Введение к работе
Актуальность проблемы. Ключевая роль карбокатпонных процессов в рганическон химии общеизвестна. В огромном множестве капюноидных інтермедиатов одамантплсодержащие катионы занимают особое место лагодаря их уникальной устойчивости и возможности селективной табилнзацни. Па основе электрофилмшх реакций адамантплсодержашпх оелинсций с различными С-, N- и S-нуклеофилами в последние десятилетии доработаны методы получения производных лдамамтапа, имеющих в споем остлве самые разнообразные азот-, кислород- и серусодержащпе группы. )днако химия фосфорорганических производных адамаптана развивалась не толь интенсивно, несмотря на очевидную перспективность этих соединении ля органической химии и фармакологии. Прежде всего это связано с ітсутствнем эффективного метода фосфорплированпи различных положений дамантанового ядра. Поэтому изучение реакции адамантнлкарбениевых попов
Р-нуклсофнламн и разработка на их основе методов синтеза новых типов юсфорсодержащих алампнтаноп предегавчнется и>окмоіі и целесообразной.
Цель работы. Настоящее исследование посвящено изучению заимоденсгвия адамантнлеолержащпх кзрбениевых ионов с трихлоридом юсфора в среде трпфторуксуспон кислоты (ТФК), разработке новых методов ингеза производных адамант илфесфоновых кислот, исследованию нмических, физико-химических и антивирусных свойств полученных оеднненнп.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных ісследоваиий (проект № 95-03-08457 "Лдамантплсодержащие карбокгтюпм в целых нмзкоіі)-клеофп;іьньіх средах. Реакции с переносом катнопного центра, лпггез новых типов адамантплсодержашпх соединении") и Российской ікадсмии Медицинских Наук (приоритетное направление "СПИД" ГН'ГП Национальные приоритеты п медицине и здравоохранении", тема № 204). Паучнап попита работы:
предложен новый метод фосфорилнроваппя производных адамаптана
трихлоридом фосфора и среде трпфторуксуспон кислоты;
разработаны способы введения дпхлорфосфорндьной группы в узловое
мосінковое положения ядра адамантана и в «-положение боковой цепи;
. BiiepuLie обнаружена адаманіан-гомоадамлпгановая переіруипировка в
системе І-адаманіидметапол - трихлорид фосфора - ТФК; . исследован механизм процесса фосфорилирования и показана зависимость направления протекания реакции адамантилиронании треххлорпстого фосфора и ТФК от строения адамангнлируюіцего агента; . показана возможность использовании разработанною метода фосфорилирования для синтеза дпхлоридов ирнлмстилфосфоновмх кислот; разработан мегод спите іа 5'-у-(2-адамаіігшіфосфопнл)-ос,П-дифосфата азндоїимидииа - первою представителя адама. . апсодержащпх аналогов трпфоефата азидотимипнпа; . проведено изучение 1JC и ЗІР ЯМІ' спектров синтезированных н работе соединении, выявлены аддипшные закономерности в поведении химических сдвигов ядер ,3С для производных 3(4)-[<-1-адамантилфосфоновых кислот. ItojMuvi.iniciі, практического исиилыопаппя результатов работы: Разработаны способы получения новых типов адамантил- и гомоада-мантплсодержащих соединений, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в синтезе лекарственных препаратов - производных 3(4)-К-адамантил-1-, 2-К-адамантил-2-, І-(1-адамантнл);ілкил-1-, 2-(1-ада-манти;і)алкил~2- и З-гомоадлмантилфосфоновых кислот. Синтезировано свыше 40 не описанных в литературе соединений.
Показано, что у-адамантильнмй аналог трифосфата азидотимндина проявляет хорошие субстратные свойства по отношению К ретровирусным обратным транскриптазам: включается в растушую цепь ДНК обратными тргпскриптазами ВИЧ и AMY и не узнается эукариотическими ДНК-иолимеразами. Выявлены производные адамантана, обладающие аптп-ВИЧ h антнгерпетнческой активностью.
Апробация работы и публикации. Результаты настоящего исследовали» представлялись на Научной конференции по проблеме СПИДа РАМН (Москва, і*>')-$ г.); по материалам работы опублікована 1 статья, получен 1 narein Российской Федерации, І стан.я принята к публикации.
ОГп.ем и структури лнессріацпи. Диссертация состоит из введения дніер.нлрніХ'о обзора. обоужтемня подученных результатов, эксперименгаль-ион u'iii, r.MiHvioti и описка литературы. Материал диссертации изложен и:
159 страницах, включая 14 рисунков, 4 схемы и 8 таблиц. Ииблиоі рафия насчитывает 223 ссылки.
Приносим благодарность за оказание помощи п установлении структуры юлученных в работе соединении сотрудникам химического факультета МГУ <.х.н. 10.11. Лузпкову (снятие ЯМГ спектров) и д.х.и. 11.15. Терентьепу (снятие ііасс-спектров); за изучение эдектрохнмичеких смоіістп ряда синтезированных :оедпіісііпії - сотрудникам кп<| гдры электрохимии проф. II.В. Федорович и и.н.с. М.И. Ворчснко; за помощь в исследовании одамаишлсодержащих талого» нуклеозидоп - зав. лаб. химического и биодої ического анализа био-юлимероп и клеток Инстнгуга Молекулярной Вполопы им. Эигелыардта 'ЛИ академику Л.Л. Краевскому, сотрудникам и мсти гута д.х.н. II.В. Дяікпноіі і к.х.н. Л.Л. Лрзумянову, аспиранту Д. Ссммзарову.