли такое количество воды (в качестве растворителя), которое оказывалось недостаточным для растворения всей твёрдой фазы до конца, затем сосуд герметизировали. Полученную суспензию интенсивно перемешивали при постоянной температуре (10-54С), для чего использовали термостатируемые стеклянные стаканы с «двойной рубашкой». Температуру в стакане контролировали термометром сопротивления Pt-100 (разрешение 0.01С). Для нагревания теплоносителя (вода) применяли термостат Lauda RC 6 PC. Через три дня непрерывного термостатирования и последующей седиментации (в течение 2 часов при термостатировании) шприцом с фильтром Chromafll РЕТ-45/25, проколов резиновую крышку, отбирали пробы насыщенного раствора (фильтрат), которые перемещали в заранее взвешенные виалы. Пробы до и после упаривания взвешивали на аналитических весах и таким образом определяли массовую долю диола 8 в насыщенном растворе. Кристаллические остатки (влажные и сухие) исследовали методом порошковой рентгеновской дифрактометрии. Полного высушивания проб достигали их выдерживанием в вакуумированном термошкафу при 70С в течение 40-45 ч. Для каждой системы проводили четыре или пять независимых экспериментов и по меньшей мере отбиралось 8-10 проб. Результаты для каждой системы объединяли и подвергали стандартной статистической обработке с целью оценки доверительного интервала определяемых параметров (п = 8-10, а = 0.95). Результаты измерений представлены в разделе 2.4.1.
Политермальный метод. Известное количество диола гас- или (R)-S и воды (0.7 г) помещали в небольшую виалу, снабжённую магнитным мешальником. Виалу герметично закрывали и загружали в мульти-реактор Crystal 16 . Устройство представляло собой четыре независимых термостатируемых блока, которые контролируемо нагревались и охлаждались, с четырьмя реакторами в каждом блоке. Степень замутнённости определяли у каждого реактора в отдельности для обнаружения так называемой «точки прояснения» (т. е. температуры, при которой последние кристаллы исчезали; она принята за температуру насыщения). Изменение замутнённости определяли пропусканием лазерного луча. До определения «точки прояснения» каждый образец предварительно растворяли и кристаллизовали. Нагревание производили со скоростью 6 К-ч" при перемешивании 700 об-мин" . Результаты измерений представлены в разделе 2.4.1.
Измерение ширины метастабильной зоны, относящейся к первичной нуклеации, для водных растворов гвайфенезина гас- и (R)-S с концентрацией насыщения 25% и 40% проводили также с применением системы Crystal 16 Устройство позволяло детектировать так называемую «точку помутнения» (т. е. температуру, при которой появляются первые кристаллы) в полуцикле охлаждения. Для исследования применяли программу охлаждения от 40С до 1С для гас-% и от 58С до 1С для (R)-S со скоростями -1.2, -3, -6, -12, и -15 К-ч"1 при перемешивании 700 об-мин" . Результаты измерений представлены в разделе 2.4.1.
Синтез эфиров глицерина в рацемическом и скалемическом виде
Экспериментальная установка для онлайн мониторинга стереоселективной кристаллизации подобна описанной в работе [251]. Расщепление проводили в термостатируемом кристаллизаторе объёмом 200 мл с «двойной рубашкой», оснащённой верхнеприводной мешалкой (Heidolph RZR 2021) с трёхлопастным стержневым мешальником. Нагрев и охлаждение теплоносителя (вода) осуществляли программируемым термостатом Lauda RC 6 PC. Температуру системы в кристаллизаторе измеряли термометром сопротивления Pt-100 (разрешение 0.01 С). Жидкая фаза непрерывно анализировалась: онлайн мониторинг оптического вращения и показателя преломления осуществляли с помощью поляриметра Anton Рааг МСР 500 (к = 435 нм, длина пути кюветы составляла 100 мм, кювету термостатировали при 40С) и рефрактометра Anton Рааг Abbemat WR (X = 589 нм, ячейку термостатировали при 40С). Раствор, освобождённый от кристаллов (размер пор фильтра составлял 0.45 цт), всё время процесса циркулировал из кристаллизатора в устройства контроля и обратно с помощью перистальтического насоса Heidolph PD 5201, SP Quick 1.6 (скорость потока была 8 млмин"1).
Зависимость оптического вращения а4з5 (град) водных растворов диола (R)-S от его массовой доли w может быть выражена уравнением (5), основанным на предварительных экспериментах по определению «435 растворов с w = 1-10% при 40С. Для S энантиомера в уравнении (5) следует выбрать противоположный знак.
Рацемический гвайфенезин гас-8 без дополнительного обогащения использовался в качестве исходного материала. Диол гас-8 (47.5 г) помещали в кристаллизатор и растворяли в воде (142.5 г) при 45С. Систему интенсивно перемешивали (700 об-мин" ). Прозрачный раствор охлаждали до 35С (температура насыщения около 36С) и вносили затравку мелко измельчённого (R)-S (0.5 г, ее 99.9%) со средней длиной кристаллов 100 цт (размер определяли на микроскопе Zeiss Axioplan 2). Через 2-3 мин суспензию охлаждали до 25С за 25 мин (Т. е. со скоростью -24 К-ч" ), и затем держали при постоянной температуре. Процесс кристаллизации останавливали, когда «435 достигало значения +0.32 (по истечении 55 мин). Твёрдую фазу (2 г, ее 92%) быстро отделяли от маточного раствора фильтрованием и промывали холодной водой (30 мл, 4С). Высушенный продукт был взвешен и проанализирован методами ВЭЖХ, ДСК и порошковой дифрактометрии. Подробнее результаты представлены в разделе 2.4.1. 3.2.2 Исследование 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диола
Демонстрация потенциальной возможности избирательной кристаллизации энантиомеров 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диола, (К)- и (S)-4. Слегка энантиомерно обогащенный (5)-4 (0.2 г, ее 15%) растворяли в смеси диэтилового эфира (2.5 мл) и ацетонитрила (1.5 мл) при нагревании. Сосуд оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем в прозрачный раствор добавляли мелко измельчённую затравку (S)-4 (1 мг, ее 96%). Смесь оставляли на 17 ч при -18С. Кристаллический урожай (5)-4 (28 мг, ее 89%) фильтровали; маточный раствор при кристаллизации (5)-4 обогащался антиподом (R)-4 (ее 5%). В прозрачный раствор фильтрата (без внесения дополнительной порции рацемата) добавляли затравку (R)-4 (1 мг, ее 95%). После 17ч при -18С образовывался заметный кристаллический осадок (R)-4 (26 мг, ее 33%), который фильтровали. Одновременно с кристаллизацией маточный раствор обогащался (5)-4 (ее 5%). Контроль энантиомерного состава кристаллического материала и растворов производили с помощью ВЭЖХ.
Скалемические (Л)-3-хлорпропан-1,2-диол (S)-ll (ее 95%) и (/?)-эпихлоргидрин (R) 12 (ее 95%) получали по стандартной процедуре кинетического расщепления эпихлоргидрина гас-12 по Якобсену в реакции гидролиза под действием (5,5)-ш/еи-Со(Ш)-ОАс [86]. Их антиподы получали аналогично, но с использованием (R,R)-salen-Co(IIT)-OAc. 4-н-Пентилоксифенол. Измельчённый гидроксид калия (6.17 г, 110 ммоль) добавляли к интенсивно перемешивающемуся раствору 1,4-гидрохинона (11.01 г, 100 ммоль) в диметилсульфоксиде ДМСО (130 мл) в среде обескислороженного аргона; при этом реакционная смесь пожелтела. Раствор 1-бромпентана (15.1 г, 100 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли по каплям к полученной суспензии в течение получаса. Реакционную смесь перемешивали ещё 3 ч при 40С; за течением реакции следили с помощью ТСХ (для продукта фактор удерживания Rf 0.58; элюент: гексан-этилацетат, 6:4). Затем реакционную смесь вливали в 400 мл холодной воды, полученную смесь подкисляли до рН 1 разбавленным раствором соляной кислоты. Сырой продукт отфильтровывали и промывали холодной водой. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: гексан-дихлорметан, 9:1-4:6). Полученное масло кристаллизовали в гексане при охлаждении. Выход: 36%, белые игольчатые кристаллы, т.пл. 46.5-47С (гексан). Спектр ЯМР !Н, 8, м.д.: 0.93 (т., Л.2 Гц, ЗН, СН3), 1.33-1.47 (м., 4Н, СН2(С#2)2СН3), 1.76 (квинтет, J 7.0 Гц, 2Н, СН2С#2СН2), 3.90 (т., J 6.6 Гц, 2Н, СН2), 4.20 (ш.с, Ш, ОН), 6.73-6.81 (м., 4Н, Аг). Масс-спектр ЭИ, m/z (/отн., %): 180 (11), 144 (4), ПО (100), 81 (8), 65 (5), 53 (5), 43 (18). Общая методика синтеза яа/ш-алкил и алкоксизамещённых фенилаллиловых эфиров 9а-к и Юа-g. Перемешивающуюся суспензию соответствующего пара-алкил- или алкоксизамещённого фенола (6 ммоль), аллилбромида (0.8 г, 6.6 ммоль) и измельчённого прокалённого карбоната калия (0.91 г, 6.6 ммоль) в безводном ацетоне (10 мл) кипятили в течение 10-12 ч; в каждом случае прогресс реакции контролировали с помощью ТСХ анализа (для продуктов Rf 0.7; элюент: гексан-этилацетат, 9:1). Затем реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 40 мл). Объединённые органические слои промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (15 мл) и водой (15 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, что позволило получить сырой продукт в виде масла (эфиры 9а-к и 10a,d-f) или низкоплавких кристаллов (эфиры 10b,c,g). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: гексан-этилацетат, 9:1-8:2). Отнесение частот ПК спектра для краткости дано только для 9а. Для эфиров 9а-к и Юа-g в спектрах ЯМР Н наблюдается общая для аллилоксильного фрагмента (ОСН2СН=СН2) картина: метиленовая группа (ОСН2) имеет вид дублета дублета дублетов ( JHCCH 5.3 Гц, JHC=CCH 1.5 Гц), метиленовые протоны при кратной связи (=СН2) проявляются в виде двух дублетов дублета триплетов ( JHCH 1.5 Гц, JHC=CH Ю.5 Гц (г/ис), ./нс=ссн 1.5 Гц; JHCH 1.5 Гц, JHC=CH 17.2 Гц (транс), JHC=CCH 1.5 Гц), метиновая группа (СН) имеет вид симметричного мультиплета (дублет дублета триплетов) из 10 пиков с относительными интенсивностями 1:2:2:2:1:1:2:2:2:1 ( JHCCH 5.3 Гц, JHC=CH = Ю.5 Гц (щс), VHC=CH 17.2 Гц (транс)). Протоны ароматического фрагмента соединений 9а-к регистрируются в виде типичной АА ВВ спин-спиновой системы (пара характерных мультиплетов), а для Юа-g - в виде узкого мультиплета.