Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Литературный обзор 6
1.1 Методы синтеза трифторметил-замещенных алкенов 6
1.1.1 Кросс-сочетание винилзамещенных производных 7
1.1.1.1 Трифторметилирование алкенил-бороновых кислот 7
1.1.1.2 Трифторметилирование алкенилкарбоновых кислот 9
1.1.1.3 Трифторметилирование винил-фторборатов калия 14
1.1.1.4 Трифторметилирование винил-сульфонатов
1.1.2 Трифторметилирование алкенов без предварительной Функционализации 15
1.1.3 Модификация CF3-алкинов 21
1.1.4 Присоединение CF3-реагентов к терминальным алкинам 24
1.1.5 Олефинирование карбонильных соединений
1.1.5.1 Олефинирование по Виттигу 27
1.1.5.2 Олефинирование по Хорнеру 28
1.1.5.3 Олефинирование по методу Джулии-Кочински 30
1.1.5.4 Олефинирование, катализируемое хлоридом меди (I) 31
1.2 Реакции трифторметил-замещенных алкенов 32
1.2.1 Реакции с нуклеофилами 33
1.2.2 Реакции с электрофилами 39
1.2.3 Реакции со свободными радикалами 42
ГЛАВА 2. Обсуждение рузультатов 44
2.1 Объекты исследования 44
2.2 Квантово-химические расчеты протонированных форм 1-арил-2-галоген-3,3,3-трифторпропенов 44
2.3 Исследование протонирования 1-арил-2-галоген -3,3,3-трифтор-пропенов в суперкислотах методом ЯМР 53 2.4 Реакции 1-арил-2-галоген-3,3,3-трифторпропенов с аренами в
CF3SO3H 58
2.5 Процессы обмена арильных групп. Механизм и способы подавления 65
2.6 Реакции 1-арил-3-хлор-2,3,3-трифторпропенов с аренами в суперкислотах 70
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 73
3.1 Общая методика проведения реакций алкенов 1a-l и 1m-n с аренами в суперкислотах. Синтез соединений 2a-z6, 4, 5a-b и 6a-b 74
3.2. Синтез алкенов 3a-q 74
4. Выводы 98
5. Список использованной литературы
- Кросс-сочетание винилзамещенных производных
- Трифторметилирование алкенов без предварительной Функционализации
- Квантово-химические расчеты протонированных форм 1-арил-2-галоген-3,3,3-трифторпропенов
- Общая методика проведения реакций алкенов 1a-l и 1m-n с аренами в суперкислотах. Синтез соединений 2a-z6, 4, 5a-b и 6a-b
Кросс-сочетание винилзамещенных производных
Реакция протекает стереоселективно в мягких условиях за 16ч. Согласно механизму, предложенному авторами, на первой стадии происходит трансметаллирование винил-бороновой кислоты. Далее Сu-органический интермедиат взаимодействует с реагентом Умемото, с образованием соединения меди (III) и последующим восстановительным элиминированием или CN2 замещением по атому углеродаCF3-группы в реактиве Умемото.
При использовании реагента Тони в качестве источника синтона F3C в реакции катализируемой солями меди (I) с алкенил-бороновыми кислотами в присутствии 1,1-фенантролина, как хелатирующего лиганда, образуются трифторметил-замещенные олефины с хорошими выходами (схема 3) [12].
Недостатком данного метода является частичная изомеризация алкенов в этой реакции. В качестве источника CF3-синтонавозможноиспользоватьсубстраты, которые генерируют свободные радикалыF3C . Так, например, такой радикал можно получить incitu из легко доступного трифторметансульфоната натрия (реактива Ланглойза). Реакция протекает в мягких условиях при комнатной температуре в смеси вода-дихлорметан с выходами 55 - 70% (cхема4). ,в(он)2 СРз 20 мол % Си(ОАс)2 \\ // 20С, 6 ч ,. w // реактив \\ // Ланглойза R R R= Ph, Me, ОМе, СІ, Н, F, CF3 " Схема 4 СН2С12, н2о + CF3S02Na + (СНзЬСООН Наилучшие результаты были получены при использовании Cu(OAc)2, как катализатора, и 2,4,6-коллидина (2,4,6-триметилпиридина), как лиганда. В качестве радикального инициатора применяли трет-бутилгидропероксид. Данная реакция мало чувствительна к электронному влиянию заместителей в пара-положенииа ароматического кольца исходных соединений, и даже с сильными электроно-акцепторными группами (F, CF3) протекает гладко с хорошими выходами. При этом образуются исключительно E-изомеры [13].
Карбоновые кислоты очень широко используются в органическом синтезе, как доступные и дешевые субстраты. Одним из новых направлений модификации ,-ненасыщенных кислот стало введение CF3-группы при одновременном декарбоксилировании. В данном направлении были реализованы разные подходы к построению связи Сcp2 CF3: как электрофильные реакции трифторметилирования, так и свободно-радикальные, с применением разных каталитических систем. Реакции, катализируемые соединениями меди(1, II)
С электрофильными фтор-алкилирующими реагентами (реагент Тони и его аналоги) различные алкенилкарбоновые кислоты взаимодействуют в присутсвии фторида меди (II) при 80оС в смеси вода/диоксан за 12 ч (схема 5) [14].
Реакции протекают с хорошими выходами для соединений, которые содержат электроно-донорные группы в ароматическом кольце карбоновой кислоты, но при наличии электроно-акцепторных групп выходы целевых веществ падают. Следует также заметить, что данная реакция обладает высокой стереоселективностью (соотношение E-/Z-изомеров от 92/8 до 99/1). При замене реагента Тони на реагент Умемото взаимодействие вообще не наблюдается. Было предложено, что в данной реакции CuF2 способствует декарбоксилированию карбоновых кислот.
Удобным способом CF3-функционализации замещенных коричных кислот и их гетероциклических аналогов стало взаимодействие с трифторметилсульфонатом в присутствии сульфата меди(схема 6) [15].
Схема 6 Трифторметилсульфонат натрия в присутсвии трет-бутилпероксида и ионов меди (II) разлагается с образованием радикаловF3C , которые присоединяются по двойной связи алкена с последующим элиминированием СО2. Данную реакцию можно использовать для широкого круга ароматических и гетероароматических (бензофурил-, пиролил-, тиинил-)производных а, Р-ненасыщенных кислот, но при этом алкил-замещенные акриловые кислоты не подвергаются данному превращению. Авторы связывают данный факт со стабильностью образующихся радикальных частиц.
Данный метод был немного модифицирован в работе [16]. Новый подход заключался в совместном использовании в качестве катализатора солей CuCl и Ag2CO3. Реакция протекает стереоселективно в дихлорэтане при 70оС за 24 ч (схема 7). 20 мол. % CuCI 5H20 Схема 7 При этом можно использовать как арил-производные, так и алкил-производные а,Р-ненасыщенных кислот. Добавление Ag2CO3 катализирует процесс декарбоксилирования.
Реакции,катализируемыесоединениями железа (III) Для производных коричных кислот разработан удобный метод введения CF3-группы вместо карбоксильной, в котором в качестве катализатора применяютFeCl3[17].В данное взаимодействие вступают различные коричные кислоты, как с электроно-донорными, так и с акцепторными заместителями (схема 8). лг FeCU (1 экв) АГ\ їх о лг \ л rs АГ \ „,- _„ .. К,Ь ,Uo (О ЭКВ), MeON/H ,U \ \ + 01"зо(-)2Ыа = =—— =—». \=. С02Н 5 экв 50С, 12 ч CF „ОМе Д ,ОН Аг = ОМе МеО у" ОМе ОМе б, 54% в,74% ОМе ОМе а, 75% г,72% д, 77% НзС / / \ J I U Jl J N„ у L JJ _ / м/- 0" і Ї/\ N ь/ S NU2 і e, 70% ж, 82% з, 61% fi к, 61% О и 60% Схема її При взаимодействии с реактивом Ланглойза, в присутсвии хлорида железа (III), на первом этапе коричные кислоты образуют соответствующий карбоксилат железа, который подвергается атаке со стороны трифторметильного радикала. Вероятно, дальнейшее декарбоксилирование катализируется железом (III) и приводит к образованию конечных продуктов реакции. Важно отметить, что в реакцию можно вводить субстраты с такими заместителями, как незащищенные гидроксильные группы, а также сера- и азот-содержащие гетеро-ароматические аналоги коричных кислот.
Трифторметилирование алкенов без предварительной Функционализации
При этом трифторметилирование продемонстрировало хорошую толерантность к различным функциональным группам в ароматическом кольце арил-замещенных акриламидов: в реакции устойчивы как электронно-донорные заместители, например, пара-метокси- или трет-бутильный заместитель, и электроно-акцепторный заместители, например, пара-хлор-. Следует отметить, что попытка использовать альтернативный источник электрофильной частицы F3C , а именно реактив Тони, не привела к успеху.
Если в предыдущем варианте -положение к амидной группе было недоступно и функционализировали связь С-Н в -положении, то в работе [29] предложили способ трифторметилирования связи -С-Н к акцептору (схемы 21, 22).
Cхема 21 В данную реакцию вступают различные ,-ненасыщенные карбонильные соединения: амиды, эфиры и тиоэфиры, также как и еноны (схема 21). Источником СF3 синтона выступает реагент Тони, реакция катализируется СuI и протекает в инертной атмосфере за 16 ч при 80С с выходами 50-92%. Следует отметить высокую толерантность данного метода к различным функциональным группам в ароматическом кольце.
Cхема 22 Так, в реакцию можно вводить субстраты с незащищенными фенольными группами, которые очень чувствительны к окислению, а также тиинильными группами, фталимидные или хинолоновые производные. В качестве продуктов реакции получаются исключительно ii-изомеры, и в результате сравнения реакционной способности исходных веществ был определено, что наибольшей активностью среди использованных субстратов обладают амиды. CF3-алкены могут быть получены из соответствующих СF3-алкинов путем присоединения различных реагентов. Первые работы в данной области начались с гидроборирования по тройной связи алкинов и последующей реакции кросс сочетания Сузуки-Мияура [30]. Для гидроборирования использовали дициклогексилборан. В результате селективно получали промежуточные винилбораны, хотя необходимо отметить, что небольшие количества другого изомера все же были зафиксированы ( 10%) (схема 23). В результате последующего Pд-катализируемого кросс-сочетания с йодаренами были получены с высокой стереоселективностью CF3-стильбены (Z/E от 91/9 до 100/0). Следует отметить, что преимущество данного метода заключается в том, что две стадии синтеза протекают в одном реакторе без необходимости выделения промежуточных продуктов.
Данная реакция (схема 23) применима для алкинов как с донорными, так и с акцепторными заместителями в ароматическом кольце и приводит к образованию тризамещенных алкенов с высокими выходами при использовании различных йодаренов. Однако, существенное снижение выхода (до 25%) наблюдалось в одном случае - для алкина, у которого в пара-положении арильного кольца находилась акцепторная нитро-группа.
Для получения тетразамещенных алкенов из СF3-алкинов подходящими субстратами оказались арилбороновые кислоты [31]. Трехкомпонентная реакция катализируется комплексами палладия и проходит без выделения и очистки промежуточных веществ (схема 24).
Cхема 24 Эта реакция применима лишь для синтеза симметрично замещенных алкенов, так как при использовании разных субстратов Ar1I и Ar2B(OH)2 получались смеси региоизомеров в различных соотношениях, что значительно сокращает диапазон применения данной реакции.
По тройной связи алкинов могут присоединяться медь-органические соединения, полученные из соответствующих магний-и литий-производных (схема 25) [32,33]. Металлоорганические реагенты регио- и стереоселективно присоединяются по тройной связи, причем углеводородный радикал присоединяется в -положение к CF3-группе. Схема 25 Подобную реакцию можно провести с бис-[2-метокси-этоксиалюминий]-гидридом натрия (реагентом Reд-Al) при -78С (схема 26) [34]. Отличительной особенностью в данном случае является то, что гидроаллюминирование проходит как транс-присоединение. При гидролизе полученного С-нуклефила можно получить продукт формального восстановления, но более синтетически ценный продукт (йодалкен) получается при использовании в качестве электрофила I2.
Cхема 26 Для получения алкенов с 1,1-диарильным фрагментом (схема 27) предложили способ суперэлектрофильной активации CF3-алкинов [35]. Тройная связь таких алкинов протонируется в суперкислотах FSO3H или CF3SO3H с образованием карбокатионов винильного типа, которые реагирует с аренами.
Квантово-химические расчеты протонированных форм 1-арил-2-галоген-3,3,3-трифторпропенов
Протонирование непредельных соединений в суперкислотах по кратным связям приводит к образованию карбокатионов. В случае 1-арил-2-галоген-CF3-алкенов 1а-l (схема 2) присоединение протона по двойной связи С=С дает катионы бензильного типа А. Nu д
Региоселективность протонирования можно объяснить, учитывая электроно-акцепторное влияние СF3-группы и стабилизирующее влияние ароматического кольца (+М эффект) по отношению к карбокатионному центру. Более того, при рассмотрении возможных способов делокализации положительного заряда в карбокатионе А, вполне вероятно предположить, что дополнительным стабилизирующим фактором может быть неподеленная электронная пара атома галогена (F, Cl, Br), так как возможно образование циклического галогенонивого катиона В.
Известно, что такие циклические частицы являются интермедиатами во многих электрофильных реакциях [82-86]. Стабильность галогенонивых катионов уменьшается в ряду от тяжелого галогена к легкому и обусловлена перекрыванием вакантной /?-орбитали карбокатионного центра с орбиталью неподеленной электронной пары галогена. Йодониевые и бромониевые соли могут быть даже выделены в индивидуальном виде. Существование же фторониевых катионов на протяжении долгого времени подвергалось сомнению, но их образование было подтверждено в 2013 г. [87].
Дальнейшие реакции частиц A и B с аренами могут приводить к диастереомерным продуктам алкилирования ароматических соединений по Фриделю-Крафтсу 2: D1 (2RS, 3RS) и D2 (2RS, 3SR) (схема 2).
Оценка электронных характеристик (энергии ВЗМО и НСМО, распределение заряда, орбитальные коэффициенты атомов в НСМО) катионов А и В (схема 3) была проведена с помощью квантово-химических расчетов методом DFT.
Электрoфильнoсть катиoнов А и В может быть количественно охарактеризована cпомощью индекса глобальной электрoфильнoсти, определяемого из энергий ВЗМО и НСМО по уравнению = (EВЗМО + EНСМО) 2/8(EНСМО – EВЗМО) [88]. Результаты расчетов для катионов
Из полученных квантово-химических расчетных данных можно сделать вывод, что значения индекса электрофильности катионных частиц А1-А12 находятся в диапазоне (5.4-6.8 eV), следовательно, электрофильность таких частиц в целом варьируется незначительно. При этом можно заметить, что электронодонорные заместители в ароматическом кольце, способствуя делокализации положительного заряда, уменьшают величины индекса электрофильности.
Если проанализировать заряд q(C1) на атоме углерода С1, то можно увидеть, что для всех катионов характерно наличие положительного заряда (от +0.02e до +0.12e). В то время как атом галогена может нести как отрицательный заряд, так и положительный. Так, в случае фторзамещенных частиц видно, что на атомах фтора сосредоточен отрицательный заряд, и можно предположить, что он не принимает участия в стабилизации катионного центра. Атом хлора в катионах А1-А5 несет хотя и незначительный, но все же положительный заряд (до +0.06e). Ситуация коренным образом меняется при наличии в структуре катиона атома брома. В катионах А6-А8 мы видим, что на атоме брома сосредоточен существенный положительный заряд (+0.11e - +0.15e), это может указывать на участие брома в распределении положительного заряда, и, следовательно, в дополнительной стабилизации карбокатиона путем образования катионов В.
Следует также отметить, что для серии катионов А1-А12 вклад АО атома С1 в НСМО весьма велик и варьируется в пределах от 22.7 до 48.1%. Эти данные иллюстрируют совпадение зарядового и орбитального контроля для реакционной способности атома углерода С1 как электрофильного центра.
Следует отметить, согласно расчетам хлор- (В1) и фтор- (В9) замещенные катионы характеризиются мнимыми частототами: -189 см-1 и -54 см-1, соответственно. Полученные данные говорят о том, что эти катионы являются чрезвычайно нестабильными и соответствуют переходному состоянию, а не локальному минимуму на поверхности потенциальной энергии. Бромзамещенные катионы В6, В8 относительно стабильны.
Индексы электрофильности частиц В (3.9 - 4.5 eV) по сравнению с аналогичными «открытыми» катионами А имеют более низкие значения, т.е. последние проявляют большую электрофильность. Сравнение заряда на атоме С1 для пар катионов А1-В1, А6-В6, А8-В8, А9-В9 показывает, что частицы А имеют более высокий положительный заряд на этом атоме, за исключением фтор-замещенной пары А9-В9.
Согласно распределению положительного заряда в катионах Bl, В6 и В8 на атомах галогенов X локализованы большие положительные значения q(X), особенно для атома брома: +0.53e и +0.55e. При этом, несмотря на то, что атом С1 имеет заряд +0.02e для частицы В1, и даже отрицательные значения –0.10e и –0.11e для катионов В6 и В8 соответственно, вклад атомной орбитали этого атома углерода в НСМО очень высок для всех циклических галогенониевых катионов и достигает 50%. Поэтому в данном случае можно сказать, что реакционная способность атома углерода С1 как электрофильного центра в большей степени может определяться орбитальными факторами, чем зарядовыми.
Очень важно отметить, что в катионе В9, также как и в частицах А9-А12, атом фтора несет отрицательный заряд -0.20e и, по-видимому, не принимает существенного участия в делокализации положительного заряда.
Общая методика проведения реакций алкенов 1a-l и 1m-n с аренами в суперкислотах. Синтез соединений 2a-z6, 4, 5a-b и 6a-b
Спектры ЯМР записывали на приборах Bruker AVANCE III 400 (рабочие частоты 400, 376 и 100 MГц для 1H, 19F и 13C, соответственно) и Bruker AM-500 (рабочие частоты 500, 470 и 125.76 МГц для 1H, 19F и 13C соответственно). В качестве внутренних стандартов использовали остаточные сигналы CHCl3 (: 7.26 м.д.) в спектрах ЯМР 1Н, CDCl3 (: 77.0 м.д.) в спектрах ЯМР 13C, CFCl3 (: 0.0 м.д.) в спектрах ЯМР 19F. Спектры ЯМР в суперкислотах СF3SO3H и FSO3H записывали на приборе Bruker AVANCE III (рабочие частоты 500, 476 и 125 MГц для 1H, 19F и 13C, соответственно) с добавлением CH2Cl2 в качестве внутреннего стандарта (H: 5.32 м.д.; C: 53.0 м.д.). Хромато-масс-спектральный анализ выполняли на приборе G2570A GC/MSD Agilent Technologies 6850с с капиллярной колонкой HP-5MS (30 м х 0.25 мм), толщина неподвижной фазы 0.25 мкм. Масс-спектры высокого разрешения регистрировали на приборе Varian 902-MS MALDI Mass Spectrometer со сверхпроводящим магнитом 9.4 Тесла. Данные рентгеноструктурного анализа получали на дифрактометрах Agilent Technologies (Oxford Diffraction) «Supernova», полученные данные были расшифрованы с помощью программы ShelXS [106]. Контроль за ходом реакции и чистоту соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254. Для разделения реакционных смесей использовали силикагель Merck 60.
Квантово-химические расчеты были выполнены c использованием пакета программ Gaussian 2009 [107]. Оптимизацию геометрии реагентов, продуктов, интермедиатов и переходных состояний проводили методом DFT B3LYP/6-31+G(2d,2p).
Исходные1-арил-2-галоген-3,3,3-трифторпропены 1a-l и 1-арил-3-хлор-2,3,3-трифторпропены 1m,n были синтезированы согласно методикам, описанным в работах [51-53]. Там же представлены спектральные характеристики этих веществ. 3.1 Общая методика проведения реакций алкенов 1a-l и 1m-n с аренами в суперкислотах. Синтез соединений 2a-z6, 4, 5a-b и 6a-b
К смеси 1 мл СF3SO3H и арена (17 экв. бензола или 5 экв. других аренов) добавляди по каплям 0.3 ммоль алкена 1. Смесь перемешивали при 0C, 20C, или 60C в течение 0.5, 1 или 2 ч, как это указано в таблицах 5,6, и затем выливали в воду (100 мл), экстрагировали хлороформом (350 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), водой (250 мл) и сушили Na2CO4. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентном режиме элюирования – петролейный эфир (40–70) – этилацетат. Выходы и диастереомерное соотношение продуктов реакции 2 даны в таблицах 5,6.
К спиртовому раствору щелочи [КОН (1ммоль) в 2 мл EtOH] добавили диарилэтан 2 (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20C или при кипячении в течение 15 или 20 ч., как это указано в таблицах 5,6, затем выливали в 100 мл Et2O, промывали водой (350 мл) и сушили Na2CO4. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентном режиме элюирования – петролейный эфир (40–70) – этилацетат. Выходы и E/Z соотношение продуктов реакции 3 даны в таблицах 5,6.
К раствору соединения 2 (0.1 ммоль) в 1 мл ТГФ добавили трет-BuOK (1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20C (2z2) или при кипячении (2z, 2z1, 2z3-2z6) в течение 2 дней, затем выливали в 100 мл СH2Cl2, промывали водой (350 мл) и сушили Na2CO4. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентном режиме элюирования - петролейный эфир (40-70) - этилацетат. Выходы и E/Z соотношение продуктов реакции 3 даны в таблице 6.
Соединения За-р были получены и охарактеризованы в работе [35], за исключением Зс, 3f, 3q. 3,3-Дифенил-1,1,1-трифтор-2-хлорпропан (2а). Бесцветное масло. Спектр ЯМР !Н (500МГц, CDC13) 8, м.д.: 4.95 // CF3 (дк, J = 8.2, 6.7 Гц, 1Н), 4.52 (д, J 8.2 Гц, 1Н). Спектр ЯМР С Cl (125 МГц, CDC13) 8, м. д.: 53.09, 59.70 (к, J = 29.9 Гц, CHCF3), 2а 123.99 (к, J = 278.9 Гц, CF3), 127.38, 127.42, 127.88, 128.57, 128.67, 128.77, 139.46, 139.84. Спектр ЯМР 19F (470 МГц, CDC13) 8, м. д.: 70.48 (д, J = 6.7 Гц); MS (GC-MS, El), m/z, (lrei., /о): 284 MJ (7), 167 (100), 152 (25); HKJVlS (MALD1): вычислено C15H13CIF3 [M+HJ 285.0652, найдено 285.0654.