Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Генерирование и реакции диазоциклопропанов и циклопропилдиазониевых ионов (обзор литературы) 7
1.1 Циклопропилдиазониевые ионы в качестве возможных интермедиатов 8
1.2 Диазоциклопропаны в качестве возможных интермедиатов 17
Глава 2. Генерирование и реакционная способность замещенных диазоциклопропанов (обсуждение результатов) 33
2.1 Синтез ЛҐ-нитрозо-Лг-циклопропилмочевин с различными заместителями в циклопропановом кольце 34
2.1.1 Синтез N-(2,2-диметилциклопропил)-Ы-нитрозомочевшы 35
2.1.2 Синтез Ы-(2,2-дихлорциклопропил)-№нитрозомочевины 36
2.1.3 Синтез Ы-(метшенциклопропш)-Ы-нитрозомочевины 39
2.1.4 Синтез Ы-питрозо-М-(2,2~дифенилциклопропил)мочевины 42
2.1.5 Синтез М-нитрозо-М-(2,3-дифенил~2-циклопропент)мочевины 42
2.1.6 Попытка синтеза N-numpo30-N-[2,2-бис(трифторметж)-циклопропил]мочевины 43
2.2 Изучение возможности генерирования и перехвата замещенных диазоциклопропанов (ДАЦП) 48
2.2.1 Перехват замещенных ДАЦП 3,3-диметилциклопропеном 49
2.2.2 Перехват замещенных ДАЦП метилметакрилатом и пиролиз полученных аддуктов 49
2.2.3 Перехват диазо-2-метиленциклопропана акрилатами и изучение изомеризации образующихся 2-пиразолинов 53
2.2.4 Изучение свойств генерируемого in situ 2-метиленциклопропилидена 56
2.2.5 Попытка перехвата 1-диазо-2,3-дифенил-2-циклопропена и родственных ему интермедиатов 5 8
2.3 Изучение влияния заместителей в циклопропановом кольце на возможность перехвата ионов циклопропилдиазония 61
2.4 Одновременный перехват диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония подходящими субстратами 65
2.5 Квантовохимическое исследование строения и реакционной способности диазоциклопропанов 68
2.6 Изучение влияния заместителей в циклопропановом кольце на стабильность нитрозоциклопропилмочевин в метаноле 70
Глава 3. Экспериментальная часть 86
3.0 Исходные соединения 86
3.1 Синтез JV-Hinpo3o-JV- цикл опропилмочевин 87
3.1.1 Ы-Нитрозо-Ы-циклопропилмочевина 87
3.1.2 Ы-(2,2-Диметилциклопропил)-К-нитрозомочевша 87
3.1.3 И-(2,2-Дихлорциклопропил)--нитрозомочевина 88 ЗЛ.4 И-(Метиленциклопропил)-М-нитрозомочевина 91 3.1.4а М-(1,3,3-Тридейтеро-2-метиленциклопропил)-Н-иитрозомочевина 92
3.1.5 №-(2,2-Дифенилциклопропил)-№-нитрозомочевина 94
3.1.6 №-Нитрозо-№-(2,3-дифент~2-циклопропент)мочевина 95
3.1.7 Попытка синтеза N-HUmpo30-N-[2,2-6uc(mpu(pmopMemiui)—циклопропил]мочевины 95
3.2 Замещенные диазоциклопропаны в реакциях 1,3-диполярного циклопри соединения 101
3.2.1 Перехват замещенных диазоциклопропанов 3,3-диметилциклопропеном 101
3.2.2 Перехват замещенных диазоциклопропанов метилметакрилатом 102 3.2.2а Пиролиз пиразолинов, полученных при перехвате замещенных диазоциклопропанов метилметакрилатом 105
3.2.3 Перехват диазо-2-метженциклопропана акрилатами и изучение изомеризации образующихся 2-пиразолинов 106
3.2.4 Изучение свойств генерируемого in situ 2-метиленциклопропжидена 108
3.2.5 Реакции №нитрозо-К-(2гЗ-дифенил-2-цикдопрожнил)мочевины 109
3.3 Перехват ионов циклопропилдиазония 110
3.4 Одновременный перехват диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония 113
3.5 Разложение нитрозоциклопропилмочевин в метаноле 114
Выводы 119
Список литературы
- Диазоциклопропаны в качестве возможных интермедиатов
- Синтез Ы-(метшенциклопропш)-Ы-нитрозомочевины
- Синтез JV-Hinpo3o-JV- цикл опропилмочевин
- Одновременный перехват диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония
Введение к работе
Актуальность проблемы: За последние 50-60 лет химия диазосоединений сделала огромный шаг вперед, и на данный момент в органическом синтезе применяются самые различные представители этого класса соединений. Однако, простейший из алициклических диазосоединений — диазоциклопропан (ДАЦП) — до сих пор в индивидуальном состоянии не зафиксирован вследствие его высокой реакционной способности. Тем не менее, это диазосоединение, несмотря на короткое время жизни, при генерировании in situ в присутствии подходящих перехватчиков способно давать соответствующие продукты перехвата с препаративными выходами. Уникальность ДАЦП заключается еще и в том, что он способен вступать не только в реакции, характерные для алифатических диазосоединений, но и проявлять высокую активность в реакции азосочетания, свойственной ароматическим солям диазония.
Несмотря на то, что первые аддукты, предполагающие промежуточное участие ДАЦП, были получены около 40 лет назад, до сих пор практически не было данных о перехвате замещенных диазоциклопропанов. Соответственно, невозможно было судить о влиянии заместителей в циклопропановом кольце на стабильность диазоциклопропанов, направление их превращений и проявляемую активность в реакциях, характерных для алифатических диазосоединений. Вопрос о том, в какой мере можно было надеяться на получение продуктов перехвата функциональнозамещенных диазоциклопропанов и вовлечение их в последующие химические превращения оставался открытым.
Целью диссертационной работы является:
Разработка методов синтеза замещенных ]Ч-нитрозо-]Ч-циклопропилмочевин — источников для генерирования диазоциклопропанов, имеющих различные по своему характеру заместители в циклопропановом кольце.
Изучение влияния заместителей в трехчленном цикле на стабильность и реакционную способность как самих ]Ч[-нитрозо-]Ч[-циклоігропилмочевин, так и генерируемых из них реакционноспособных интермедиатов.
Вовлечение замещенных диазоциклопропанов в различные реакции, характерные
«5
для самого ДАЦП, и изучение химических свойств
ЯЬНАЯ]
БИБЛИОТЕКА СПтр
Fpmjii*щипая гт"іиипїііп ГОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1
*Sjgfrff|
Научная новизна.
Получен ряд не описанных ранее ]Ч-нитрозо-]Ч-циклопропилмочевин (НЦМ) с различным типом замещения в циклопропановом кольце, отмечены особенности нитрозирования циклопропилмочевин с электроноакцепторными заместителями.
Показано, что при щелочном гидролизе НЦМ в присутствии подходящих перехватчиков можно получить продукты, предполагающие промежуточное участие как замещенных диазоциклопропанов, так и находящихся с ними в равновесии ионов циклопропилдиазония.
— 'Обнаружено существенно влияние заместителей в циклопропановом кольце как на стабильность и химическое поведение самих НЦМ, так и на реакционную способность генерируемых из них реакционноспособных интермедиатов — диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония, причем электроноакцепторные группы существенно сдвигают равновесие в системе ион циклопропилдиазония— диазоциклопропан в сторону последнего.
— Впервые получены данные современных квантовохимических расчетов,
объясняющие уникальную реакционную способность диазоциклопропанов тем, что
фрагмент C=N=N молекулы ДАЦП лежит не в плоскости циклопропанового кольца, а
расположен к ней под углом 116.
Практическая ценность.
Разработаны препаративные методы синтеза НЦМ с различными заместителями в циклопропановом кольце. Особое внимание уделено отработке методик нитрозирования N-циклопропилмочевин и определен круг мочевин, для которых затруднено проведение селективного нитрозирования.
Показано, что разложение НЦМ под действием оснований в присутствии различных субстратов (р-дикетонов, нафтолов, непредельных соединений) позволяет получить цикло пропилгидразоны, циклопропилазоарены и спиро[пиразолин-циклопропаны] с различным типом замещения в малом цикле. Пиролиз последних является удобным методом синтеза спиропентанов.
Обнаружено, что все изученные НЦМ разлагаются при выдерживании в протонных растворителях гораздо быстрее метилнитрозомочевины. При этом одним из направлений их распада является денитрозирование, что нехарактерно для боль-
шинства алкилнитрозомочевин в аналогичных условиях. Совокупность этих данных делает актуальными биологические исследования НЦМ в качестве NO-доноров.
— Проведено однозначное отнесение сигналов в спектрах ЯМР Ни С всех впервые синтезированных соединений, а также тех производных циклопропана, которые ранее не были охарактеризованы с помощью современных физико-химических методов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, 3 тезиса в сборниках докладов научных конференций, 1 статья находиться в печати.
Апробация работы. Отдельные части работы были удостоены медали РАН за лучшую студенческую научную работу 2000 г; первой премии на Конкурсах молодых ученых ИОХ РАН 2002 и 2003 гг. и вошли в "Отчет о деятельности РАН в 2003 году; Важнейшие итоги" (стр. 37). Результаты диссертационной работы были представлены на IV Международном симпозиуме "Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений" (С.-Петербург, 2000 г.), XII Европейском симпозиуме по органической химии (Гронинген, Нидерланды, 2001 г.) и VII Конференции по химии карбенов и родственных интермедиатов (Казань, 2003 г.).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на ^53 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему "Генерирование и реакции диазоциклопропанов и циклопропилдиазониевых ионов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит mil0 наименований.
Диазоциклопропаны в качестве возможных интермедиатов
В заключении этого раздела хотелось бы отметить, что, хотя реакции перехвата циклопропилдиазониевого иона достаточно интенсивно исследуются в последнее время, до сих пор на повестке дня осталось еще много вопросов. Еще не ясны причины, по которым не удается получить продукты азосочетания ЦПДА с такими классическими азосоставляющими как, например, фенолы, анилины, ацетоуксусный эфир. На начало данного исследования были описаны всего два рассмотренных выше примера перехвата замещенных циклопропилдиазониевых ионов, что, конечно же, не дает возможности судить о влиянии заместителей в циклопропановом кольце ионов ЦПДА на их стабильность и реакционную способность. Химия этих высокореакционноспособных интермедиатов безусловно нуждается в дальнейшем развитии.
Первая попытка синтеза диазоциклопропана (ДАЦП) относится к 1935 году, когда Гольмов впервые получил Л -нитрозо-Л -циклопропилмочевину и изучил ее разложение под действием КОН в воде при О С.2 Однако, вместо ожидаемого диазоциклопропана ему удалось выделить лишь аллиловый спирт (30%) {можно предположить, что 70% НЦМ превратилось в аллен}. Напомним, что аналогичный результат получил Кижнер в 1905 году при действии HNO2 на циклопропиламин (см. стр. 8)1.
Получить продукты перехвата ДАЦП удалось гораздо позже, когда исследователи отказались от идеи выделения этого диазосоединения в чистом виде и использовали стратегию генерирования ДАЦП in situ и перехвата его реакционноспособными субстратами.
Как и в случае перехвата циклопропилдиазониевого иона, пальма первенства в данном случае принадлежит Джонсу с сотр., который в 1963 году продемонстрировал возможность перехвата замещенного ДАЦП на примере 1-диазо-2,2-дифенилцикло-пропана. В качестве перехватчика был использован диэтилфумарат, который позволил получить пиразолин 17 со спиросочлененным циклопропановым кольцом в молекуле32. Характерно, что при генерировании 2,2-дифенил-ДАЦП в присутствии неактивированных алкенов (1-бутена, цис- и транс-бутенов, изобутилена, 2,3-диметилбутена-2 и циклогексена) соответствующие пиразолины не получались, а продуктами реакции являлись соединения, предполагающие промежуточное участие циклического карбена — 2,2-дифени лциклопро лил идена.
Циклопропилиден в условиях реакции или превращался в аллен (основное направление реакции) или, присоединяясь по кратной связи алкенов, давал соответствующие спиропентаны. Проанализировав стереохимию и выходы полученных спиропентанов, авторы сделали вывод, что дифенилциклопропилиден реагирует как электрофильный синглетный карбен, на эффективность перехвата которого оказывают влияние как электронные,так и стерические факторы32.
Спиропентан 18 впервые был получен Джонсом в аналогичных условиях несколько ранее (в 1962 году), что явилось первым примеров перехвата циклопропилидена33.
Позднее34 Джонс показал, что генерировать и перехватить дифенилдиазоцикло-пропан или дифенилциклопропилиден можно и в отсутствии основания, проводя термолиз нитрозомочевины 12 в чистом диэтилфумарате или циклогексене (75-82 С), получая продукты перехвата 17 и 19 практически с такими же выходами. В аналогичных условиях может быть перехвачен диэтилфумаратом и незамещенный ДАЦП , однако образующийся пиразолин оказался неустойчивым соединением и был выделен (с низким выходом) и охарактеризован в виде ЛЧэензоильного производного 20.
В середине 70-х годов было опубликовано несколько работ Рэйи с сотр.36 37, в которых рассматривалось взаимодействие различных кетостероидов с генерируемым in situ ДАЦП. При этом оказалось, что ДАЦП достаточно легко и селективно присоединяется к сопряженной Д -связи диена 21 с образованием пиразолина 22, который в присутствии избытка генерируемого диазоциклолпропана способен давать (оксаспиропентил)пиразолин 23 за счет формального присоединения циклопропилидена по карбонильной группе36.
Термолиз выделенного в индивидуальном состоянии пиразолина 22 протекает неселективно и наряду со спиропентановым производным, как и в случае аналогичных пиразолинов, образованных присоединением других диазоалканов, приводит к р-заме-щенному непредельному кетону, в данном случае к циклопропилвинилкетону.
Взаимодействие генерируемого in situ ДАЦП с кетостероидом 24, содержащим дополнительно циклогексеноновый фрагмент, протекает сложнее и приводит к смеси соединений37. При этом по циклопентеновой двойной связи реакция протекает по-прежнему как 1,3-ди полярное циклоприсоединение, а в циклогексеноновом фрагменте реагирует только карбонильная группа. В этом случае, по аналогии с гомологизацией циклических кетонов диазометаном, происходит расширение цикла с образованием Из двух возможных конформеров промежуточно образующегося цвиттер-иона возможно образование двух различных продуктов, поскольку атака атома углерода, несущего диазогруппу, происходит со стороны противоположной элиминированию молекулы азота.
Несмотря на описанные Джонсом и Рэйи примеры перехвата диазоциклопропана с образованием пиразолинов, содержащих спиросочлененный циклопропановый фрагмент в молекуле, долгое время основное внимание исследователей было сосредоточено на изучении химических превращений циклопропилиденов — циклических карбенов, образующихся при дедиазотировании ДАЦП. Наиболее характерными реакциями циклопропилиденов являются циклопропилиден-алленовая перегруппировка и [Н2]-циклоприсоединение (стр. 18).
Механизм циклопропилиден-алленовой перегруппировки был подробно изучен как с практической, так и с теоретической точек зрения и явился предметом множества работ (см., например, лит. 39-44 подробное описание которых не входит в задачу данного обзора. В отличие от перегруппировки циклопропильного катиона (стр. 9), вращение связей циклопропанового кольца при изомеризации циклопропилидена представляет более сложный процесс44. В целом, можно сказать, что в ходе данного превращения происходит гетеролитический разрыв связи циклопропанового кольца, противолежащей карбеновому центру, при этом на одном из концевых атомов углерода появляется вакантная орбиталь, а на другом — орбиталь с парой электронов, которые, взаимодействуя с соответствующими орбиталями карбенового центра, формируют две двойные связи аллена.
Синтез Ы-(метшенциклопропш)-Ы-нитрозомочевины
Нитрозомочевина 4 представляла интерес, как источник для генерирования 1-диазо-2-метиленциклопропана, отличающегося от незамешенного ДАЦП большей напряженностью цикла и наличием еще одного реакционного центра в молекуле.
Используя последовательность реакций, отработанных при получении 2,2-дихлор-НЦМ (3), нитрозомочевина 4 была получена без особых затруднений.
Метиленциклопропанкарбоновую кислоту (12) синтезировали по ранее описанной методике путем металлирования метиленциклопропана BuLi с последующей обработкой полученного раствора литиевого производного метиленциклопропана сухим льдом. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали кислоту 12 эфиром. Далее кислоту 12 обрабатывали SOCh и по окончании газовыделения реакционную смесь фракционировали в вакууме, выделяя хлорангидрид 13 в виде бесцветной жидкости.
Полученный хлорангидрид 13 обрабатывали при О С раствором NaNj в ацетоне. Образовавшийся азид метиленциклопропанкарбоновой кислоты экстрагировали бензолом и сушили безв. Na2S04. Предварительные опыты показали, что термолиз этого азида целесообразно проводить достаточно быстро, в противном случае образующийся изоцианат полимеризуется, что значительно снижает его выход и осложняет очистку продукта. Так, термолиз азида в течение 4 ч при температуре 70-77 С с последующим пропусканием в полученный раствор изоцианата 14 избытка сухого аммиака приводит к мочевине 15 с выходом 48%. Однако, выход 15 повышается до 77% в расчете на хлорангидрид 13 (три стадии) при использовании следующей методики: раствор азида метиленциклопропанкарбоновой кислоты быстро нагревали до 73 С, при этом начиналось активное газовыделение, затем температуру постепенно повышали до 80 С. Когда объем выделившегося N2 составил 95% от теоретического, и газовыделение заметно замедлилось, раствор быстро охладили до 20 С. При этом общее время термолиза удалось сократить до 2 ч. Затем в полученный раствор изоцианата 14 пропустили избыток сухого NHj и выпавший бесцветный осадок Лг-(метиленциклопропил)мочевины (15) отфильтровали,
Поскольку нитрозосоединение 4 оказалось менее чувствительным к кислотам, чем дихлорсодержащая НЦМ 3, последнюю стадию синтеза оказалось возможным проводить по более простой методике, прибавляя раствор NaN02 и мочевины 15 в воде к разбавленной H2SO4 при 5 С. Образовавшийся желтый осадок ЛЧметиленциклопропил)-ЛЧштрозомочевины (4) отфильтровывали и сушили в вакуум-эксикаторе, Нитрозо мочевина 4 получается в виде мелких бледножелтых кристаллов, начинающих разлагаться при 75 С. В результате всех химических превращений общий выход нитрозомочевины 4 в расчете на метиленциклопропан (6 стадий) составил -28%,
Для изучения механизма изомеризации некоторых пиразолинов, содержащих спиросочлененное метиленциклопропановое кольцо в молекуле (см. раздел 2.2.3, стр.55), мы синтезировали источник для генерирования 3,3-дидейтеро-2-метилен-диазоциклопропана. Для получения 7 -(1,3,3-тридейтеро-2-метиленциклопропил )- -нитрозомочевины (4-ёз) нам по аналогии с синтезом ее недейтерированного производного был необходим 1-метилен-2,2,3,3-тетрадейтероциклопропан,
Ранее был описан синтез метиленциклопропана путем дейтерообмена циклопропановых протонов в метиленциклопропане под действием димсилнатрия в DMSO-d6 (мольное соотношение реагентов 1 :0.5 :4.7, 36 ч при 25 СС, выход 80%, содержание дейтерия 76-77%). Мы обнаружили, что применение D3CSOCD2 K+ существенно сокращает время дейтерообмена. Опыты, проведенные непосредственно в ампуле спектрометра ЯМР, показали, что при мольном соотношении метиленциклопропан-димсилкалий-СМЗО б, равном 1 :0.3 : 9, уже через 20 мин после смешения реагентов степень дейтерирования метиленциклопропана составляет -75% от теоретического значения, а через 2 ч дейтерообмен можно считать полностью завершенным, т.к. степень дейтерирования соответствует равновесному значению при данном соотношении реагентов — 93%. Дальнейшее увеличение времени дейтерообмена приводит к постепенному снижению выхода метиленциклопропана. С учетом этих наблюдений нами была отработана методика, позволяющая получать дейтерированный метиленциклопропан в граммовых количествах с практически любой наперед заданной степенью дейтерирования.
Однако, значительные трудности возникли на следующей стадии при получении кислоты 12-6. Оказалось, что металлирование метиленциклопропана-(І4 (-95% D) BuLi протекает значительно медленнее его недейтерированного аналога. Так, несмотря на увеличение времени выдерживания реакционной смеси при О С с 20 мин до 1 ч,6 после разложения ее СОг получается смесь валериановой и метиленциклопропанкарбоновой-ёз кислот в мольном соотношении -5 : 1, что свидетельствует о том, что реакция переметаллирования между BuLi и метиленциклопропаном прошла за это время лишь в незначительной степени. Низкая конверсия метиленциклопропапа-(І4 в кислоту 12-6 объясняется значительным изотопным эффектом этой реакции, который по нашим оценкам составляет не менее 10. Принято считать, что первичный изотопный эффект кц/ко в реакциях, где лимитирующей стадией является перенос атома водорода, составляет 5 и более . В нашем случае помимо первичного изотопного эффекта необходимо принимать во внимание и вторичные изотопные эффекты от трех соседних атомов дейтерия.
В связи с трудностью разделения валериановой и дейтеро-метиленциклопропанкарбоновой кислоты, а также низким выходом целевого продукта мы применили другую методику, используя более сильный металлирующий агент — тетраметилпиперидид калия. Этот стерически затрудненный амид получали при -95 С прибавлением раствора BuLi в гексане к суспензии ШиОК и 2,2,6,6-тетраметилпиперидина в ТГФ. Взаимодействие полученного реагента с метиленциклопропаном-сЦ проводили при -80 -60 С в течение 25 мин и затем реакционную смесь выливали в твердый СОг. В этом случае после обычной обработки кислота 12-6 получается в индивидуальном состоянии, но выход ее остается невысок и составляет 11-13%. Кроме того, несколько уменьшилась (на 6-8%) и степень дейтерирования полученного соединения по сравнению с исходным образцом дейтерированиого метиленциклопропана.
Синтез JV-Hinpo3o-JV- цикл опропилмочевин
Спектры ЯМР ]Н и 13С записаны на спектрометрах «Bruker АС-200» (200 и 50.3 МГц), «Bruker WM-250» (250 и 62.9 МГц), «Bruker АМ-300» (300 и 75.5 МГц), «Bruker DRX-500» (500 МГц) для растворов в CDCI3 (если не указано иначе), содержащих 0.1% ТМС в качестве внутреннего стандарта. Спектры ЯМР 19F записаны на спектрометре «Bruker АС-200» (188.3 МГц). Двумерные спектры записаны на спектрометре «Bruker DRX-500».
Масс-спектры получены на приборе «Finnigan MAT INCOS-50» (70 эВ) в режиме хроматографирования (капиллярная колонка RSL-200 длинной 30 м) или прямого ввода. ИК-спектры зарегестрированы на спектрометре «Bruker IFS-113v» в тонком слое, УФ-спектры получены на приборе Specord М-40 "Цейс".
Аналитическая газожидкостная хроматография выполнена на приборе SRI 86ЮС с капиллярной колонкой RSL-200 длинной 30 м. Препаративная ГЖХ выполнена на микропрепаративной приставке к хроматографу "Chrom-5" (колонка 2.5 м х 4 мм; носитель "Chromaton N-AW", 5% SE-30).
Проверку чистоты полученных соединений и контроль за ходом реакции проводили методом тонкослойной хроматографии на пластинах ЗіОг Silufol UV-254 (Kavalier, Czechoslovakia). Препаративное разделение проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле «60» 40-63 мкм (Merck), а для микроколичеств применяли метод препаративной ТСХ на пластинах ВЮг Silufol UV-254 (Kavalier, Czechoslovakia) и на пластинах АЬОз Alufol (Kavalier, Czechoslovakia).
Элементный анализ полученных соединений выполнен в лаборатории микроанализа ИОХ РАН.
Метил енциклопропанкарбоновую кислоту (12) получали по методике69. Использовали метиленциклопропан, приобретенный в 1989 году во Всесоюзном научно-исследовательском институте органического синтеза МХП СССР. Нитрозо-7У-(2,2-дифенилциклопропил)мочевииу (5) получали согласно методике32. Нитрозо-Л З-Дифенил -циклопропенил мочевину (6) синтезировали в точности по аналогии с методом, описанным для получения ЛГ-нитрозо-Лг-(2,3-дафенил-2-циклопропенил)-ЛгД -диметилмочевины72. Этиловый эфир 3,3-бис(трифторметил)акриловой кислоты (17) получали по описанной методике73. 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин фирмы «Merck» перед использованием перегоняли в вакууме над LiAlH . Bu OK фирмы «Merck» высушивали 2 ч при 100 С в вакууме 0.02 Торр. В опытах применяли К2СО3 «х.ч.», содержащий по данным высушивания -20% НгО. 2-Нафтолят калия получали взаимодействием калия с 2-нафтолом в толуоле. TV-нитрозо-Л -циклопропилмочевину (1) получали по описанной методике , исходя из циклопропиламина (фирмы «Асгоз»); полученный после нитрозирования продукт в отличие от методики не перекристаллизовывали из бензола, а просто промывали водой, отжимали и тщательно высушивали в вакууме 1 Торр до постоянного веса, получая нитрозомочевину 1 в виде желтого порошка с т.пл. 105-106 С (лит. данные35: т.пл. 108 С в запаянном капилляре). Спектр ЯМР Н (CD3OD, 5, м.д., У/Гц): 0.57 (м, 2 Н, Н(2,3-транс)); 1.02 (м, 2Н, Н(2,3-цис)); 2.36 (т.т, 1 Н, Н(1 )./ „, = 4.1, Jcta = 7.1). Спектр ЯМР 13С (CD3OD, б, м.д.): 7.9 (С(2)+С(3)); 23.4 (С(1)); 157.4 (С=0).
К 1.28 г (0.015 моля) 2,2-диметшщиклопропиламина при перемешивании по каплям прибавили 7.5 мл 2N раствора НС1 и затем 4.2 г (0.07 моля) мочевины. Гидрохлорид 2,2-диметилциклопропиламина: спектр ЯМР Н (D2O, 6, м.д., J/Гц): 4.85 (уш.с, Нз Г-Н20); 2.42 (уш.д.д, 1Н, H(l), Jcis = 7.6, Jtroris - 4.0); 1.19 и 1.08 (два с, по ЗН, Me); 0.84 (д.д, 1Н, Н(3), Jtmns = 4.0, Jgem = 6.3); 0.63 (д.д, 1Н, Н(3), Jcis = 7.6, Jgem = 6.3). Спектр ЯМР ,3С (D20, 5, м.д.): 35.9 (С(1)); 26.4 и 20.4 (2 Me); 19.9 (С(3)); 17.9 (С(2)). Полученный раствор кипятили в течение 3 ч, охладили до 5 С и растворили в нем 1.04 г (0.015 моля) NaN02, после чего по каплям при перемешивании прибавили к смеси 0.9 г H2SO4 и 5 г льда,
поддерживая температуру 5-7 С. Выпавший осадок отфильтровали, промыли 3 мл ледяной воды и высушили в вакуум-эксикаторе. Получили 0.9 г (38%) продукта в виде желтого мелкокристаллического вещества, т.разл. -85 С. Спектр ЯМР Н (CDjOD, 5, м.д., У/Гц): 4.80 (уш.с, NH2); 2.09 (д.д, 1Н, H(l), Jcis = 7.9, Jtrans = 5.0); 1.10 и 0.70 (два с, по ЗН, Me); 0.98 (д.д, Ш, Н(3), Jcfs = 7.9, Jgem = 5.9); 0.60 (д.д, IH, Н(3), J = 5.0, Jgem = 5.9). Спектр ЯМР 13С (CD3OD, 6, м.д.); 157.7 (СО); 36.7 (С(1)); 24.8 и 21.8 (2 Me); 20.9 (С(2)); 20.3 (С(3)). Соединение 2 далее использовалось без дополнительной очистки.
Попытка получения 2,2-днхлорциклопропил амина. В колбу, снабженную мешалкой, поместили 4.4 г (0.08 моля) КОН и 30 мл воды, охладили до 0 С и прибавили сначала 0.8 мл (0.015 моля) брома, а затем 2 г (0.013 моля) амида 2,2-дихлор-циклопропанкарбоновой кислоты. Перемешивали 25 мин при 0 С и выдерживали 3 суток при 15 С. При этом окраска брома сохранилась, а спектр ЯМР ]Н органической вытяжки показал наличие исходного амида. При повышении температуры реакционной смеси до 60 С наблюдалось уменьшение количества исходного амида при полном отсутствии в ней 2,2-дихлорциклопропиламина.
(2,2-Дихлорциклопропил)изоцианат (9). К перемешиваемому раствору 6.15 г (0.035 моля) хлорангидрида 2,2-дихлорциклопропанкарбоновой кислоты в 45 мл сухого ацетона при 0 С прибавили раствор 2.75 г (0.04 моля) NaNj в 7.7 мл Н2О, перемешивали в течение 30 мин и затем добавили 200 мл НгО. Экстрагировали 20 мл бензола и сушили безводным Na2S04
Одновременный перехват диазоциклопропанов и ионов циклопропилдиазония
Приготовили раствор 10 г {42 ммоль) эфира 17 в 10 мл Et20, охладили до -20 С и прибавили к нему при перемешивании раствор диазометана в эфире до появления устойчивой желтой окраски. Раствор оставили на ночь при —20 С, затем избыток диазометана удалили в вакууме, полученный раствор упарили на роторном испарителе, остаток перегнали в вакууме. Фракция 1 (9.9 г) с т.кип. = 74-75 С (8 Торр) — бесцветная жидкость, соответствующая по данным спектров ЯМР 1-пиразолину 18. Фракция 2 (0.7 г) с т.кип. = 76-95 С (8 Торр) — бесцветная жидкость, представляющая по данным спектров ЯМР смесь -1 : 1 изомерных пиразолинов 18 и 24. Кубовый остаток (0.5 г) — желтая кристаллическая масса — соответствует по данным спектров ЯМР пиразолину 23. Выход пиразолина 18 составил 88%, пиразолина 24 — 3%, пиразолина 23 — 4%.
Соединение 18. Спектр ЯМР Н (CDCI3, 6, м.д., Жц): 5.22 (АВХ-система, 2 Н, Н(5), Jab =18.9, = 8.5), 4.24 (АВУ3-система, 2 Н, ОСН2) Уа =14.4, Уз = 7.2), 3.25 (Х-часть АВХ-системы, уш.т, 1 Н, Н(4), J3 - 8.5), 1.29 (Y-часть АВУ3-системы, т, 3 Н, СН3, J3 = 7.2). Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д., J/Гц): 166.3 (СО); 121.7 (к.к, CF3s J= 283, J= 2); 121.0 (к, CF3, J= 286); 98.5 (септет, C(3), J= 27); 82.9 (C(5)); 62.8 (OCH2); 39.8 (C(4)); 13.6 (CH3). Спектр ЯМР I9F (CDCI3, 5, м.д., Жц): -66.5 (к, транс-CF , У=9.2); -70.9 (к, iyuc-CF3, J =9.2).
Соединение 24. Спектр ЯМР Н (CDC13, 6, м.д., У/Гц): 6.86 (уш.с, 1 Н, Н(3)); 6.21 (уш.с, 1 Н, NH); 4.30 (м, 1 Н, Н(4)); 4.28 (к, 2 Н, ОСН2, J = 7.1); 1.31 (т, З Н, СН3, У = 7.1). Спектр ЯМР l3C (CDCI3, 6, м.д., Жц): 164.8 (СО); 139.7 (С(3)); 122.8 (к.к, CF3, У=283, J =2); 122.5 (к, CF3, J =287); 73.4 (септет, C(5), У = 29); 62.7 (OCH2); 55.6 (С(4)); 13. (СНз). Спектр ЯМР ,9F (CDCI3, 6, м.д., J/Гц): -71.1 (к, транс-CFi, J = 9.2); -73.87 (к, цис-CFitJ=9.2).
Соединение 23. Найдено (%); С, 34.31; Н, 2.68; N, 10.20. СЕН8Р6 02. Вычислено (%): С, 34.54; Н, 2.90; N, 10.07. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., У/Гц): 7.08 (уш.с, 1 Н, NH); 4.34 (к, 2 Н, ОСН2) J= 7.1); 4.23 (с, 2 Н, Н(5)); 1.35 (т, 3 Н, СН3, J= 7.1). Спектр ЯМР 3С (CDC13, 5, м.д., Жп): 160.7 (СО); 139.6 (уш.с, С(3)); 123.0 (к, 2xCF3, /=284); 62.7 (септет, С(4), J= 30); 61.6 (ОСН2); 54.4 (септет, С(5), J = 2); 14.0 (СН3). Спектр ЯМР 19F (СОСІг , 6,MJt.,J/Tn):-68.8(c,6F).
В кругл одо иную кварцевую колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитным якорем и обратным холодильником, поместили 9.9 г (35.7 ммоля) пиразолина 18 и 35 мл сухого ацетонитрила. Полученный раствор подвергали фотолизу. В качестве источника УФ-излучения использовали ртутную лампу сверхвысокого давления СВД-120 (кварцевая оптика, полный свет). Периодически отбирали аликвоты реакционной смеси и регестрировали спекры ЯМР 19F, наблюдая постепенное уменьшение сигналов 18 с 5 = -66.5 и -70.9 м.д. и появление новых сигналов с 5 = -62.5 и —67.5 м.д., соответствующих циклопропану19. Фотолиз завершили через 288 ч, когда конверсия исходного составили -99%. Реакционную смесь перегоняли в вакууме на колонне Fischer MMS 255-АС. Фракция 1 (0.76 г) с т.кип. = 85.1-87.3 С (100 Торр) — бесцветная жидкость, представляющая по данным спектров ЯМР смесь 1 : 1 соединений 19 и 25. Фракция 2 (5.6 г) с т.кип. 87.3-87.7 С {100 Торр) — бесцветная жидкость, соответствующая по данным спектров ЯМР циклопропану 19. Выход 19 — 63%. Выход 25 — 4%.
Соединение 19. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., У/Гц): 4.23 (ABY3-система, 2 Н, ОСН2, Jab = Ю.8, J3 = 7.1); 2.49 (д.д.к, 1 Н, На, Jcb = 9.6, Jlrans = 7.8, JH,F = 0.9); 1.95 (д.д.к, 1 Н, Нс, Jlrmu = 7.8, Jgem = 6.7, JH,F = 1.4); 1.58 (д.д.к, 1 Н, Нь, Jcis = 9.6, Jgem = 6.7, JH,Y = 1.8); 1.28(У-часть АВУ3-системы, т, 3 Н, СН3, 7=7.1). Спектр ЯМР ,3С (CDC13, 5, м.д., У/Гц): 165.6 (СО); 122.6 (к, 2xCF3, J=276); 62.3 (ОСН2); 32.7 (септет, С(2), J= 35); 23.6 (уш. с,
C(l)); 13.9 (Me); 11.5 (септет, C(3), J=2). Спектр ЯМР 19F (CDC13, 5, м.д., .//Гц): -62.5 (д.д.к, транс-С?ъ, J?.? = 7.7, J\\,f = 0.9, JHi? = 1.8); -67.5 (д.к, yuc-CF3, J?,? = 7.7, JH,F = 1.4).
Соединение 25. Спектр ЯМР н (CDCb, о, м.д., ЛТц): 6.76 (д.д, 1 Н, Н(3), Jltans = 15.8, J3 = 9.4); 6.24 (уш.д, 1 Н, Н(2), Jtrans = 15.8); 4.26 (к, 2 Н, ОСН2, J3 = 7.1); 3.69 (д.д.септ, 1 Н, Н(4), J3 = 9.4, JH,F = 7.5, J4 = 0.8); 1.28(т, 3 Н, СН3, J= 7.1). Спектр ЯМР 13С (CDCb, 5, м.д., Жи): 164.2 (СО); 132.2 (С(2)); 129.6 (септет, С(3), J=2); 122.3 (к, 2xCF3, 284); 61.4 (ОСН2); 51.2 (септет, С(4), J= 30); 14.1 (Me). Спектр ЯМР l9F (CDC13) б, м.д., У/Гц): -66.1 (fl,2xCF3)/H,F = 7.5).
2,2-Бис(трифторметил)циклопропанкарбоновая кислота (20). В одногорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитным якорем, поместили раствор 3.75 г (15 ммоль) эфира 19 в смеси 150 мл метанола и 37.5 мл воды (объемное соотношение МеОН/Н20 = 4: 1). К полученной эмульсии при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавили 8.3 г (60 ммоль) безводного IvzCOj. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, добавив немного воды для полного растворения поташа. Ход реакции контролировали при помощи газожидкостного хроматографа, наблюдая постепенное исчезновение пика, соответствующего исходному соединению (время удерживания равно 5.6 мин. при равномерном подъеме температуры от 50 до 200 С). Через 8 часов, когда реакция завершилась, метанол упарили на роторном испарителе. Полученный раствор экстрагировали эфиром (3x10 мл), затем подкислили НС1 до рН 1 и вновь экстрагировали эфиром (10x10 мл), насытив раствор хлоридом натрия. Полученные экстракты сушили ночь над MgSO , упарили и остаток перегнали в вакууме. Получили 3,33 г (97%) кислоты 20, в виде бесцветной маслянистой жидкости с т.кип. 107-108 С (60 Торр), которая через несколько дней закристаллизовалась в бесцветную кристаллическую массу с т.пл. 38-40 С. Найдено (%): С, 32.23; Н, 4.5 5. C6H4F602. Вычислено (%): С, 32.45; Н, ±.Ш. Спектр ЯМР н (CDC13, 6, м.д., У/Гц) {шифровку атомов см. соединеие 19}: 10.64 (уш.с, 1 Н, СООН); 2.55 (м, I Н, На); 1.99 (д.д.к, 1 Н, Не, Jlra»s = 7.9, Jgem = 6.8, 7njF=1.4); 1.65(д.д.к, 1 Н, Hb, Jcis = 9.5, = 6.8, V = 1.8). Спектр ЯМР 13С (CDC13,5, м.д., Жц): 171.8 (CO); 122.4 (к, 2xCF3, J= 276); 33.6 (септет, C(2), У= 35); 23.2 (уш. с, С(1)); 11.9 (септет, С(3), У- 2). Спектр ЯМР l9F (CDC13, 6, м.д., J/Гц): -66.8 (д.д.к, транс-CY , J?? = 7.8, 7H,F = 1-8, JH,?= 1.0); -72.5 (д.к, цис-CFj, JF.F = 7.8, JH,F= 1.4). Масс-спектр, m/z (I(%)): 205 (8) [M-OH]+; 183 (24) [M-HF-F]4; 158 (42) [M-COOH-F]+; 153 (63) [M-CF3]+; 69 (62) [CF3f; 45 (100); 39 (48) [HF2]+.
