Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. История открытия дегидробензола и его аналогов 9
1.2. Методы генерации аринов 13
1.3. Электронное строение и регионаправленность реакций 15
1.4. 1,3- и 1,4-Дегидробензол, или мета- и пара бензины
1.4.1. м-Дегидробензол 18
1.4.2. п-Дегидробензол
1.5. Типы реакций, в которые вступает дегидробензол 23
1.6. Арины в синтезе гетероциклических соединений 24
1.6.1. Перициклические реакции и реакции циклоприсоединения 24
1.6.1.1. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, или [3+2] циклоприсоединение 24
1.6.1.1.1. Синтез индазолов и индазолонов, имидазолидинов и
1.6.1.1.2. Синтез бензизоксазолов 33
1.6.1.1.3. Синтез бензотриазолов 37
1.6.1.1.4. Синтез других гетероциклов
1.6.1.2. Реакции [4+2]-циклоприсоединения 44
1.6.1.3. Реакции [8+2]-циклоприсоединения
1.6.2. Реакции, катализируемые переходными металлами 56
1.6.3. Многокомпонентные реакции с участием аринов 76
1.6.4. Реакции внедрения
1.6.4.1. Реакции [2+2]-циклоприсоединения 96
1.6.4.2. Внедрение по а-связи Nu-E
1 1.6.5. Прочие реакции 123
1.6.6. Синтез природных соединений и биологически активных веществ, включающий стадию образования аринового интермедиата 138
1.7. Заключение 154
2. Обсуждение результатов 155
2.1. Взаимодействие аринов изоиндолинами 155
2.1.1 Взаимодействие аринов с 4-гидроксиметилизоиндолинами 155
2.1.2 Взаимодействие дегидробензола с изоиндолинами 163
2.2.Взаимодействие 5,6-дигидротиено[2,3-с]пирролов с дегидробензолом
2.3. Взаимодействие тетрагидроизохинолинов с аринами 171
2.4. Взаимодействие 10-замещённых нафтиридинов с аринами 177
2.4.1. Взаимодействие 10-цианозамещённых нафтиридинов с аринами 177
2.4.2. Взаимодействие 10-карбамоилзамещённых нафтиридинов с аринами 181
2.4.3. Взаимодействие 10-метилзамещённых нафтиридинов с дегидробензолом 185
2.5. Взаимодействие конденсированных пиридопиримидинов с дегидробензолом 186
2.6. Взаимодействие дигидроизохинолинов с дегидробензолом 190
2.7. Взаимодействие 1-ароилзамещённых дигидроизохинолинов с аринами 200
3. Экспериментальная часть 213
Выводы 286
Список используемой литературы
- Электронное строение и регионаправленность реакций
- Многокомпонентные реакции с участием аринов
- Взаимодействие дегидробензола с изоиндолинами
- Взаимодействие конденсированных пиридопиримидинов с дегидробензолом
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одной из актуальных задач современной
органической химии является разработка направленных методов синтеза как новых, так и
уже известных природных и синтетических гетероциклических соединений, обладающих
широким спектром полезных свойств, на основе чрезвычайно реакционноспособных
реагентов. Решение этой задачи позволяет установить синтетические границы изучаемых
реагентов, выявить их преимущества и ограничения при получении того или иного
соединения. При этом генерируются новые фундаментальные знания и становятся
доступными для изучения новые классы органических соединений. В настоящей работе
изучаются трансформации конденсированных с ароматическим фрагментом пирролинов,
ди- и тетрагидропиридинов с аринами, которые, благодаря методу Кобаяши, стали
доступными реагентами. Выбор аринов в качестве объекта исследования обусловлен тем,
что на кафедре органической химии РУДН несколько лет назад была открыта домино-
реакция конденсированных тетрагидропиридинов с активированными алкинами, которая
позволила осуществить эффективный синтез азоцинов, аннелированных с
ароматическими и гетероароматическими системами. Дегидробензол и его производные
можно рассматривать, как синтетический аналог активированных алкинов.
Представлялось интересным получить данные о трансформациях этих гетероциклов в условиях взаимодействия с аринами и сравнить их с результатами, полученными для активированных алкинов. В связи с этим в настоящей работе были исследованы, в основном, гетероциклические системы, ранее изучавшиеся в реакциях с активированными алкинами.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР РУДН и поддержана грантом РФФИ 12-03-31134, грантом Президента РФ МК-2367.2013.13.
Цель работы. Изучить реакционную способность дегидробензола, как активированного
алкина, и его аналогов в реакциях с конденсированными азотсодержащими
гетероциклами, такими как изоиндолины, 5,6-дигидротиено[2,3-c]пирролы,
тетрагидроизохинолины, 10-замещённые тетрагидробензо[b][1,6]нафтиридины,
пиридо[4,3-d]пиримидины, дигидроизохинолины. Провести анализ закономерностей трансформаций этих гетероциклов в реакциях с аринами и сравнить данные с ранее полученными результатами в реакциях с активированными алкинами.
Научная новизна. Впервые получена оригинальная информация о взаимодействии
конденсированных с ароматическим и гетероциклическим фрагментами пирролинов, ди- и
тетрагидропиридинов с аринами. Показано, что 4-гидроксиметилизоиндолины под
действием аринов, также как и при действии активированных алкинов,
перегруппировываются в бензо[с]фураны. В реакцию с аринами, в отличие от электрононедостаточных алкинов, вступают и индолины, содержащие ароматический заместитель у атома азота. Незамещённые изоиндолины дают с дегидробензолом четвертичные аммонийные соли.
Дигидротиено[2,3-c]пирролы со вторичной алкильной группой у атома азота при действии дегидробензола неожиданно превращаются в азиридины.
Тетрагидроизохинолины, не содержащие активированных заместителей при атоме азота, образуют с аринами четвертичные соли. Тетрагидроизохинолины с CH2C(O)Ar заместителем при атоме азота образуют бензоазепины – продукты перегруппировки Стивенса.
Направление превращений 10-замещённых тетрагидробензо[b][1,6]нафтиридинов
зависит от электроотрицательности заместителя. 10-Цианозамещённые
бензонафтиридины в результате перегруппировки по Стивенсу образуют 1-алкил(арил)-2-арилбензонафтиридины, а 10-карбамоилзамещённые аналоги в результате гофмановского расщепления дают 2-винилхинолины. Тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидины реагируют с дегидробензолом аналогичным образом, приводя к продуктам расщепления по Гофману – 7-винилпиримидинам, конденсированным с пятичленным азагетероциклом.
Реакция 1-замещённых дигидроизохинолинов и 4-арилдигидротиено[3,2-
c]пиридинов с дегидробензолом в ацетонитриле сопровождается цианометилированием азометиновой связи с образованием 1-R-1-цианометил-2-фенилтетрагидроизохинолинов и 4-арил-4-цианометилтетрагидротиенопиридинов, соответственно.
1-Ароилзамещённые дигидроизохинолины взаимодействуют с дегидробензолом с образованием 12а-арилиндоксил[2,1-а]хинолинов. Реакция сопровождается миграцией арильного радикала ароильной группы в положение С-12а.
Расширен спектр гетероциклических соединений, являющихся нейтральными нуклеофилами, в реакциях с аринами. Открыты два новых, не имеющих аналогов в литературе, направления трансформаций под действием аринов: перегруппировка тиенопирролидинов в 2-тиеноазиридины и арин-индуцируемая миграция ариланиона в 1-ароилзамещённых дигидроизохинолинах с образованием малоизученного класса соединений – индоксилизохинолинов.
Практическая значимость. Полученные данные о закономерностях трансформаций
пяти- и шестичленных конденсированных гетероциклов вносят вклад в фундаментальную
органическую химию. Синтезированные индоксилизохинолины обладают
флуоресцентными свойствами и умеренными квантовыми выходами, что даёт возможность использовать эти соединения в OLED технологиях. Биологические испытания индоксилизохинолинов показали, что два соединения демонстрируют хорошее значение IC50 в отношении линии клеток KB и HepG2.
Положения, выносимые на защиту:
1. Закономерности трансформаций конденсированного пирролинового фрагмента в
реакциях с аринами.
2. Результаты изучения трансформаций (гетеро)аннелированного
тетрагидропиридинового фрагмента.
3. Трасформации дигидропиридинового фрагмента в зависимости от заместителя в 1-
положении изохинолинового или 4-положении тиенопиридинового каркаса.
Апробация результатов работы. Основные результаты работы представлены на III научной конференции Армянского химического общества «Успехи в области органической и фармацевтической химии» (Ереван, 3-6 октября, 2012 г.), Седьмой Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2-5 апреля
2013 г.), Всероссийской научной конференции, посвящённой 80-летию химического факультета ИГУ «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодёжи» (Иркутск, 23-26 мая 2013 г.), Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск 17-21 сентября 2013 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодёжи – 2014» (Иркутск, 26-28 мая 2014 г.), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвящённой 55-летию РУДН (Москва, РУДН, 21-25 апреля 2014 г.), 14th Belgian Organic Synthesis Symposium BOSS XIV (Бельгия, г. Луван-ля-Нёв, 13-18 июля 2014 г.), Зимней школе-конференции по органической химии для молодых учёных WSOC-2015 (Красновидово, 18-21 января 2015 г.), Всероссийской научной молодёжной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (п. Шерегеш, Кемеровская обл., 21-27 Марта 2015 г.), I Всероссийской молодёжной школе-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, РУДН, 25-28 апреля 2016 г.).
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием ряда физико-химических методов: ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, хроматомасс- и масс-спектрометрии, элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.
Публикации. По теме работы опубликовано 3 научных статьи в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертации, и тезисы 14 докладов на научных конференциях.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 233 наименования. Работа изложена на 306 страницах, содержит 22 рисунка, 289 схем и 35 таблиц.
Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении научной информации по превращениям некоторых азотсодержащих гетероциклов под действием аринов. Соискатель самостоятельно выполнил описываемые в диссертации химические эксперименты по взаимодействию изоиндолинов, 5,6-дигидротиено[2,3-c]пирролов, тетрагидроизохинолинов, 10-замещённых тетрагидробензонафтиридинов, пиридо[4,3-d]пиримидинов, дигидроизохинолинов и дигидротиенопиридинов. Диссертант провёл выделение и очистку конечных продуктов реакции, установил их строение с помощью спектральных методов анализа, осуществил обработку и интерпретацию полученных результатов. Соискатель осуществлял апробацию полученных работ на конференциях и подготовку публикаций по выполненным исследованиям.
Электронное строение и регионаправленность реакций
Модель с контролем зарядов объясняет образование мета-продукта поляризацией тройной связи под действием заместителя, приводящей к атаке нуклеофила по атому углерода с наибольшим положительным зарядом.
Стерическая модель учитывает влияние объёма заместителя и неблагоприятное стерическое отталкивание между заместителем и входящим нуклеофилом. Эта модель объясняет образование одного изомера в случае 1,2-дегидронафталина, в котором нуклеофил преимущественно атакует С-2, нежели С-1, где возможно отталкивание с пери-водородом.
В основе дисторционной модели14 лежит искажение геометрии молекулы и, как следствие, искажение внутренних углов между С1-С2 в результате влияния заместителя. Нуклеофильная атака преимущественно идёт по более прямому концу С-1, где тг-орбиталь имеет более выраженный р-характер, а угол приближен к значению угла в молекуле незамещённого дегидробензола (127); дисторционная энергия переходного состояния в этом случае ниже. Дисторция снижается с уменьшением электроотрицательности заместителя.
Все перечисленные выше модели позволяют с определённой долей вероятности предсказать региоселективность реакции, однако важность различных факторов, подчёркнутых в каждой из этих моделей, не была безоговорочно определена.
Селективность образования одного региоизомера в случае других замещённых аринов чаще всего объясняют с использованием первых двух моделей или их комбинации.
Для аринов возможны три изомера: орто-, мета- и пара-дегидробензолы . Несмотря на то, что термины ошибочны с точки зрения номенклатуры, они часто используются для описания 1,2-, 1,3- и 1,4-дегидробензолов, соответственно. Термин «арины» также применим к 1,3- и 1,4-дегидробензолам, несмотря на отсутствие тройной углерод-углеродной связи. Все три изомерных арина получают в результате формального отрыва двух атомов водорода, расположенных в орто-, мета- и пара-положениях друг относительно друга, соответственно (рисунок 1.4). Энергии рассчитаны с использованием компьютерного моделирования. 1.4 1,3-Дегидробензол и 1,4-дегидробензол, или мета- и пара-бензины
Мета-бензин16 интересный и малоизученный представитель аринов, особенно с точки зрения реакционной способности. Первые попытки получения этого интермедиата в газовой фазе были предприняты в 1963 году Фишером и Лоссингом17. Однако они не увенчались успехом. Генерировать м-бензин удалось Берри18 и коллегам в 1965 году, подвергнув бензолдиазоний-3-карбоксилат флэш-вакуумному пиролизу. Продукты пиролиза исследовали с помощью масс-спектрометрии с разрешением по времени и флэш-абсорбционной оптической спектроскопии. Время жизни частицы А составило 400-600 микросекунд. Фрагментация и время жизни отличались от орто- и пара-изомеров. Позже на низкотемпературных матрицах с использованием ИК и УФ (видимой области) спектроскопии были проведены исследования по характеристикам мета-арина и его галоген или гидроксизамещённых аналогов.
Самым спорным вопросом в химии м-бензина является его структура: дирадикальная19,20 А или бициклическая21 С и D (рисунок 1.5).
Расчёты, проведённые различными группами, были противоречивы. Гесс22 предполагал, что структура бицикло[3.1.0]гекса-1,3,5-триена С стабильнее, чем 1,3-дирадикал А. Некоторые экспериментальные данные, действительно, подтверждают 1.4 1,3-Дегидробензол и 1,4-дегидробензол, или мета- и пара-бензины существование бициклической23 системы С. Например, м-бензин может быть перехвачен в реакционной смеси диметиламином, образующийся аддукт нестабилен и претерпевает раскрытие цикла с образованием фульвена 48. Аллильный атом водорода кислый и, следовательно, может легко отщепляться под действием сильных оснований (схема 1.12).
Винклер24 и Крака25, напротив, выступали за дирадикальную структуру А. Самые последние исследования с использованием колебательных частот фотоэлектронной спектроскопии отрицательных ионов и инфракрасной спектроскопии матрично изолированного мета-бензина и его аналогов, а также высокотехничных расчётов показали, что этот интермедиат лучше всего описывается моноцикличной, а-аллильной (бирадикальной) структурой Е.
Исследования реакционной способности26 в газовой фазе аналогов мета-дегидробензола, содержащих положительно заряженный заместитель, с различными нуклеофилами показало, что мета-арины склонны к присоединению нуклеофилов. Реакции проходят быстро, получающиеся цвиттер-ионные интермедиаты могут претерпевать фрагментацию с образованием в результате гомолитического разрыва нет-радикальных продуктов, либо в результате гетеролитического разрыва связи - продуктов замены группы на входящий нуклеофил.
Первые исследования п-аринов были предприняты в 1960-х годах. Берри27 с сотрудниками генерировал п-бензин16 в газовой фазе из бензолдиазоний-4-карбоксилата и, по аналогии, с мета-изомером использовали для фиксирования интермедиата масс-спектрометрию с разрешением по времени и флэш-абсорбционную оптическую спектроскопию. Несмотря на то, что частица была зарегистрирована, время её жизни, составляющее более 2 мин, породило массу споров, поскольку времена жизни о- и м-бензинов в газовой фазе имели порядок милли- и микросекунд, соответственно. В отличие от своего мета-аналога дирадикальная форма пара-бензина имеет более низкую энергию по сравнению с напряжённым бицикло[2.2.0]гекса-1,3,5-триеном (буталеном) (рисунок 1.6).
Многокомпонентные реакции с участием аринов
Реакция [3+2]-циклоприсоединения может быть с успехом применена для синтеза 2Н-индазолов38,39. Взаимодействие аринов с сиднонами 63, представляющими собой циклические 1,3-диполи, протекает в мягких условиях. В отличие от линейных 1,3-диполей сидноны, как и другие мезоионные соединения, дают нестабильные продукты циклоприсоединения, которые выбрасывают молекулу CO2 в результате ретро-[4+2] циклоприсоединения и после перераспределения электронной плотности восстанавливают линейную структуру (схема 1.19). Интересно отметить, что наиболее часто используемое условие генерации арина, а именно CsF в ацетонитриле, не пригодно для данной реакции, поскольку в данном случае не удаётся достичь полной конверсии исходного сиднона. Используемый подход позволяет получить индазолы, содержащие алкильные, ароматические, гетероциклические заместители, а также алкинильную и винильную группы.
Ещё одним интересным примером 1,3-диполярного присоединения аринов к мезоионным соединениям служит реакция, представленная на схеме 1.20. Тиазолидинсидноны 65 реагируют с дегидробензолом, генерируемым либо из о-триметилсилилфенилтрифторметансульфоната в присутствии фтор-аниона, либо из антраниловой кислоты и изоамилонитрита, с образованием 1,3-дигидротиазоло[3,4-b]индазолов 6640. Практическая значимость реакции заключается в том, что данные гетероциклы далее могут быть превращены в соответствующие сульфоны – прекурсоры бензодиазафульвенметидов. 1.6.1 Перициклические реакции и реакции циклоприсоединения
Широкий спектр интересных с биологической точки зрения индазолов может быть получен по реакции [3+2]-циклоприсоединения различных диазосоединений с о-(триметилсилил)арилтрифлатами в присутствии CsF или TBAF41, или КF/18-краун-б42 в ТГФ при комнатной температуре (схема 1.21). Простые производные диазометана в зависимости от условий реакции и стехиометрического количества реагентов дают iV-незамещённые или 1-арилзамещённые индазолы.
Проведение реакции при -78С с повышением до комнатной температуры и использование 1,2 экв. тетрабутиламмонийфторида является необходимым условием получения незамещённых индазолов, поскольку в данном случае удаётся избежать последующего арилирования образующегося продукта.
На первом этапе происходит [3+2]-циклоприсоединение производных диазоацетата и арина с образованием интермедиата А, который далее претерпевает 1,3-протонный сдвиг или два 1,5-протонных сдвига с образованием индазола. В случае избытка арина полученный индазол реагирует далее с образованием N-арилированного производного (схема 1.22). 1.6.1 Перициклические реакции и реакции циклоприсоединения
Проведение данной реакции с использованием дизамещённых диазосубстратов 69, не имеющих атома водорода у атома углерода, соединённого с диазогруппой, показало, что при наличии карбонильной группы у диазо-углерода происходит начальная реакция [3+2]-циклоприсоединения с последующей миграцией ацильной группы, приводящая к 1-ацил-1#-индазолам 70 (схема 1.23). Стоит отметить, что диазосоединения, содержащие две карбонильные группы в цикле, не вступают в данную реакцию.
Дизамещённые диазосоединения, не содержащие или содержащие одну карбонильную группу у диазоуглерода, взаимодействуют с аринами с преимущественным образованием индазолов 71. (44-87%) R1=H, Me, OMe, F; R2=Me, OEt, R3 = C02Et, COMe, Ph, Bn, -С(0)морфолин 1Н-Индазолы могут быть получены по реакции [3+2]циклоприсоединения аринов и гидразонов 7243,44 (схема 1.24). Используя различные условия, в реакцию можно вводить, как N-тозилгидразоны, так и N-арил/алкилгидразоны. 3-Замещённые индазолы получают либо через in situ генерируемые диазосоединения, либо в результате последовательности присоединения/отщепления. В последнем случае реакция приводит к синтезу 1,3-дизамещённых индазолов, наиболее вероятно, в результате аннелирования/окисления. 1.6.1 Перициклические реакции и реакции циклоприсоединения
С точки зрения химизма процесса реакция может протекать по двум направлениям. Первое (путь А) включает в себя генерацию диазосоединения из тозилгидразона и его дальнейшее циклоприсоединение к арину. Если по какой-либо причине образования диазосоединения не происходит, возможна реализация второго пути (путь Б), заключающегося в [3+2]-аннелировании сопряжённого основания N-тозилгидразона к арину (схема 1.25). В пользу первого направления говорит взаимодействие с 3-метоксизамещённым арином, которое приводит к образованию 7-метоксизамещённого индазола. Если бы реакция протекала через образование сопряжённого основания, основным продуктом реакции был бы 4-метокси региоизомер.
Взаимодействие аринов с трифтордиазоэтаном позволяет получать интересные с точки зрения биологии 3-трифторзамещённые индазолы 73 с хорошими выходами45 (схема 1.26). Триэтилбензиламмоний хлорид (ТЕВАС) используется в качестве катализатора фазового переноса и позволяет улучшать выход целевых продуктов. Реакция протекает легко, независимо от стерических или электронных эффектов заместителей в ароматическом кольце. В случае несимметрично замещённых бензинов образуется смесь 1.6.1 Перициклические реакции и реакции циклоприсоединения региоизомеров. Циклоприсоединение аринов с донорными группами благоприятствует нуклеофильной атаке в мета-положение (1,2:1, мета-/пара-). Напротив, взаимодействие аринов с электроноакцепторными группами с CF3CH2N2 проявляет предпочтительность нуклеофильной атаки по более удалённому положению относительно тройной связи (таблица 1.1). Примечательно, что реакции 4,6-ди-трет-бутил, 4-метокси- и 6-метоксизамещённых аринов протекают региоселективно. Региоселективность объясняется наиболее благоприятными электронными и стерическими факторами во время нуклеофильной атаки.Q
Взаимодействие дегидробензола с изоиндолинами
Палладий-катализируемое образование связи углерод-гетероатом интенсивно исследуется в последние десятилетия. Известно, что аза-палладиевые(II) комплексы легко реагируют с олефинами с образованием циклических продуктов, данная амино-Хек реакция применяется в синтезе различных азот-содержащих гетероциклов. В работе86 описано использование переходных аза-палладиевых комплексов {R1R2C=N-Pd} в домино-реакциях с аринами, приводящих к образованию фенантридинов и изохинолинов. Межмолекулярное аминопалладирование аринов комплексами, образующимися в результате окислительного присоединения ацилоксимов к Pd0, даёт винилпалладиевый интермедиат, последующая С-Н функционализация приводит к образованию циклических продуктов (схема 1.68). Использование бутиронитрила в качестве растворителя позволяет увеличить выход целевого продукта.
На схеме 1.69 представлен возможный химизм реакции. Авторы полагают, что после окислительного внедрения палладия по связи N-O ацилоксима и образования интермедиата А, возможно два пути протекания реакции. Первое направление включает в себя цис-аминопалладирование арина с образованием итермедиата В, трансформирующегося в комплекс С посредством внутримолекулярной С-Н активации, затем восстановительное элиминирование завершает каталитический цикл. Альтернативный химизм заключается в образовании промежуточного соединения В из комплекса А. Внедрение тройной связи в комплекс В может привести к интермедиату С, который после восстановительного элиминирования даёт аннелированное производное.
Несколькими годами позже было описано аннелирование аринов и ацетилоксимов арилкетонов 144 с образованием фенантридинов87 145 в результате последовательности С-Н активации/внедрения/циклизации/элиминирования (схема 1.70). Данный метод не требует предварительной активации исходных реагентов. В реакцию легко вступают симметрично замещённые арины. а-Тетралон О-ацетилоксим также взаимодействует с дегидробензолом с образованием тетрациклического фенантридина с выходом 39%.
Ацетилоксимы диарилметанонов успешно взаимодействуют с аринами в аналогичных условиях. Выходы в этом случае существенно выше по сравнению с алифатическими аналогами.
Предполагаемый механизм наблюдаемых трансформаций изображён на схеме 1.71. На основании проведённых контрольных экспериментов с использованием воды и меченых реагентов авторы полагают, что механизм этой Pd-катализируемой реакции включает активацию С-Н связи в орто-положении от направляющей оксимной группы с образованием интермедиата А, который внедряется по арину, приводя к палладиевому интермедиату В. Возможны два пути образования конечного продукта. Через образование семичленного палладийиминиевого интермедиата C с последующим C-N восстановительным элиминированием, приводящим к N-ацетоксифенантридиниевому катиону D и регенерации Pd(II) окислением Cu(II). Полученные производные Cu(I) могут принимать участие в восстановлении D до целевого продукта. Альтернативно может происходить последовательность согласованного образования связи C-N/раскрытия N-O связи через интермедиат Е. N-Ацилкарбазолы88 могут быть получены с выходами от умеренных до хороших в результате палладий-катализируемой реакции аринов с 2-галогенацетанилидами 146 в присутствии фторида цезия (схема 1.72). Добавка бидентатного лиганда – dppf – необходима для обеспечения высокого выхода карбазолов. Амид с метильной группой, находящейся в орто-положении к йоду даёт меньший выход, возможно, из-за стерических препятствий, создаваемых метильной группой и препятствующих этапу окислительного присоединения. Амиды, содержащие сильные электронодонорные заместители также дают более низкий выход, по-видимому, вследствие снижения скорости окислительного присоединения палладия(0). Наличие электроноакцепторных заместителей аналогичным образом сказывается на выходах карбазолов, несмотря на то, что эти группы способствуют окислительному присоединению арилгалида, они далее осложняют нуклеофильную атаку атома азота на Pd(II) в комплексе С на этапе циклизации в комплекс Е (см. механизм).
Арины с электроноакцепторными группами не вступают в данную реакцию, метоксизамещённые арины дают либо трудноразделимые смеси, либо низкий выход целевых соединений. Один из возможных путей протекания реакции заключается в окислительной циклизации Pd(0) с арином с образованием палладоцикла А. Окислительное присоединение 2-йодацетанилида к этому циклу приводит к интермедиату В. Однако нельзя исключать, что Pd(0) может внедряться напрямую по связи С-I, давая интермедиат D, который далее претерпевает карбопалладирование арина с образованием промежуточного соединения С. В оснвных условиях может происходить образование интермедиата Е. Восстановительное элиминирование завершает каталитический цикл, давая целевое соединение и регенерируя Pd(0) (схема 1.73).
Палладий-катализируемые реакции аринов используются для синтеза индоло[1,2-f]фенантридинов89. 1-(2-Бромфенил)-1Н-индолы, полученные по реакции С-N сочетания по Хартвигу-Бухвальду, взаимодействуют с аринами, генерируемыми in situ из о-триметилсилил фенилтрифлатов действием фторида цезия, в присутствии Pd2(dba)3 и 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (dppp) с образованием индолофенантридинов с хорошими выходами (схема 1.74). Реакция чувствительна к изменению фосфинового лиганда, а также к смене растворителей. Показано, что наилучшие выходы достигаются в смеси ацетонитрил:толуол (1:1), использование чистых растворителей существенно снижает выход целевых индолофенантридинов (таблица 1.3).
Взаимодействие конденсированных пиридопиримидинов с дегидробензолом
Выделение из реакции 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина 117 с дегидробензолом индоксил[2,1-а]изохинолина 148 и предположения о путях его образования побудили нас изучить поведение ароилзамещённых дигидроизохинолинов 149-154 с аринами (рисунок 2.12).
Требуемый для выполнения настоящего исследования 1-(3,4-диэтоксибензоил)-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин (дротаверальдин) 149 был получен в результате окисления дротаверина кислородом воздуха в процессе его выделения из коммерчески доступного гидрохлорида (схема 2.46); соединение 150 было также получено в результате окисления.2 Схема 2.46 1-Бензоил-3,3-диметилзамещённые аналоги 151-154 были синтезированы по описанной в литературе методике225 (схема 2.47). Соединения 153 и 154 были получены из 3-метоксифенил-2-метилпропан-2-ола и представляют собой неразделимую смесь региоизомеров и были использованы в реакции в таком виде. R=Me, OMe 151-154 K Модельный эксперимент был проведён с дротаверальдином и дегидробензолом при комнатной температуре в ацетонитриле с использованием фторида цезия. Реакция проходила гладко с образованием необычного индоксилизохинолинона 155 с выходом 90% (схема 2.48)
На примере дротаверальдина нами были изучены различные катализаторы генерации аринов и условия проведения реакции, с целью уменьшения времени реакции, а также изучены различные арины для проверки универсальности выбранных условий (таблица 2.22). Таблица 2.22. Оптимизация условий реакции
Как видно из таблицы 2.22 наилучшие выходы достигаются при использовании CsF в ацетонитриле при комнатной температуре и при умеренном нагревании до 50С. Использование ТВАТ также способствует протеканию реакции, однако в некоторых случаях требуется дополнительная очистка продукта от катализатора. Было установлено, что оптимальным растворителем для проведения реакции при комнатной температуре или умеренном нагревании является ацетонитрил, а для реакций, проводимых в микроволновом реакторе, предпочтительно использование ТГФ. Повышение температуры реакции приводит к уменьшению времени взаимодействия (выход № 3, 5-8), однако негативно влияет на выход и приводит к образованию побочных продуктов неустановленного строения, что усложняет выделение конечного продукта, особенно в случае использования замещённых аринов. Использование микроволнового излучения, очевидно, приводит к уменьшению времени реакции, однако сильно снижает выход целевых продуктов (выход № 6-8, 13), кроме 2,3-дегидронафталина, который в условиях микроволнового излучения, напротив, показывал наилучшие результаты (сравн. выход №14 и 15). Модельные эксперименты с ТГФ в качестве растворителя показали, что реакция начинается только при температурах, превышающих температуру кипения растворителя, что может быть достигнуто при использовании микроволнового реактора. К нашему удивлению целевой индоксилизохинолин не образовывался при использовании 10 экв. TBAF в ТГФ при 125С (//W), единственным выделенным в этом случае продуктом был соответствующий ароматический изохинолин (не представлен в таблице).
Стоит также отметить, что на примере дигидроизохинолина 165 было показано, что реакции с дегидробензолом не идут в абсолютном эфире, реакция начинается только после добавления ацетонитрила, но не проходит до конца в этих условиях.
В рамках настоящего исследования нами также были опробованы различные источники генерации арина. Известно, что дегидробензол можно генерировать из антраниловой кислоты и алкилнитрита. Дротаверальдин взаимодействовал с образующимся in situ из антраниловой кислоты и изоамилонитрита в ацетонитриле при 110С дегидробензолом за 10 минут, давая многокомпонентную смесь, из которой с невысоким выходом (20%) был выделен целевой индоксилизохинолин (схема 2.49).
К недостаткам данного метода относятся не только низкий выход целевого соединения и трудность последующей хроматографической очистки, но и резкий едкий запах исходных реагентов, а также побочных продуктов, образующихся в ходе реакции.
Мы также предприняли попытку генерировать дегидробензол по методу Виттига из доступных орто-бромфторбензолов в присутствии магниевой стружки в ТГФ. Считается, что на первом этапе этой реакции при генерации дегидробензола происходит образование реактива Гриньяра - бромистого о-фторфенилмагния, который далее отщепляет молекулу MgBrF с образованием дегидробензола. Однако в нашем случае единственными выделенными с невысоким выходом продуктами были третичные спирты 156-158 (схема 2.50, таблица 2.23).
Образование трикарбинолов, по-видимому, связано с тем, что получаемый реактив Гриньяра сразу же реагирует с карбонильной группой бензоильного радикала, находящегося в положении С-1 исходного изохинолина. Образовавшийся алкоголят в процессе обработки реакционной смеси превращается в соответствующий спирт (схема 2.51).
Интересно отметить, что отсутствие донорных групп в исходном дигидроизохинолине способствует протеканию этой реакции. Пентафторбромбензол в данную реакцию не вступает.
Строение соединений 156-158 подтверждено комплексом спектральных данных, включающим ЯМР Н и 13С, корреляционные спектры COSY, NOESY, HSQC и НМВС масс-спектрометрии и ИК-спектроскопии. В масс-спектрах ESI наблюдается пик, соответствующий [М+Н20].
Дальнейшее изучение границ применимости реакции 1-арилоксизамещённых дигидроизохинолинов с аринами решено было проводить в ацетонитриле в присутствии CsF при комнатной температуре, если не указано иное (таблица 2.24).