Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. способы получения 3- замещённыхацил(ароил)пировиноградных кислот и их производных и некоторые их реакции гетероциклизации с динуклеофильными реагентами 6
1.1. Получение 3-замещённых ацил(ароил)пируватов 6
1.2. Химические свойства (гет)ароилпируватов 8
1.2.1. Реакции с гидразином и его производными 8
1.2.2. Реакции с гидроксиламином 16
1.2.3. Реакции с мочевиной и сульфамидами 18
1.2.4. Реакции с 1,2-этилендиамином и его производными 19
1.2.5. Реакции с 2-аминоэтанолом 21
1.2.6. Реакция с 2-меркаптоэтиламином 22
1.2.7. Реакции с 1,2-фенилендиамшюм, его производными и другими карбоциклическими диаминами 23
1.2.8. Реакции с гетероциклическими диаминами 28
1.2.9. Реакции с 2-аминофенолом и его производными 34
1.2.10. Реакции с 2-аминотиофенолом 36
1.3. Биологическая активность ацил(ароил)пируватов и их гетероциклических производных 38
ГЛАВА 2. Синтез и строение 3-функционализированных фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров 41
2.1. Синтез фтор содержащих 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 41
2.2. Синтез фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров 42
2.3. Строение 3-функционализированных эфиров фторацил-(ароил)пировиноградных кислот 43
ГЛАВА 3. Взаимодействие 3- функционализированных - 2,4-диоксо-эфиров с динуклеофилами 47
3.1. Реакции фторсодержащих З-арилгидразоно-2,4-
диоксоэфиров 47
3.1.1. Взаимодействие с гидразинами 47
З Л.2. Взаимодействие с ароматическими 1,2-дипуклеофилами 52
3.1.3. Взаимодействие с этилендиамином и диэтилентриамином 54
3.2.1. Взаимодействие с гидразинами 56
3.2.2. Взаимодействие с ароматическими 1,2-динуклеофилами 59
ГЛАВА 4. Синтез 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-з-этоксалилциннолонов(хинолонов) и их производных 63
ГЛАВА 5. Взаимодействие 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-з-этоксалилциннолонов(хинолонов) и их производных с нуклеофильными реагентами 69
5Л. Взаимодействие 1-ал кил (ари л)-5,6,7,8-тетрафтор-
З-этоксалилциннолонов(хинолонов) с динуклеофилами 69
5.2. Реакции нуклеофилыюго ароматического замещения
1-арил-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилцишюлонов-
(хинолонов) и их производных 73
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть 77
Приложение 97
Выводы 131
Список литературы
- Реакции с гидразином и его производными
- Биологическая активность ацил(ароил)пируватов и их гетероциклических производных
- Синтез фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров
- Взаимодействие с этилендиамином и диэтилентриамином
Введение к работе
Актуальность работы. Производные 4-алкил(арил)-2,4-диоксобугановых (ацил(ароил)пировиноградных) кислот, впервые синтезированные ещё в 80-х годах 19 века, являются важными полупродуктами в органическом синтезе. Они, обладая несколькими реакционными центрами, служат для синтеза целого спектра различных карбо- и гетероциклических соединений, собственно обладающих полезными свойствами, либо использующихся как предшественники других более сложных структур. Для многих классов соединений, полученных из ацил(ароил)пируватов, обнаружены различные виды физиологической активности, что является сильнейшим стимулом для продолжающегося развития химии 4-алкил(арил)-2,4-диоксобутановых кислот.
Изучение фторированных ацил(ароил)пируватов, вошедших в практику органического синтеза сравнительно недавно, выявило с одной стороны схожую с нефторированными аналогами реакционоспособность, что позволяет ввести в уже известные гетероциклы фторсодержащие группировки, а с другой стороны за счёт специфических свойств атомов фтора становится возможным получение совершенно новых соединений, что особенно характерно для фторароматических соединений.
Функционализация как фторированных, так и нефторированных ацил(ароил)пируватов создаёт новые возможности для расширения их синтетического потенциала, что и обуславливает интерес к химии производных 4-алкил(арил)-2,4-диоксобугановых кислот.
Целью работы является разработка способов модификации фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров за счёт введения в третье положение функциональной группировки и изучение синтетических возможностей новьж «строительньж блоков» в плане создания гетероциклических структур.
Научная новизна. Впервые получены 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминометилиден-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфиры. Установлено, что они существуют в виде смеси 2,Е-изомеров соответственно гидразо- и енаминодикетоформ. Установлено, что в зависимости от строения динуклеофила и фторированного заместителя циклообразование в З-арилгидразоно-4-фторалкил(пентафторфенил)-2,4-диоксоэфирах может осуществляться по а-, Р- или у-дикарбонильному фрагменту, а в 3-алкил(арил)аминометилиден-4-пентафторфенил-2,4-диоксоэфирах - по а-кетокарбоксиэтильному или кетоенаминному остатку.
Показано, что пентафторфенилсодержащим 3-арилгидразоно(алкил(арил)-аминометилиден)-2,4-диоксоэфирам и продуктам их гетероц и кпизацци с
| РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I
І 6МБЛКОГЕКА 1
динуклеофилами свойственна внутримолекулярная циклизация за счет ароматического нуклеофильного замещения орто-атома. фтора аминогруппой соответственно арилгидразонного или аминометилиденового фрагмента, приводящая к 3-эгоксалил-5,6,7,8-тетрафгорциннолонам(хинолонам) и их производным.
Определены пути трансформаций 3-этоксалил-5,6,7,8-тетрафторцинноло-нов(хинолонов) под действием моно- и динуклеофилов. Найдено, что для них характерно присоединение по а-карбонильной группе этоксалильного заместителя или циклоконденсация по а-кетоэтоксикарбонильному фрагменту.
Установлена возможность селективного замещения одного (в 5-ом) или двух атомов фтора в 5 и 7-ом положениях фторароматического кольца полученных 5,6,7,8-тетрафторциннолонов(хинолонов).
Практическое значение работы. Разработаны эффективные способы синтеза фторсодержащих 3-арилгидразоно- и 3-алкил(арил)аминомегилиден-2,4-диоксо-эфиров. Показана возможность получения на их основе широкого ряда гетероциклов.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на 2 Международной конференции по химии фтора (С.-Петербург, Россия, 1997), Международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), 12 Международной конференции по органическому синтезу (Венеция, Италия, 1998), 12ом Европейском симпозиуме по химии фтора (Берлин, Германия, 1998), конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, Звенигород, 1999), первой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), 3 Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001), молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000, 2002; Новосибирск, 2001), конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, Украина, 2003). По теме диссертации опубликовано 6 статей.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 155 страниц состоит из введения, литературного обзора, 6 глав исследований автора, выводов и приложения. Работа содержит 189 ссылок на литературные источники и 8 таблиц.
Работа выполнена при финансовой поддержке INTAS (грант № 00-711), РФФИ (гранты №№ 00-03-32767а, 01-03-06133), государственной поддержке ведущих научных школ (гранты №№ 00-15-97390,1766.2003.3).
Реакции с гидразином и его производными
Известно, что 3-этоксиметилиденовые производные А(Ар)П могут быть получены взаимодействием с триэтилороформиатом при повышенной температуре [181. Проведение реакции при условиях близким к нормальным может существенно изменить ее направление и привести к продуктам О-алкилирования [181 или метоксилирования [191.
А(Ар)АП имеют три электрофильных центра - сложноэфирная группа -атом С(1), карбонильные атомы С(2), С(4) и один нуклеофильаый - мезо-положение 3-дикарбопильного фрагмента - атом С(3). Далее будут рассмотрены реакции с N, О, S-дифунциональными нуклеофилами по атомам С(1), С(2) и С(4), которые широко используются в органическом синтезе для получения пяти-, шести-, семичленных гетероциклов, а также их конденсированных производных.
Реакции с гидразином и его производными А(Ар)ПК, их эфиры и амиды хем о селективно реагируют с гидразином по р-дикарбонилыюму фрагменту (атомы С(2) и С(4)), образуя производные 5 9 ацил(ароил)пиразол-3-карбоновых кислот с хорошими выходами [20, 21]. В качестве растворителя применяют уксусную кислоту, эфиры, 1,4-диоксан, спирты, амины, амиды, ароматические углеводороды, воду. С монометил- и арилгидразинами ароилпируваты взаимодействуют аналогичным образом, причем реакция проходит региоселсктивно с образованием производных исключительно 1-метил- и 1-арил-5-(гетеро)арилпиразол-3-карбоновых кислот.
В отличие от метил(этил)фторацилпируватов реакция борниловых эфиров с гидразин гидр Медные хелаты полифторацилпируватов с гидрохлоридом гидразина или фепилгидразина в присутствии щёлочи образуют пиразолы [30]. Образование пиразолов, а не гидроксипиразолииов может быть обусловлено темплатпой ролью катиона меди.
Для синтеза пиразолов рекомендуется использовать эквимолярные количества А(Ар)АП и гидразннгидрата или его дигидрохлорида [31] либо избыток реагента [32]. При применении избытка гидразина сообщалось о случаях расщепления АрАП [11, 24, 33]. Кроме того, в этих условиях сложноэфирная группа в конечных пиразолах может превращаться в гидразипокарбоиильную [11, 23, 33, 34]. Так, бензоил- [11] и 2-фуроилпируваты [33] с избытком гидразина даже в мягких условиях наряду с целевыми пиразолами дают также и продукты расщепления, а 2-фуроилпируват - еще и 5-(2-фурил)-3-гидразинокарбонилпиразол.
Отметим, что фенилбензоилпируват реагирует с гидразином одновременно по В-дикарбонильному фрагменту и феноксикарбонильнои группе, образуя 5-фенил-З-гидразинокарбонилпиразол [35].
3-Арилгидразоно-АрПК [36] и их эфиры [11] в реакциях с гидразином и феннлгидразипом ведут себя подобно 3-незамещеиным аналогам, давая при этом производные 4-арилазо-(1-фенил)-5-арилпиразол-3-карбоновых кислот.
Напротив, эфиры 3-хлорароилпировиноградных кислот даже в мягких условиях расщепляются гидразинами без образования пиразолов [1]. З-Диметиламшюметилиденпивалоилпируват реагирует с феннлгидразипом иным образом [37]. Здесь местом первичной атаки нуклеофила является не карбонил, а активированная двойная связь, после чего происходит замыкание в пиразольный цикл за счёт С(2) - карбонила. NMe. Ы,Ы-Димстилгидразином метилпируваты с реагируют исключительно по центру С(2), давая Ы -диметилгидразоны А(Ар)П [38, 39].
Методом ПМР установлено [38], что диметилгидразоны в растворах существуют как равновесные смеси таутомеров Р-кетоиминной (syn-KI, anti-KI) и кстоенаминиой (Z-KEA, E-KEA) форм. В малополярных апротонных растворителях (СС14, CDC13) выше содержание таутомера КЕА. Электронодопорные заместители X в ароматическом ядре соединений и увеличение полярности растворителя (CDCb) приводят к повышению содержания форм KI. В паре форм КЇ более предпочтительной является форма syn-KI, а в паре КЕА - форма Z-KEA, стабилизированная ВМВС. Гидразон Ar=Ph был выделен из раствора в виде смеси syn-KI изомера и формы Z-KEA, тогда как другие гидразоны получены только в форме Z-KEA.
В работе [40] показано, что ароилпируваты присоединяют по а-карбоиилыюй группе метоксикарбонил- и бензоилгидразины, образуя соответствующие гидразоны. Дегидратация метоксикарбонилгидразона при действии РОСІз дает 1-метоксикарбоішл-3-зтоксикарбонил-5-феншширазол. Ph.
При изучении таутомерии в ряду бензоилгидразонов методом ПМР спектроскопии обнаружено [40], что эти соединения в растворах существуют в виде равновесной смеси трех таутомерных форм: Z- (А) и Е- (В) кетогидразонных и 5- гидроксипиразолиновой (С). Относительное их содержание зависит от природы гидразона и растворителя. Электронодонорный заместитель X в арилыюи группе гидразона способствует увеличению содержания кетогидразонных форм. В растворе CDCb более предпочтительна Z-форма А, стабилизированная ВМВС, а в растворе ДМСОсЬ - Е-форма В. Гидразоны с электроноакцепториыми группами X в растворах преимущественно существуют в виде циклической формы С. В ДМСО содержание таутомера С выше, чем в CDC13. Из метанола бепзоилгидразопы выделены в форме А, а гидразоны Аг = СЙН4, R=4-C1, 2-NO2,4-N02 - в форме С.
Биологическая активность ацил(ароил)пируватов и их гетероциклических производных
Интерес к химии А(Ар)АП в наибольшей степени связан с широким спектром биологической активности, проявляемой представителями этой группы соединений и их производных.
Так, натриевые еноляты этил бензоил- и 4-хлорбензоилпируватов обладают in vitro антибактериальным действием [128]. У гетароилпировиниградиых кислот [129] и их эфиров [116, 130 - 132] обнаружена аитиагрегационпая [129], антибактериальная [129, 131,, 132], противовирусная [130], противо-воспалительная [132], анальгетическая [133] активности. З-Галогенированные афиры А(Ар)ПК проявили антибактериальное[1, 134] и противогрибковое [1, 135] действие. Наиболее разнообразной и высокой биологической активностью обладают амиды и пгдразиды А(Ар)ПК. Среди них найдены вещества с анальгетической [13, 56, 124, 136 - 141], противовоспалительной [13, 56, 85, 124, 136 - 138, 140, 142 -145, 147 - 149], противосудорожной [139], антибактериальной [56, 85, 105, 124, 125, 139, 140, 143, 144, 146, 147, 150 - 152] и противовирусной [146, 147, 153] активностями.
Многие гетероциклические соединения, полученные из А(Ар)П, обладают различными видами физиологической активности. Амиды пиразол-3-карбоиовых кислот проявляют противовоспалительную [56, 136, 138, 140], анальгетическую [138, 140], антибактериальную [36, 56, 146] активности в сочетании с низкой токсичностью, могут применяться как антиконвульсанты [154] и анти коагулянты [155, 156]. 5-(3-Пиридил)-3-гидразино-карбонилпиразол запатентован как противоопухолевый агент [34]. У ряда 1-фенил-5-гетарилпиразол-З-карбоновых кислот обнаружено антибактериальное действие [129]. 1-Фенил-4-пивалоилпиразол обладает сильной противовоспалительной и анальгетической активностью [37]. 1-Арил-5-метилпиразолы используются в качестве оптических отбеливателей [157].
З-Ароилметиленпиперазин-2-оны [70, 72, 158], их 1-метил и 1-фенил [73, 158] и 6-м етил- и 6-фенил производные [77] обладают противовоспалительной, противосудорожной и апальгетической активностью в сочетании с низкой токсичностью. Сообщается о противоспалителыюм [13] и анальгстичсском [12, 13] действии 3-(1-фенилазоароилметилен)-1,2,3,4 тетрагидрохиноксалин-2-онов. Ариламиды 4-арилбенз[Ь]диазепим-2 карбоновых кислот запатентованы в качестве анальгетиков [99]. Антибактериальная и противовоспалительная активность обнаружена у 3 ароилметилен-6-циано-2-хиноксалонов [105]. Тетрагидропиридохиноксалоны проявили in vitro туберкулостатическос действие [106]. Найдено, что 4-арил-2 (5-гетероарил)аминобут-2-ен-4-оновые кислоты стимулируют клеточный рост некоторых микроорганизмов [113, 115]. Некоторые 5 ароилметиленимидазолидин-2,4-Дионы обладают противосудорожной активностью при низкой токсичности, угнетают ЦНС и, возможно, деятельность микросомальных ферментов печени [61]. У ряда производных 1,1-диоксидов 5-арил-1,2,6-тиадиазин-3-карбоновых кислот обнаружена противовирусная или седативная активность [66]. Бснзоксазепиноны проявляют нротивомикробное действие. Антибактериальная активность отмечена у 4-арил-2-(2-( 1-гидроксидифенилметил) фениламино)-4-бут-2-ен-4-оновых кислот и их эфиров [124]. 2-Фенил-2-метоксикарбонил-2,3-дигидробензтиазолы является противовоспалительным агентом [126].
Анализ литературных данных позволяет говорить об ацил(ароил)пируватах как о высокореакционоспособных соединениях, проявляющих по отношению к динуклеофильным реагентам самую разнообразную активность. Эти реакции могут протекать по одному или двум карбонилам сразу, вовлекая во взаимодействие а- или рЧдикарбонильные фрагменты в зависимости от природы нуклеофила, строения ацил(ароил)пирувата и условий. Причем в большинстве случаев реакции являются регио- и хемоселективными. Более чем столетняя история ислледования производных ацил(ароил)пировиноградных кислот дала возможность получить большое количество гетероциклических систем, собственно обладающих полезными свойствами, либо являющимися предшественниками других более сложных структур. Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения о синтезе 3-замещённых фтор содержащих А(Ар)П и их использовании в практике органического синтеза.
Синтез фторсодержащих 3-алкил(арил)аминометилиден-2,4-диоксоэфиров
Теоретически, замещённые гидразины могут образовывать с 3-арилгидразоио-2,4-диоксоэфирами пиразолы изомерного 3-Rf и 5-Rf строения. На примере 1-метил-3-трифторметил-4-фенилазо-5-этоксикарбонилпиразола 5в было сделано предположение, что полученные пиразолы 5в,г имеют строение 3-Яг-изомеров, образующихся в результате первоначальной атаки гидразина по Y-карбоиилу. Из литературы известно, что в спектре ЯМР Н 1-метил-5-трифторметилииразола, полученного из 5-трифторацетиладамаптан-4-она, сигналы протонов метальной группы наблюдаются в виде квартета с КССВ 1,2 Гц за счет спин-спинового взаимодействия с вицинально расположенной трифторметильной группой [167], в. то время как в случае 1-метил-З-трифторметилпиразолов, синтезированных из 2-трифторацетилциклогексанона и 5-трифторацетиладамантаіь4-она, КССВ имеет величину 0,6 Гц или вообще отсутствует [166, 167].
В спектрах ЯМР ]Н и I9F пиразола 5в сигналы //-метальной и трифторметильной групп имеют вид синглетов, следовательно, мы можем с определённой долей вероятности приписать пиразолу 5в 3-Rf-H30Mcpnyio структуру. Сопоставление ЯМР- и ИК-спектральных данных пиразолов 5в,г позволяет сделать вывод об их одинаковом региоизомерном строении.
Гидролизом пиразолов 5 в кислой среде могут быть легко получены соответствующие пиразол-5-карбоновые кислоты, что было показано на примере 5а,б, из которых в смеси серной и уксусной кислот с высоким выходом была синтезированы 4-арил-3-фторалкилпиразол-5-карбоновые кислоты 6а,б.
Замена фторалкилыюго заместителя в молекуле З-арилгидразоно-2,4-диоксоэфира на пентафторфенильный приводит к существенному изменению характера реакции с гидразинами. Так, при взаимодействии эфира 2и с гидразингидратом в уксусной кислоте вместо ожидаемого пиразола из смеси продуктов удалось выделить доминирующий 5,6-диоксо-4-(4-мстокси-фенилгидразоно)-3-пентафторфенил-1,4,5,6-4Н-пиридазин 7, образующийся в результате присоединения динуклеофила по у-дикарбонилыюй системе.
Известно, что продукты схожего строения могут выделяться при кислотном гидролизе 2-бензоилметилен- [168] и 2-феиилметиленгидразидов [169] ароилгшровиноградных кислот.
В отличие от ниразолов 5а-г в ПМР- и ИК-спектрах 7 отсутствуют, соответственно, сигналы этоксилытой группы и полоса поглощения сложноэфирного карбонила (табл. 2). Равновесие в растворе двух таутомерных форм для пиридазина 7 подтверждается присутствием в ПМР-спектре двух равновесных сигналов при 8,32 м.д. и 14,47 м.д. общей интегральной интенсивностью Ш, отвечающих гидроксильному и амишюму протонам, связанным внутримолекулярной водородной связью.
В масс-спектре 7 (табл. 8) присутствует пик с т/е=412, отвечающий молекулярному иону для представленной структуры. Кроме того, наблюдался высокоинтенсивный (Отн. иыт. 70,32%) пик [М-20] +, который может соответствовать иону циннолона, образовавшемся в результате ароматического замещения с/шо-атома фтора пентафторфенильного заместителя аминогруппой, сопровождавшемся отщеплением молекулы HF. Этот процесс, как будет показано ниже, является весьма характерной реакцией для описываемых соединений, содержащих арилгидразонную и пентафторфенильную группы. Остальные, наиболее значимые, пики могут отвечать продуктам ступенчатого распада иона образовавшейся трициклической пиридазоциннолиновой системы: [M-HF-CO], [M-HF-CO-HNCO], [M-HF-CO-HNCO-CN] (табл. 8) [170]. Присутствуют также интенсивные пики 4-метоксифенилдиазония и продуктов его распада. Аналогично эфиры 2и,к реагируют с фенилгидразином в кипящем дютиловом эфире, образуя пиридазипы 8а,б. Реакции образования пиридазинов 8а,б приводят к образованию гетероциклов одного региоизомерного ряда, являющихся результатом первичного присоединения динуклеофила по сложноэфирной группе эфиров 2и,к.
При проведении реакции эфира 2к с фенилгидразином в кипящем этаноле был выделен 3,4-диоксо-2-(4-метилфенил)-7,8,9,10-тетрафтор-2-фенил-2,3,4,4а-тетрагидропиридазо[4,3-с]6,1а-дигидроциннолин 9. По-видимому, в условиях термодинамического контроля сначала происходит присоединение динуклеофила по у-карбонилу, как и в случае фторалкильных аналогов, но далее следует не образование пиразолов, а циклизация в циннолон и уже затем осуществляется циклообразование термодинамически более устойчивой (в данном случае) пиридазиновой системы.
Взаимодействие с этилендиамином и диэтилентриамином
Известно, что лабильные оршо-атомы фтора пептафторбензоильной группировки могут быть замещены в ходе внутримолекулярной реакции нуклеофилыюго ароматического замещения в присутствии оснований с образованием гетероциклических продуктов [180, 181].
З-Арилгидразоно- 2ж-н и 3-алкил(арил)аминометшшден-2,4-диоксоэфиры Зб-е,з, содержащие в молекуле пентафторфепилышй фрагмент, способны к внутримолекулярной циклизации путём замещения орто-атома фтора аминогруппой. При воздействии оснований эфиры 2з-л,н и Зб-е,з образуют со отв етствующи е 1 -ари л (алк и л )-5,6,7,8 -тетр афтор-3 -это кс ал и л-цимнолоны 22а-д [159, 160] и 1-арил-(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалилхинолоны 23а-е [161].
Создание новых фторцишюлоновых(хинолоновых) систем выглядит привлекательным ещё и потому, что многие представители этих рядов обладают биологической активностью [2,182,С.292-298, 183,184].
Было установлено, что 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиры 2 циклизуются в значительно более мягких условиях. Так, циннолоны 22а-д с высокими выходами были получены при кипячении в хлороформе в присутствии избытка триэтиламипа в течении 5-20 мин.
На качественном уровне было отмечено, что способность к циклизации 3-арилгидразоно-2,4-диоксоэфиров 2 ж-н в описанных условиях существенно зависит от заместителя в арильном фрагменте. Электронодонорные заместители, повышающие нуклеофилыгасть аминогруппы, способствовали процессу циклизации. Например, для полной конверсии эфира 2и, имеющего /7#/7я-метоксигруппу в фенилышм заместителе (+М заместитель), в циннолоп 226 потребовалось 5 мин., а эфир 2м, содержащий лш/вд-нитрогруппу (-М заместитель) циклизации в данных условиях не поддавался совершенно.
Попытка использовать систему хлороформ/триэтиламин для получения 1-арил(алкил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-оксалилхинолонов 23 успеха не имела. Хинолопы образовывались с низкими выходами и при значительном осмолений реакционной массы. Поэтому в качестве циклизующего агента для синтеза гетероциклов 23а-е был использован гидрид лития в среде ДМСО. Эти условия оказались значительно более эффективными и позволили поднять выход 23 хинологгов до 90%. Механизм реакции в этом случае, по-видимому, несколько отличался от вышеописанного для гидразонов. После снятия гидрид-ионом протона аминогруппы, образуется стабилизированный делокализациеи заряда анион, который и подвергается внутримолекулярной циклизации. Такой анион является сильнейшим нуклеофилом, поэтому характер заместителя аминогруппы на ход реакции заметного влияния не оказывет.
Имеющаяся в молекулах полученных гетероциклов 22-д и 23а-е этоксикарбоннльная группа легко может быть превращена в карбоксильную. Кислотным гидролизом в смеси серной и уксусной кислот из эфиров 22а-д и 23 а-е был получен ряд циннолонил(хинолонил)-3-глиоксиловых кислот 25, 26а-в [161]. Интересно, что случае циннолонов выделяемым продуктом являются моногидраты соответствующих кислот 24а,б. Последние могут быть легко превращены в кислоты 25 кипячением в толуоле с азеотрошюй отгонкой воды. Соединения 24а,б по данным ИК- и ПМР-спектроскопии (табл. 2) являются устойчивыми гемииальными диолами, образовавшимися за счёт присоединения воды по а-карбонилыюй группе оксалильного фрагмента. 13 пользу этого говорят, отсутствие полосы поглощения а-карбонила в ИК-спектре кислоты 246 и её наличие у 25 в области 1700 см"1. Кроме того, полосы карбоксильных карбонилов находящиеся в области 1745 см"1 для соединения 246 и 1725 см"1 для 25 говорят о наличии сопряжения с а-карбонилом в оксалильном фрагменте кислоты 25. В спектре ПМР гетероцикла 246 наблюдался уширенный двухпротоиный сингл ет спиртовых гидроксигрупп при 4,74 м.д., который отсутствовал в ПМР-спектре 3-оксалилциннолона 25.
![2,3-дитиоло[5,4-С]хинолин-1-тионы в реакциях циклоприсоединения](/i/i/4246/329363.png "2,3-дитиоло[5,4-С]хинолин-1-тионы в реакциях циклоприсоединения Медведева Светлана Михайловна")