Гибридные гетероциклические системы, содержащие тетразольный фрагмент Нестерова Ольга Михайловна

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Особое место в современной химии
гетероциклических соединений занимают соединения ряда тетразола. Впервые
синтезированные более столетия назад, тетразолы неизменно привлекают внимание
исследователей, особенно со второй половины XX века. Тетразолы нашли применение в
качестве компонентов энергетических систем и материалов, фрагментов молекулярных
структур активных фармацевтических ингредиентов (субстанций лекарственных средств),
эффективных ингибиторов коррозии, регуляторов роста растений. Эти соединения
используются в современной фототехнике, электронике и многих других областях
человеческой деятельности. Такой широкой сферой применения производные тетразола
обязаны не только своим уникальным химическим, физико-химическим, энергетическим
свойствам, но и заметному увеличению доступности этих соединений. Это стало
возможным благодаря всесторонним и фундаментальным исследованиям их свойств и
способов получения. Следует подчеркнуть, что весомый вклад в развитие этой области
химии гетероциклических соединений внесли ученые Санкт-Петербургского

технологического института.

Процессы синтеза тетразольного цикла детально описаны, оптимизированы и классифицированы. Показано, что формальное число путей образования тетразольного кольца ограничено и вероятность разработки принципиально новых методов синтеза в обозримый период времени крайне мала. Актуальной же проблемой видится не столько углубление накопленных в области синтеза тетразолов знаний, сколько рациональное использование имеющихся достижений для получения практически полезных соединений, содержащих тетразольный фрагмент.

Степень ее разработанности. Анализ публикаций последних лет показал, что
одной из основных тенденций в химии гетероциклических соединений является создание
неконденсированных «гибридных» молекул, содержащих несколько гетероциклических
фрагментов. Широкий спектр видов биологической активности, проявляемый
тетразолами, их значимость в области построения высокоэнергетических соединений, а
также вариативность свойств потенциальных полиядерных структур за счет сочетания с
другими гетероциклическими фрагментами, делает такие тетразолсодержащие системы
весьма привлекательными. Несмотря на очевидный интерес к полиядерным
неконденсированным гетероциклическим соединениям, содержащим тетразольный
фрагмент, литературные данные по этому направлению химии не носят системный
характер. Кроме того, попытки сочетания в одной молекуле нескольких

гетероциклических фрагментов, одним из которых является тетразолил, зачастую сопряжены с трудностями, связанными со специфическими свойствами гетероцикла.

В свете вышеизложенного разработка стратегий синтеза «гибридных» гетероциклических структур, сочетающих в себе тетразольный фрагмент с другим гетероциклом, является актуальной проблемой.

Целью диссертационного исследования является разработка рациональных методов получения полиядерных неконденсированных гетероциклических систем, содержащих тетразольный фрагмент.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) компьютерный прогноз биологической активности для ряда новых

полиядерных неконденсированных тетразолсодержащих гетероциклических соединений;

1. выбор на основе компьютерного прогноза наиболее перспективных целевых соединений;

2. разработка рациональных схем и методик синтеза целевых соединений;

3. синтез целевых соединений, установление их строения, подтверждение состава и индивидуальности;

4. экспериментальная оценка биологической активности полученных соединений;

5. разработка подходов к синтезу «гибридных» полиядерных гетероциклических соединений, содержащих тетразольный фрагмент, как перспективных компонентов энергетических систем и материалов;

6. оценка возможности синтеза полиядерных гетероциклических соединений путем химических превращений с участием NH-незамещенного 5-винилтетразола.

Научная новизна. Впервые разработаны и реализованы в лабораторном масштабе схемы синтеза полиядерных неконденсированных гетероциклических соединений, в которых тетразольный фрагмент соединен с другим гетероциклическим звеном различными линкерами – ацетогидразидной линкерной группой, гидроксипиразолильным фрагментом и атомом серы – или ковалентной связью. Для ряда синтезированных соединений впервые получены экспериментальные данные об их биологической активности.

Разработаны новые эффективные и относительно безопасные способы получения 2-метил-5-нитротетразола, исключающие необходимость работы с чувствительной к механическим воздействиям кристаллической натриевой солью 5-нитротетразола. Данные способы основаны на принципах межфазного катализа, а также достижениях современной микрореакторной технологии. Проверена возможность синтеза «гибридных» молекул, содержащих нитротетразольный и нитротриазольный фрагменты.

Рассмотрены подходы к получению полиядерных тетразолсодержащих систем, в которых тетразольный фрагмент соединен с другим гетероциклическим фрагментом посредством высокомолекулярного линкера, через полимеризацию и сополимеризацию с участием NH-незамещенного 5-винилтетразола, включающие современные методы контролируемой радикальной полимеризации (RAFT-полимеризации).

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны рациональные методы
синтеза тетразолилпиримидильных неконденсированных соединений. Данные

компьютерного прогноза и экспериментальной оценки биологической активности синтезированных «гибридных» соединений позволяют говорить об их потенциале как лекарственных кандидатов с пониженной токсичностью.

Рассмотренные в диссертационной работе подходы к синтезу полиядерных гетероциклических систем, содержащих тетразольный фрагмент, могут быть применены и модифицированы для получения широкого спектра аналогичных структур, обладающих заданными свойствами.

Показано, что NH-незамещенный 5-винилтетразол является ценным мономером для получения узкодисперсных полимеров и сополимеров, содержащих в элементарном звене тетразольный цикл, с помощью метода контролируемой радикальной полимеризации (RAFT-полимеризации).

Методология и методы исследования. В ходе настоящей работы для выбора целевых соединений направленного синтеза применялись современные методы компьютерного моделирования PASS и 3D-QSAR. Использовались различные методы

современного органического синтеза для получения полиядерных неконденсированных
тетразолсодержащих гетероциклических соединений: гидролиз, гидрозинолиз,

алкилирование, гетарилирование, конденсация, варианты кросс-сочетания, 1,3-
диполярное циклоприсоединение, алкилирование в двухфазной системе с применением
межфазного катализа в емкостном реакторе и в микрореаторе. Изучение процесса
полимеризации NH-незамещенного 5-винилтетразола производилось с использованием
современных методов контролируемой радикальной полимеризации (RAFT-

полимеризации).

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы компьютерного моделирования для прогноза биологической активности «гибридных» неконденсированных гетероциклических соединений, содержащих тетразольный фрагмент.

2. Медь-катализируемое кросс-сочетание Чана-Лама как рациональный способ синтеза полиядерных неконденсированных тетразолсодержащих гетероциклических соединений, в которых тетразольный цикл связан с другим гетероциклическим фрагментом ковалентной связью.

3. Направленный синтез полиядерных гетероциклических соединений, содержащих тетразолильный и пиримидильный фрагменты, соединенные линкерными группами или гетероатомным мостиком.

4. Относительно безопасные способы алкилирования натриевой соли 5-нитротетразола как стартовые этапы синтеза энергетических полиядерных неконденсированных тетразолсодержащих гетероциклических соединений.

5. Возможности функционализации и полимеризации NH-незамещенного 5-винилтетразола для получения полиядерных неконденсированных тетразолсодержащих гетероциклических соединений.

Степень достоверности результатов. В работе использованы современные
методы органического синтеза. Строение, состав и индивидуальность синтезированных
соединений однозначно подтверждены с помощью комплекса современных высокоточных
инструментальных методов анализа (спектроскопия ЯМР ¹H, ¹³C, ¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C
HMBC, ¹H-¹⁵N HSQC, ¹H-¹⁵N HMBC, масс-спектромерия, ИК спектроскопия, УФ
спектроскопия, рентгеноструктурный анализ, элементный CHNS анализ,

термогравиметрия). В настоящей работе использованы возможности ресурсного центра «Магнитно резонансные методы исследования» Научного парка СПбГУ, ЦКП «Передовые методы диагностики в химии» СПбГТИ(ТУ) и ЦКП ИОС УрО РАН. Все методы адекватны поставленной цели и сформулированным задачам. Результаты инструментальных исследований обработаны в соответствии с установленными требованиями. Сформулированные в работе выводы носят обобщающий характер, научно обоснованы, вытекают из результатов эксперимента и находятся в соответствии с современными научными представлениями.

Апробация результатов. Полученные в ходе настоящего исследования результаты представлены диссертантом на конференциях всероссийского и международного уровня: V научно-техническая конференции студентов, аспирантов, молодых ученых (с международным участием) «Неделя науки – 2015» (25-27 марта 2015 г., Санкт-Петербург, СПбГТИ(ТУ)); XXXVI международная годичная конференция Санкт-Петербургского отделения Российского национального комитета по истории и философии науки и техники РАН «Советская наука и техника в годы Великой Отечественной войны (к 70-летию

Великой Победы)» (21-24 апреля 2015 г., Санкт-Петербург, СПбФ ИИЕТ РАН); международная конференция «XVII Харитоновские тематические научные чтения» (23-27 марта 2015 г., Саров, ФГУП Российский федеральный ядерный центр – ВНИИ экспериментальной физики); конференция «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (13-18 января 2017 г., Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова); VII научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Неделя науки – 2017» (5-7 апреля 2017 г., Санкт-Петербург, СПбГТИ(ТУ)); VII молодежная конференция ИОХ РАН (17-18 мая 2017 г., Москва, ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского); 5-ая научная конференция Армянского химического общества (с международным участием) АХО-5: «Актуальные задачи фундаментальной и прикладной химии» (3-7 октября 2017 г., Армения, Ереван, НАН РА); научная конференция «Традиции и инновации», посвященная 189-й годовщине образования СПбГТИ(ТУ) (30 ноября – 1 декабря 2017 г., Санкт-Петербург, СПбГТИ(ТУ)).

Публикации. Соискатель имеет 9 опубликованных работ в материалах всероссийских и международных конференций, а также 3 опубликованные статьи по теме диссертации в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад соискателя. Основная часть работы выполнена автором самостоятельно. Самостоятельная часть работы включает в себя: участие в постановке цели и задач исследования; сбор и анализ литературных данных по теме диссертации; проведение комплекса экспериментальных исследований; анализ и интерпретацию полученных в ходе исследования результатов, их обобщение и формулирование выводов по работе; участие в подготовке публикаций по теме диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка цитируемой литературы (169 источников) и 5 приложений. Материал изложен на 154 страницах машинописного текста, содержит 104 рисунка, 59 схем и 14 таблиц.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда

фундаментальных исследований (проект РФФИ №17-0300566а).