Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.
(Дибромометил)замещенные бензальдегиды содержат две
гетерофункциональные группы и могут быть перспективными исходными в синтезе
разнообразных полифункциональных органических соединений, обладающих
полезными свойствами, в частности, биологической активностью и способностью к
комплексообразованию. Из трех изомерных (дибромометил)замещенных
бензальдегидов имеются отрывочные сведения лишь о
3-(дибромометил)бензолкарбальдегиде. 4-(Дибромометил)бензолкарбальдегид
(ДБМА), имеющий структурную связь с таким важным для органической, элементоорганической, фармацевтической химии и нанохимии соединением, как терефталевый альдегид (ТФА), не был описан в литературе. Поэтому актуальны его синтез и разработка доступных методов получения, в том числе совместных с ТФА. Доступность 1,4-бис(дибромометил)бензола (ТБ) делает привлекательным его применение в синтезе 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида.
Известна высокотемпературная (150-237 С) трансформация
дигалогенометиларенов в соответствующие альдегиды и ацетали под действием
полных метиловых эфиров кислот P(IV), ацеталей и триалкилортоформиатов. С
целью уменьшения осмоления, снижения температуры и сокращения
продолжительности реакции является актуальным использование катализатора в
вышеуказанных превращениях, включающих такие важные процессы, как
дегалогенофосфонил- и фосфорилоксилирование, моно- и
ди(дегалогеноалкоксилирование).
4-(Дибромометил)бензолкарбальдегид, п-толуиловый альдегид и их ацетали действием бромосукцинимида (NBS) могут быть превращены в эфиры моно- и дибромозамещенных карбоновых кислот, продукты фосфорилирования которых представляют потенциальные прекурсоры новых гидразидов. Поэтому является актуальным синтез из них фосфорилированных гидразидов – новых аналогов известного в медицине нейротропного препарата «фосеназида».
Цель работы – разработка эффективных методов получения функционально
замещенных ароматических альдегидов и их ацеталей, в том числе, ранее
неописанного в литературе 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида и терефталевого
альдегида и синтезы на их основе новых N-, P-, N,P-содержащих
полифункциональных органических соединений заданной структуры, обладающих биологической активностью.
Задачи исследования:
– синтез ранее неописанного в литературе 4-(дибромометил)бензол-
карбальдегида термическим и каталитическим дебромофосфонил- и
фосфорилоксилированием 1,4-бис(дибромометил)бензола, разработка метода его
получения совместно с терефталевым альдегидом;
– изучение реакций дибромометиларенов с диметиловыми ацеталями ароматических альдегидов и триалкилортоформиатами, катализируемых кислотой Льюиса; синтез функционально замещенных ароматических альдегидов и их ацеталей;
– исследование реакций 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида с первичными аминами и триалкилортоформиатами и изучение бактерицидных свойств синтезированных веществ. Влияние типа катализатора на последовательность протекания реакции по гетерофункциональным группам. Фосфорилирование продуктов этих реакций и синтез -амино- и -алкоксифосфонатов и оксидов фосфинов;
– синтез ранее не описанного в литературе метил-4-
(дибромометил)бензолкарбоксилата и его фосфорилирование последовательным действием триметилортоформиатом и вторичными хлорфосфинами;
– разработка методов получения метил-4-(бромометил)бензолкарбоксилата и его фосфорилирование эфирами фосфинистых кислот;
– синтез новых типов гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот и изучение их нейротропной активности.
Научная новизна работы.
– Термической и каталитической реакцией 1,4-бис(дибромометил)бензола с
полными метиловыми эфирами кислот фосфора – О,О-диметилметилфосфонатом и
триметилфосфатом – впервые синтезирован один из изомеров
(дибромометил)бензальдегидов – 4-(дибромометил)бензолкарбальдегид. Катализатор – безводный ZnCl2 позволяет снизить температуру реакции с 170-180 С до 130 С, а продолжительность реакции уменьшается на 5-50 часов; разработаны способы получения целевого и терефталевого альдегидов и метод их совместного синтеза;
– впервые осуществлено моно- и ди(дебромоалкоксилирование)
функционально замещенных дибромометиларенов ароматическими ацеталями и триалкилортоформиатами в присутствии каталитических количеств ZnCl2. В случае ацеталей и дефицита ортоэфира в системе промежуточный -бромоэфир дебромоалкилируется, превращаясь в соответствующий альдегид. Из ТБ получен ДБМА с выходом 55.1%. Когда в системе имеется большой избыток ортоэфира, -2
бромоэфир вступает в повторное дебромоалкоксилирование, трансформируясь в соответствующий ацеталь. Использование кислоты Льюиса в качестве катализатора позволило снизить температуру термической реакции с 220-237 С до 80 С;
– впервые проведена модификация 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида по
гетерофункциональным группам с помощью O- и N-нуклеофилов –
триалкилортоформиатов и первичных аминов, в том числе содержащих ацетальную группу. Впервые установлено, что порядок модификации по этим группам триалкилортоформиатами зависит от типа катализатора: в случае кислоты Бренстеда (H2SO4) ацетализация происходила исключительно по альдегидной группе с образованием 1-(диалкоксиметил)-4-(дибромометил)бензолов, а в случае кислоты Льюиса (ZnCl2) – сначала реакция протекает по дибромометильной группе и ДБМА трансформируется в ТФА или в 4-(диметоксиметил)бензолкарбальдегид при соотношениях исходных реагентов 1:1 и 1:2. А при соотношении 1:4 образуется диацеталь терефталевого альдегида, т. е. ZnCl2 катализирует и ацетализацию альдегидной группы в промежуточном 4-(диметоксиметил)бензолкарбальдегиде, что было подтверждено модельной реакцией последнего с триметилортоформиатом в присутствии ZnCl2. Реакцией ДБМА с первичными аминами синтезированы соответствующие имины;
– впервые фосфорилированием 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида через его имины и ацетали получены -амино- и -алкоксифосфонаты и оксиды фосфинов, а последние последовательным действием пиридином и водой трансформированы в новые типы фосфорилированных альдегидов – диэтил- или дифенил[(4-формилфенил)метоксиметил]фосфиноксиды;
– впервые синтезирован метил-4-(дибромометил)бензолкарбоксилат и
разработаны два способа его получения, исходя из
4-(дибромометил)бензолкарбальдегида и его ацеталя. Он был фосфорилирован в
метил-4-[дифенил- или диэтилфосфинил(метокси)метил]бензолкарбоксилаты
последовательным действием на него триметилортоформиатом и вторичными хлорфосфинами;
– в условиях, исключающих дибромирование, а именно, когда соотношение метиларена и NBS составляет 1.0:0.5, разработаны два метода синтеза метил-4-(бромометил)бензолкарбоксилата, причем в качестве метиларена выступал метиловый эфир п-толуиловой кислоты – коммерческий или полученный в ходе реакции бромированием ацеталя п-толуилового альдегида;
– предложена общая формула для медицинского препарата «фосеназида» и его аналогов, где метиленовый спейсер между фосфорной и гидразидной функциями или
отсутствует, или дополнительно усложнен 1,4-фениленовым фрагментом.
Синтезированы новые аналоги «фосеназида»: Et2P(O)CONHNH2,
Ph2P(O)CH(OMe)C6H4CONHNH2, R22P(O)CH2C6H4CONHNH2;
– изучением биологической активности синтезированных соединений установлено, что 4-(дибромометил)бензолкарбальдегид, его ацетали и имины проявляют бактерицидную активность, а новые гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот – нейротропную активность.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Теоретическая значимость работы заключается:
а) в осуществлении впервые кислотного катализа в процессах
дебромофосфонил- или фосфорилоксилирования и дебромоалкоксилирования
геминальных дибромидов с помощью неионогенных апротонных реагентов – полных
метиловых эфиров кислот P(IV), ацеталей и триалкилортоформиатов;
б) в установлении зависимости от типа кислоты порядка модификации
триалкилортоформиатами 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида по его
гетерофункциональным группам: кислота Бренстеда катализирует реакцию по
альдегидной, а кислота Льюиса – первоначально по дибромометильной группе.
Практическая значимость работы:
а) разработаны методы синтеза ТФА и ранее неописанных в литературе
4-(дибромометил)бензолкарбальдегида и их ацеталей, метил-4-
(дибромометил)бензолкарбоксилата и новых типов гидразидов фосфорилированных
карбоновых кислот и их прекурсоров;
б) установлено, что 4-(дибромометил)бензолкарбальдегид, его ацетали и
имины проявляют бактерицидную активность, а новые типы гидразидов –
нейротропную активность.
Методы исследования. В работе использованы ЯМР 1Н, 13С и 31Р спектроскопия, масс-спектрометрия, хроматография на пластине Sorbfil и колоночная хроматография.
Положения, выносимые на защиту:
– результаты экспериментального исследования термической и каталитической реакции полных метиловых эфиров кислот Р(IV) с 1,4-бис(дибромометил)бензолом. Синтез неописанного в литературе 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида и терефталевого альдегида и метод их совместного получения;
– синтез функционально замещенных ароматических альдегидов и их ацеталей моно- и ди(дебромоалкоксилированием) дибромометиларенов, диметиловыми ацеталями и триалкилортоформиатами;
– модификация 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида по альдегидной и дибромометильной группам. Влияние типа катализатора на последовательность протекания реакций с триалкилортоформиатами. Введение атома фосфора в продукты модификации;
– бромирование 4-(дибромометил)бензолкарбальдегида и его ацеталя с помощью NBS. Метил-4-(дибромометил)бензолкарбоксилат и его фосфорилирование;
– синтез метил-4-(бромометил)бензолкарбоксилата без примеси дибромида и его фосфорилирование эфирами фосфинистых кислот;
– получение новых типов гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот – новых аналогов медицинского нейротропного препарата «фосеназида»;
– бактерицидная и нейротропная активность синтезированных соединений.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность
результатов работы обеспечена использованием динамической ЯМР 1Н
спектроскопии для изучения хода реакции и современных методов исследования структуры и состава органических соединений – ЯМР 1Н, 13С и 31Р спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа, а также применением хроматографии на пластине Sorbfil для идентификации отдельных компонентов реакционных смесей и колоночной хроматографии для их разделения.
Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на
международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию
Нижнекамского химико-технологического института «Проблемы и перспективы
развития химии, нефтехимии и нефтепереработки» (Нижнекамск, 2014),
международной научной конференции «Наука будущего» («Science of the Future»,
Санкт-Петербург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции,
посвященной 70-летию Победы в Великой Отечественной войне и 85-летию
Казанского национального исследовательского технологического университета
«Тенденции развития химии, нефтехимии и нефтепереработки» (Нижнекамск, 2015),
VI Всероссийской конференции по органической химии, XVIII молодежной школе-
конференции по органической химии (Москва, 2015), I международной школе-
конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и
технологии XXI века» (Казань, 2015), IX международной научно-практической
конференции «Современное состояние и перспективы инновационного развития
нефтехимии» (Нижнекамск, 2016), V Всероссийской конференции c международным
участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары,
2016), международной конференции «Современные решения научных и
производственных задач в химии» (Казань, 2016), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 7 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, 9 тезисах докладов и в 1 патенте РФ.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации, выполнении экспериментальной работы, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов и представлении их к публикации. Автором лично синтезированы все соединения, описанные в диссертационной работе, а также интерпретированы и обобщены экспериментальные данные по изучению структуры синтезированных соединений и их биологической активности.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 173
страницах машинописного текста, включает 9 таблиц, 32 рисунка, список цитируемой
литературы из 251 ссылки. Работа состоит из введения, трех глав, заключения, списка
цитируемой литературы и приложения. В первой главе рассмотрены литературные
данные о бромировании карбонилсодержащих соединений и их производных и
методы синтеза терефталевого альдегида, во второй главе изложено обсуждение
полученных результатов. Третья глава включает описание проведенных