Хиноксалин-бензимидазольная перегруппировка – новый эффективный метод синтеза ряда замещённых и конденсированных бензимидазолилхинолинов Галимуллина Венера Рамильевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Синтез гетарилбензимидазолов (литературный обзор) 8

1.1. Введение бензимидазольной системы в состав хинолинов (синтез д бензимидазолилхинолинов)

1.1.1. Реакция Филлипса-Ладенбурга "

1.1.2. Реакция Вайденхагена 12

1.1.3. Другие реакции 19

1.2. Перегруппировка хиноксалинонов в бензимидазолы 28

ГЛАВА 2. Синтез 2-(бензимидазол-2-ил)хинолина 47

2.1. Синтез 3-(3-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов 47

2.2. Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-она и синтез 2- 49 бензимидазолилхинолина и бензимидазолилхинолин-7У-оксида

2.3. "One-pot" кислотнокатализируемая реакция Фредлендера и новая g2 перегруппировка

ГЛАВА 3. Синтез 4-(бензимидазол-2-ил)хинолина 70

3.1. Синтез 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-амино-5-фторофенил)-хиноксалин-2(1//)-онов 3.2. Взаимодействие 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с ацетоном и 72

ацетофенонами

3.3. Синтез бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолинов 78

3.4. ЯМР Н спектральные особенности 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их g2 конденсированных аналогов

Основные результаты и выводы 86

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть 87

Список литературы

• Реакция Филлипса-Ладенбурга
• Перегруппировка хиноксалинонов в бензимидазолы
• Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-она и синтез 2- 49 бензимидазолилхинолина и бензимидазолилхинолин-7У-оксида
• ЯМР Н спектральные особенности 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их g2 конденсированных аналогов

Введение к работе

Актуальность работы. Бигетероциклические системы входят в состав многих природных и синтетических биологически активных и лекарственных соединений. Анализ литературы, в том числе справочников Негвера и Машковского (М. Negwer, H.-G. Sharnow, Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms (An International Survey), 8 ed., 2001, 1-6 vol.; M.D. Mashkovskiy, Medicinal Agents, 15 ed., 2008, 1206.) по лекарственным препаратам, показывает, что большинство из лекарств либо являются производными бигетероциклических систем, либо бигетероциклическая система входит в их состав как структурный фрагмент. Поэтому разработка эффективных методов синтеза и выявление закономерностей построения бициклических соединений гетероциклического ряда, а также расширение областей их применения приобрели несомненную актуальность, и в настоящее время всё это является важной фундаментальной проблемой. Усилия химиков-синтетиков, работающих в этой области, направлены, с одной стороны, на поиск таких условий реакций, при которых выход на каждой стадии приближался бы к количественному, с другой - к минимизации числа отдельных стадий. В последней трети 20-го века появилось множество реакций кросс-сочетания, в том числе реакции Кумада (Kumada-1972; Gringard reagents), Соногашира (Sonogashira-1975; in situ copper acetylides), Негиши (Negishi-1977; zinc reagents), Стилле (Stille-1977; tin reagents), Сузуки-Мияура (Suzuki-Miyaura-1979; boron reagents, particularly boronic acids), Хияма-Денмарк (Hiyama-Denmark-1988; silicon reagents), ведущие к созданию новой углерод-углеродной связи при использовании металлоорганических реагентов и катализаторов. Проблема создания углерод-улеродной связи настолько актуальна, что в 2010 году Сузуки, Негиши и Хек получили Нобелевскую премию "за разработку новых, более эффективных путей соединения атомов углерода друг с другом с целью построения сложных молекул, которые улучшают нашу повседневную жизнь". Следует отметить, что упомянутые реакции работают и при создании различных бигетероциклических систем, если нет проблем синтеза соответствующих металлопроизводных. В противном случае указанные именные реакции становятся малоэффективными для этих целей.

Перегруппировка хиноксалинонов в гетарилбензимидазолы под действием нуклеофильных реагентов - перегруппировка Мамедова (A. Hassner, Organic syntheses based on name reactions. I. Namboothiri, (Amsterdam: Elsevier), 3th ed., 2012, 299-300.) - позволяет ввести бензимидазольную систему в состав любого гетероцикла без использования металлокатализаторов и металлсодержащих реагентов. Среди множества гетероциклических систем для введения бензимидазольной системы мы остановили свой выбор на хинолине. Хинолиновая система входит в состав многочисленных натуральных алкалоидов. Скелет хинолина используется для дизайна множества соединений с фармакологическими свойствами: противомалярийными, противовоспалительными, антибактериальными, антиастматическими, противогипертоническими.

Благодаря способности к комплексообразованию с ионами металлов хинолины используются в создании органических светоизлучающих диодов (organic light-emitting diodes, OLED) и высокоэффективных электронотранспортных материалов. Введение бензимидазольной группы во второе или четвёртое положение хинолина откроет путь к новому ряду биологически активных соединений и лигандов для комплексообразования с ионами металлов.

Бензимидазолы и их производные, также как и хинолины - важные компоненты фармакологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности, в частности, антивирусной активностью (в отношении вирусов герпеса (HIV-1, HSV-1), цитомегаловируса человека (HCMV), вирусов гриппа).

Цель работы. Разработка базирующихся на доступных исходных реагентах методов синтеза функционализированных по положению 3 производных хиноксалин-2-онов и использование их в реакциях, протекающих по схеме хиноксалин-2-он-бензимидазольной перегруппировки (перегруппировки Мамедова) с целью получения различно замещённых и конденсированных производных бензимидазолилхинолинов.

Научная новизна работы. Разработан простой и эффективный метод синтеза 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов и их Л^-алкилпроизводных, в основе которого лежит модифицированная реакция Кляйзена-Шмитда, включающая в себя конденсацию 3-метилхиноксалин-2(1//)-онов и их Л^-алкилпроизводных с о-нитробензальдегидами в уксусном ангидриде в присутствии каталитических количеств пиридина.

Разработаны оптимальные условия восстановления 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов до 3-(Р-2-амино- и гидроксиламино- стирил)хиноксалин-2(1//)-онов, на основе которых разработан новый метод синтеза различных замещённых 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, их іУ(1)-алкилпроизводньгх и бензимидазолилхинолин-7У-оксида, позволяющий, в отличие от ранее известных методов, получать их в мягких условиях.

Установлено, что реакция 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с ацетоном и ацетофенонами в уксусной кислоте идёт с образованием смеси двух продуктов - 6//-индоло[2,3-й]хиноксалина и 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина.

Установлено, что реакции 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с ацетилацетоном и этилацетоацетатом протекают с образованием 7//-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олов и 7//-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-онов.

Разработан новый эффективный метод синтеза 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их конденсированных аналогов реакцией 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов с моно- и ди-карбонильными соединениями, основанный на комбинации реакции Фридлендера и кислотно-катализируемой хиноксалинон-бензимидазольной перегруппировки (перегруппировка Мамедова).

Синтезированы и охарактеризованы 52 новых соединения: нитро-, амино- и
гидроксиламино- стирилхиноксалин-2( 1//)-оны, 2-(бензимидазол-2-ил)хинолины,

бензимидазолилхинолин-7У-оксид, 6//-индоло[2,3-й]хиноксалины, 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолины, 1,3-бис[4-(бензимидазол-2-ил)-хинолин-2-ил]бензолы, 7//-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олы и 7//-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-оны.

Практическая значимость работы заключается в разработке новых, простых в
реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза 3-(Р-2-
нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов и их #(1)-алкилпроизводных, 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-
амино-4-фторфенил)хиноксалин-2(1//)-онов, а на их основе - 3-(Р-2-аминостирил)хиноксалин-
2(1//)-она, 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их іУ(1)-алкилпроизводньгх, 6//-индоло[2,3-
й]хиноксалина, 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолина, 1,3 -бис[4-(бензимидазол-2-ил)-
хинолин-2-ил] бензола, 7//-бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-олов и 1Н-

бензимидазоло[2,1-а]пирроло[3,4-с]хинолин-7-онов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Метод синтеза 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов и их Л^(1)-алкилпроизводных;

2. Реакции восстановления 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-онов до 3-(Р-2-амино- и гидроксиламино- стирил)хиноксалин-2(1//)-онов;

3. Метод синтеза замещённых 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, их N{\)-алкилпроизводных и бензимидазол-2-илхинолин-7У-оксида;

4. Метод синтеза 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов;

5. Метод синтеза 4-бензимидазол-2-илхинолинов и их конденсированных аналогов.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы

опубликованы 3 статьи в рецензируемых международных научных журналах. Результаты исследований были представлены на итоговых конференциях КазНЦ РАН (Россия, Казань, 2010, 2014, 2015); международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); третьей международной научной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 2013); междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии (Крым, Новый Свет, 2014); молодёжной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Шерегеш, Кемеровская область, 2015).

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственной бюджетной

теме «Синтез и изучение гетероциклических, гетеромакроциклических и клешневидных соединений, содержащих в своей структуре (арил)гетероарил-(гетероарил)арильные и дитерпеноидные фрагменты, способные взаимодействовать с периферическими участками биомишеней вне их активного центра. Молекулярно-фармакологический анализ связи «химическая структура - биологическая активность» с целью отбора перспективных препаратов, действующих на патогенез заболеваний» (№ гос. регистрации 01201455262). Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты №10-03-00413-а, №13 -03-00123-а, 14-03-31194-мол а, 14-23-00073) и Федеральной целевой программой "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы (соглашение №8432).

Объём и структура работы. Работа оформлена на 147 страницах, содержит 17 таблиц, 43 рисунка и библиографию, включающую 214 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава включает в себя литературную справку по известным методам синтеза гетарилбензимидазолов. Вторая глава посвящена синтезу 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, третья - синтезу 2-метил(арил)-4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, четвёртая -экспериментальная часть.

Реакция Филлипса-Ладенбурга

Для выяснения путей протекания перегруппировки в этом случае была проведена реакция одного из подандов, а именно бис-1,5 (3-бензоилхиноксалин-2-он-1-ил)пентана, с 3,4-диаминотолуолом. Исходя из предположения, что за протекание первой стадии процесса несёт ответственность более активная аминогруппа 3,4-диаминотолуола, расположенная в пара-положении к метильному заместителю, можно заключить, что как бы не началась реакция, с первоначальной нуклеофильной атаки по атомам С хиноксалиновых систем или по бензоильным функциям, стехиометрия реакции должна соответствовать нижеприведённой схеме 31, и тогда в спектрах ЯМР Н неразделённых смесей продуктов должно быть три сигнала от протонов метальных групп продуктов (70аЯйгі) и (70с пыаид или (70Ь ,Й) и (70с й.Яй/г) с приблизительно одинаковой интенсивностью.

Был проведен спектральный и хроматографический анализ сырого продукта реакции. В спектре ЯМР Н было обнаружено только два синглетных сигнала протонов метальных групп при 8 2.58 и 2.64 м.д. равной интенсивности, что свидетельствовало об образовании либо

Соединений (ІОЯапІі) И (JObsyn), Либо ТОЛЬКО Соединения (JOCsyn-anti) Методом ВЭЖХ на колонке с алюмосиликагелем при элюировании смесью СНгСЬ-гексан-/ 32 PrOH (30:69:1) показано, что в результате реакции хиноксалиномоноподанда (69с) с 3,4-диаминотолуолом образуется одно соединение с выходом -92%. Была исключена возможность образования соединений (70аяий) и/или (70Ь И) в реакции, поскольку в этом случае первоначальной атаке аминогруппой атомов С хиноксалиновых систем (схема 32) должна была бы подвергаться только половина молекул, а другая половина подвергалась бы атаке аминогруппой бензоильной функции (схема 33), что маловероятно. Образование же соединения (70csyn-anti) можно представить схемой 34, являющейся комбинацией схем 32 и 33.

Как видно из схемы 34, образование соединения 70а-е и.аи/г является наиболее вероятным и, по-видимому, не требует никакой региоселективности от атаки аминогруппы на первоначальной стадии реакции, то есть независимо от того, атакует ли аминогруппа на начальной стадии атом С хиноксалиновых систем или бензоильную функцию, в результате перегруппировки предпочтительно получается один несимметричный термодинамически наиболее устойчивый продукт. Схема 69a-e

Как было показано выше, перегруппировка имеет место при использовании в реакциях хиноксалинонов с различными ароильными и алканоильными заместителями в положении 3 и ведёт к образованию 3-бензимидазоилхиноксалинов с различными ар ильными и алкильными заместителями в положении 3 хиноксалиновой системы. Возникал вопрос, как будут вести себя производные хиноксалинона с гетароильными заместителями в положении 3. Однако такая реакция была изучена ещё в 1985-ом году профессором Курасава [152-155]. По его данным в результате этой реакции образуется производное бензодиазепина 71 (схема 35), а не бензимидазола, как следовало бы ожидать при реализации перегруппировки Мамедова.

В работах [147,151] было убедительно показано, что реакция 3-бензимидазоилхиноксалина с дигидрохлоридом о-фенилендиамина и с самим о-фенилендиамином протекает по схеме хиноксалиноно-бензимидазольной перегруппировки с образованием бис-бензимидазоилихиноксалина, а не производного бензодиазепина, как сообщал профессор Курасава. Спектр ЯМР указывал на наличие двух типов сильносвязанных АА ВВ систем с соотношением интегральных интенсивностей 1:2, что однозначно подтверждало структуру соединения 76 (схема 38, рис. 1).

Было показано [157], что реакции 3-бензимидазоилхиноксалина 631 успешно протекают с другими моно- и ди- замещёнными о-фенилендиаминами (схема 39, таблица 8), а также с конденсированными производными о-фенилендиаминами (схема 40) и 3,3 -диаминобензидином (схема 41). Эти реакции позволяют синтезировать различные би- и тетра 36 бензимидазолилпроизводные хиноксалинов и их конденсированных аналогов. Реакции протекают гладко с образованием желаемых продуктов, без каких либо примесей.

Таким образом, серией работ лаборатории ХГС убедительно показано, что реакция хиноксалинонов с заместителем -C(0)R в положении 3, вне зависимости от природы R, с различными о-фенилендиаминами протекает согласно перегруппировке Мамедова с образованием бензимидазолилхиноксалинов.

Впоследствии авторами [144] были получены интересные результаты, проясняющие пути протекания перегруппировки. Обнаружено, что если реакцию 3-бензоилхиноксалинона с о-фенилендиамином провести не в кипящей уксусной кислоте, а в кипящем растворе бутанола в течение 5-й часов, то образуется спиропроизводное хиноксалинона. А если эту же реакцию провести в растворе ДМСО при комнатной температуре в течение 20-и суток, то образуется 2-аминоанилид хиноксалино З-фенил-2-карбоновой кислоты. Обе реакции идут с хорошими выходами. Но, как спиропроизводное, так и 2-аминоанилид в уксусной кислоте меньше чем за одну минуту с количественными выходами превращаются в один и тот, же продукт - продукт перегруппировки Мамедова (схема 42, таблица 9).

Исходя из химии хиноксалинонов [158], иминов [159], а-дикарбонильных соединений [160,161], о-фенилендиаминов [162] и результатов, полученных из реакций 3-бензоилхиноксалинонов с несимметричными диаминобензолами (схемы 26, 27, 32-34), которые протекают с образованием двух региоизомерных продуктов в соотношении 1:1, было предложена схема протекания перегруппировки. По всей вероятности реакция включает в себя постадийное присоединение сначала одной, а потом другой амино-группы орто-фенилендиамина к иминному и карбонильному атомам углерода с образованием прмежуточного спиросоединения D, а потом его кислотно-катализирумое раскрытие и замыкание с образованием конечного продукта через промежуточные соединения Е, F и G. Можно выделить пять принципиальных стадий в этом процессе. Эти стадии можно разделить на две группы: в результате протекания реакций первой группы происходит формирование хиноксалиновой системы по схеме классической реакции Хинсберга и Кернера, а в результате протекания реакций второй группы - формирование новых хиноксалиновой и бензимидазольной систем по принципиально новой схеме 43 (Путь 1).

Перегруппировка хиноксалинонов в бензимидазолы

Вторая стадия реакции Фридлендера - катализируемуая кислотами или основаниями внутримолекулярная дегидратация с замыканием в цикл при участии карбонильной и аминной групп. Полагая, что функцию карбонильной группы на первоначальной стадии замыкания пиридинового цикла может выполнять иминная группа хиноксалиноновой системы, мы провели восстановление нитрогруппы в соединение 5а.

Нитросоединения 5a-d были восстановлены водородом (0.6-1.1 Па) в присутствии 10% палладиевого катализатора в растворе метанола и в течение 72 часов с хорошими выходами образовывали соответствующие аминопроизводные ба-d. При этом по ходу реакции (контроль по ТСХ) окраска реакционной смеси постепенно менялась от зелёной до красной.

Характерным признаком образования аминопроизводных ба-d является смещение в спектре ЯМР хн сигналов в целом всех протонов в сторону сильных полей, причём наиболее существенно это для протонов аминофенильного фрагмента.

Что касается химических сдвигов сигналов протонов АВ системы олефинового фрагмента в спектрах ЯМР Н, они находятся в более сильных полей у исходных соединений 5a-d. При этом попарное сравнение значений химических сдвигов протонов в соединениях 5 и 6 показало, что сигналы протонов у а-атома углерода сдвигаются на 0.2-0.5 м.д., а сигналы протонов у Р-углеродного атома на 0.1-0.2 м.д. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что иминный атом азота хиноксалиноновои системы в качестве акцептора оказывает большее влияние на электронное окружение протонов при двойной связи, чем ордао-нитрогруппа в бензольном кольце у Р-углеродного атома. По-видимому, это связано и с тем, что иминная связь более активно участвует в сопряжении с двойной связью из-за меньшей ароматичности хиноксалиноновои системы по сравнению с бензольным кольцом, вне зависимости от характера заместителей в нём. Значения констант спин-спинового взаимодействия АВ системы в нитро- и амино- производных остаются стабильными и составляет 16 Гц, что указывает на транс-расположение хиноксалинонового и бензольного фрагментов (таблица 13). Синглетный сигнал карбамоильной группы аминопроизводных 6b-d резонирует в областях 12.30, 12.35 и 12.49 м.д. соответственно, а производного 6а - в области 12.09 м.д. (рис. 3,4). Таблица 13. Значения химических сдвигов и JAB олефиновых протонов нитро- 5a-d и амино производных 6a-d

Кипячение растворов 3-(3-2-аминостирил)хиноксалин-2(1//)-онов ба-d в уксусной кислоте в течение 3-х часов приводит с высокими выходами к соответствующим продуктам конденсации - 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинам 7a-d. В ИК-спектрах полученных соединений отсутствует полосы поглощения Vc=o в области 1600-1665 см" . В спектре ЯМР Н наблюдается исчезновение двух дублетных сигналов АХ-системы винильных протонов исходного амина 6 с J АХ = 16 Гц и появление квадруплетного сигнала АВ-системы с JAB = 8.5 Гц в соответствующих областях (см. рис. 4,5 и "Экспериментальную часть"). Также присутствуют характерные мультиплетные сигналы бензимидазольной системы в области 7.41-7.55 м.д., что свидетельствует о протекании перегруппировки и об образовании в условиях реакции бензимидазолилхинолинов 7a-d.

Образование 2-бензимидазолилхинолина 7 можно представить схемой внутримолекулярных превращений соединения 6, при которых на начальной стадии реакции происходит атака аминогруппой третьего атома углерода хиноксалиновой системы, завершающаяся образованием спиро-хиноксалина В, за чем следует каскадное превращение, включающее в себя кислотно-катализируемое раскрытие хиноксалиновой системы (С— D) и сужение её в результате нуклеофильного присоединения образовавшейся аминогруппы к карбамоильной карбонильной группе (D— Е) с последующим элиминирование воды (Е— 7).

Исходный 3-(Р-2-аминостирил)хиноксалин-2(1//)-он 6 имеет ґгаш-конфигурацию, а для замыкания хинолинового цикла необходимо cis- расположение реакционных центров, поэтому в условиях реакции должно произойти изомерное превращение соединения 6. В кипящем растворе АсОН, по-видимому, происходят равновесные процессы, включающие в себя кватернизацию аминного атома азота в стирольном компоненте и аминного атома азота, образующегося после присоединение АсОН по C=N связи в пиразиноновом цикле, а также присоединение АсОН по С=С двойной связи. Последующее отщепление АсОН в условиях реакции приводит, по всей видимости, к образованию c/s-изомера 6.

Можно также предположить, что возникающий конформер F3 с "трансоидным" расположением двойных связей (srans) изомеризуется в конформер G3 с "цисоидным" расположением двойных связей (s-cis) после последовательного двукратного протонирования иминного атома азота хиноксалиноновой системы. H,NN

Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-она 5a гидразингидратом в присутствии катализатора Ni-Re в этаноле дало смесь продуктов восстановления - 3-(Р-2-гидроксиламиностирил)- 8а и 3-(Р-2-аминостирил)- 6а хиноксалин-2(1//)-оны, причём соотношение продуктов зависело от времени проведения восстановления. Из смеси с соотношением продуктов 1:1 (рис. 7), полученной после 8-часового процесса восстановления, перекристаллизацией из метанола с 32%-ным выходом был выделен аналитически чистый образец 3-(Р-2-гидроксиламиностирилхиноксалин-2(1//)-она 8а (рис. 8).

В ИК спектре полученного соединения появляются новые полосы поглощения NH и ОН групп в области 3345-3409 см" , что подтверждает образование в условиях реакции гидроксиламина 8а. Следует отметить, что в спектре ЯМР Н соединения 8а, как и в спектре амино-производного 6а, наблюдается смещение сигналов фениленового фрагмента на 0.8-1.0 м.д. в сильные поля, однако, в отличие от соединения 6а, сигналы хиноксалинового фрагмента при этом сдвигаются на 0.66 м.д. в слабые поля относительно таковых в исходном соединении 5а (рис. 2). ч-а со і«\

Восстановление 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-она и синтез 2- 49 бензимидазолилхинолина и бензимидазолилхинолин-7У-оксида

Для того, чтобы ввести бензимидазольный фрагмент в четвертое положение хинолина, как видно из структурной взаимосвязи между спиро[хиноксалин-2,2 и 2,4 -хинолин]-3(4//)-онами и 2- и 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинами, необходимо сконструировать спиросистему, в которой атом азота хинолинового фрагмента находится в положении 4 от спироатома углерода, т.е. необходимо синтезировать спиро-соединение J. спиро[хиноксалин-2,2 -хинолин]-3(4Н)-он спиро[хиноксапин-2,4 -хинолин]-3(4Н)-он

Ретросинтетический анализ этого соединения показывает, что для достижения поставленной цели надо использовать синтетические эквиваленты синтонов К и L. В качестве синтетических эквивалентов синтона L может быть использован любой заданный кетон, а в качестве синтетических эквивалентов синтона К могут выступать только такие производные хиноксалинона 13.

Как и можно было ожидать из ретросинтетического анализа соединения 13, его получали ранее из синтетических эквивалентов синтонов М и N, а именно из о-фенилендиамина и изатина 15.

По литературным данным конденсация изатина с о-фенилендиамином в зависимости от характера растворителя может приводить к трём различным продуктам: индоло[2,3-й]хиноксалину 16, сга/ро-[2Н-бензимидазолин-2,3 -индолин]-2 -ону 17 или 3-(2 -аминофенил)-2(1#)-хиноксалинону 13 [192-194].

В кислых растворителях, например в уксусной кислоте, доминирующим продуктом является соединение 16. Спиросоединение 17 с высоким выходом образуется, когда реакцию проводят в 7У-метил-2-пирролидоне, в то время как хиноксалинон 13 в качестве основного продукта был получен в ТГФ или бензоле.

Для достижения поставленной цели мы использовали модифицированный метод, описанный в [195]. Нагревание изатина 15а и 5-фторизатина 15Ь в водном растворе 10 % гидроксида калия с о-фенилендиамином при 55 С в течение 3 ч. приводит к образованию 3-(2-аминофенил)- 13а и 3-(2-амино-5-фторфенил)- 13Ь хиноксалин-2(1//)-онов. Реакция протекает in situ с раскрытием изатиновои системы в результате щёлочно-катализируемого гидролиза с образованием производного 2-(2-аминофенил)-2-оксоуксусной кислоты с последующей конденсацией его с о-фенилендиамином.

Таким образом, разработан простой и эффективный метод синтеза 3-(2-аминофенил)- и 3-(2-амино-5-фторфенил)-хиноксалин-2(1//)-онов из изатинов и о-фенилендиамина. 3.2. Взаимодействие 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1Д)-онов с ацетоном и ацетофенонами

Как было показано выше, 3-(Р-2-нитростирил)хиноксалин-2(1//)-оны 5 под действием дитионита натрия превращаются в 2-(бензимидазол-2-ил)хинолины 7. Процесс включает в себя комбинацию модифицированной реакции Фридлендера и новую кислотно-катализируемую перегруппировку и идёт через промежуточно образующиеся продукты - 3-(Р-2-аминостирил)хиноксалин-2(1//)-оны 6. Как видно из структуры соединения 7, о-аминостирильный заместитель и С2, СЗ атомы амидного и иминного фрагментов пиразинового кольца хиноксалин-2(1//)-онов 6 участвуют в конструировании двух новых гетероциклических систем. В этом случае образование пиридинового кольца хинолиновой системы представляется как результат протекания перегруппировки Мамедова [3,4]. Мы решили выяснить, будет ли идти перегруппировка в случае использования производных 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов 6 как гетероаналогов о-аминоароматических альдегидов и кетонов с активированной а-метиленовой группой, вместо производных 3-метилхиноксалин-2(1//)-она 3 и о-нитробензальдегида 4. Кетоны могут вступать в реакцию конденсации с производными 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онов 6 и поставлять двухуглеродный фрагмент для синтеза хинолиновой системы, что делает возможным синтез 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов 12, 20, 22, изомерных 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинам 7.

Для оптимизации процесса мы первоначально провели реакцию 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-она 13а с ацетоном в уксусной кислоте с различным соотношением реагентов, различным временем реакции и различными температурными условиями. Независимо от молярного соотношения соединения 13а и ацетона (1:32, 1:16, 1:8, 1:4) и времени проведения реакции (6, 4 или 2 часа), она протекает с образованием с -85%-ным выходом смеси продуктов, содержащей -90% хинолина 12а и -10% производного хиноксалина 18а (по данным спектра ЯМР Н (рис. 22)). Ацетон, АсОН, 55 С, 2 ч Ri

Продукт 12а образуется в результате перегруппировки, тогда как продукт 18а является результатом внутримолекулярной циклизации производного хиноксалина 13а. Аналогичным образом протекает и реакция 3-(2-амино-5-фторфенил)хиноксалин-2(1//)-она 13Ь с ацетоном с образованием соответствующих продуктов: основного - 12Ь и побочного - 18Ь. Оптимальные температурные условия для получения бензимидазолилхинолинов соответствовали температуре кипения ацетона (56 С). Эти же температурные условия оказались оптимальными и для реакций 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(Ш)-она 13а с ацетофенонами 19а и 19Ь. Как видно из таблицы 15 когда реакцию проводят в течение 5 ч оптимальное соотношение реагентов составляет 1:2 (строки 4, 9). При соотношении реагентов 1:1 произошло увеличение выхода соединения 18а и снижение общего выхода смеси соединений 18а и 20а, b (строки 1, 6, 7). Когда соотношение исходных соединений было 1:10 или 1:5 (строки 5, 10), несмотря на удовлетворительный выход целевого продукта, появились некоторые трудности при очистке конечного продукта. 19aR1 = H b R1 = 4-Br

Структура соединений 12 и 18 окончательно была установлена с помощью различных 1D/2D ЯМР корреляционных методов [196,197]. По данным спектров Н- N HSQC (Heteronuclear single quantum coherence) протон NH фрагмента индола (рис 23) был недвусмысленно отнесён к 9-фторзамещенному 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалину 18Ь (см. приложение 1). Наблюдение пОе (nuclear Overhauser effect) между NH и протоном Н7 позволило отнести их к одной спин-спиновой системы. Возбуждение протона Н7 (или 8, 10) позволило сделать соотношение всех протонов хинолиновой системы, наблюдаемые в спектрах ID TOCSY (Total correlation spectroscopy). Спектры lH с развязкой от 19F (см. приложение 1) и

ЯМР Н спектральные особенности 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их g2 конденсированных аналогов

Продукт 12а образуется в результате перегруппировки, тогда как продукт 18а является результатом внутримолекулярной циклизации производного хиноксалина 13а. Аналогичным образом протекает и реакция 3-(2-амино-5-фторфенил)хиноксалин-2(1//)-она 13Ь с ацетоном с образованием соответствующих продуктов: основного - 12Ь и побочного - 18Ь. Оптимальные температурные условия для получения бензимидазолилхинолинов соответствовали температуре кипения ацетона (56 С). Эти же температурные условия оказались оптимальными и для реакций 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(Ш)-она 13а с ацетофенонами 19а и 19Ь. Как видно из таблицы 15 когда реакцию проводят в течение 5 ч оптимальное соотношение реагентов составляет 1:2 (строки 4, 9). При соотношении реагентов 1:1 произошло увеличение выхода соединения 18а и снижение общего выхода смеси соединений 18а и 20а, b (строки 1, 6, 7). Когда соотношение исходных соединений было 1:10 или 1:5 (строки 5, 10), несмотря на удовлетворительный выход целевого продукта, появились некоторые трудности при очистке конечного продукта.

Структура соединений 12 и 18 окончательно была установлена с помощью различных 1D/2D ЯМР корреляционных методов [196,197]. По данным спектров Н- N HSQC (Heteronuclear single quantum coherence) протон NH фрагмента индола (рис 23) был недвусмысленно отнесён к 9-фторзамещенному 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалину 18Ь (см. приложение 1). Наблюдение пОе (nuclear Overhauser effect) между NH и протоном Н7 позволило отнести их к одной спин-спиновой системы. Возбуждение протона Н7 (или 8, 10) позволило сделать соотношение всех протонов хинолиновой системы, наблюдаемые в спектрах ID TOCSY (Total correlation spectroscopy). Спектры lH с развязкой от 19F (см. приложение 1) и фрагмента. В этом случае все ядра вплоть до N5 и Ni 1 могут быть установлены от Н- С и Н N HSQC/HMBC. Хорошие корреляции расчётных [198,199] и экспериментальных значений химических сдвигов С доказывают структуру 18Ь. Теоретические значения химического сдвига N соединения 18Ь также экспериментально доказано.

Спектр ЯМР 1И 9-фтор-6#-индоло[2,3-6]хиноксалина 18Ь в DMSO- f6 (303 К) со структурой и принципиальными NMR корреляциями.

Чтобы исследовать возможности и ограничения реакции, мы использовали 3-(2-амино-5-фторфенил)хиноксалин-2(1//)-он 13Ь в реакциях с различными ацетофенонами 19a-f. Как видно из данных, приведённых в таблице 16, реакции протекают эффективно с образованием соответствующих 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов 20а-1 в качестве основных продуктов, и 6Н-индоло[2,3-й]хиноксалинов 18а,Ь в качестве побочных.

На основании известных данных из химии аминов [159], енаминов [200], хиноксалинов [158], в том числе и результатов, полученных в лаборатории ХГС [144,147,149,157,171,176,181,183,201,202], можно предположить следующую схему образования 4-бензимидазолилхинолинов, которая на первоначальной стадии включает в себя конденсацию кетонов с 3-(2-аминофенил)хиноксалин-2(1//)-онами с образованием имина О, который переходит в таутомерную форму Р, из которой в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения образуется спиропроизводное - соединение Q, подвергающееся ряду каскадных превращений: а) раскрытию кольца с разрывом связи C3-N4 в спиросоединении J с образованием производного хинолина R; б) внутримолекулярной нуклеофильной атаке аминогруппы по карбонильному атому углерода с образованием гидроксипроизводного S, в) отщеплению молекулы воды с образованием конечного продукта.

Таким образом, наши результаты ещё раз подтверждают ранее выдвинутую гипотезу, что "любое спиропроизводное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-З-она по крайней мере с одним подвижным атомом водорода в спирообразующей компоненте находится на пути к производным бензимидазола со спирообразующей компонентой во втором положении" [157].

В целях получения дополнительного объяснения механизма реакции нами были синтезированы дейтеромеченные соединения 12а . Для этого провели реакцию 13а с дейтерированным ацетоном и получили желаемый продукт 12а с дейтерированным С2-СЗ фрагментом хинолиновой системы, в конструировании которого участвовал дейтерированный С2(СНз) и СЗ в ЯМР С спектре изменяются как за счёт спин-спинового взаимодействия дейтерием (в различных изотопомерах по-разному), так и из-за индуцируемого дейтерием изотопного эффекта. Признаки этого эффекта также наблюдаются и в ЯМР хн спектрах: сигналы протонов во фрагменте С2(СНз)-СЗ(Н) сильно изменились (рис. 24). &

Выявление зависимостей значений химических сдвигов протонов хинолиновой и бензимидазольной системы в новых производных 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов и их конденсированных аналогах от характера заместителей в них является важным с точки зрения использования этих зависимостей в будущем в качестве диагностических признаков при анализе вновь синтезированных производных подобных систем.

Сопоставительный анализ спектров ЯМР хн упомянутых соединении показал, что для всех 4-(бензимидазол-2-ил)хинолинов характерно наличие сложных трёх иногда двух мультиплетных сигналов от сильно связанной АА ВВ системы (см. приложение 3). Этот факт является наглядным проявлением, в первую очередь, внутримолекулярной имино-аминной таутомерии, присущей бензимидазолам, а также существованию множества конформеров в растворах, возникающих в результате вращения бензимидазольного фрагмента вокруг С Q-C BI связи.

Химические сдвиги протонов в положении 3 хинолиновой системы (рис. 28) изменяют свои значения в зависимости от характера и положения заместителей в соседнем положении 2. Замена метильной группы на арильную на 0.7 м.д. сдвигает сигналы протона НЗ в сторону слабых полей, причём наличие атома фтора в положении 5 не оказывает существенного влияния на 8 НЗ. Во всех фторзамещённых 12b,20g,20h,20k,20j,201,20i,22b хинолинах протон НЗ резонирует всего на 0.05-0.3 м.д. в более слабых полях, по сравнению с протоном НЗ в производных 12a,20a20b,20e,20d,20f,20c,22a, не содержащих фторного заместителя. Наблюдается, однако, влияние положения заместителя в бензольном кольце (О) 20e,20k,20f,201, (Br) 20b,20h,20d,20j,20c,20i на значение 5 НЗ. В производных 20d,20f,20j,201 содержащих в положении 2 хинолиновой системы ордао-галогензамещённые арильные группы, НЗ резонирует в более сильных полях (8.26-8.37 м.д.), чем в производных 20c,20i,20b,201,20h,20k, содержащих в положении 2 мета- или пара- галоген замещённые арильные группы (8.46-8.72 м.д.).