Введение к работе
Актуальность проблемы. Повышенное внимание к замещенным 3-ционониридин-2(1Н)-халькогенонам в последние десятилетия обусловлено тем, что среди их производных обнаружено большое число соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Особая ценность этого класса соединений определяется возмозшостью использования их в качестве фармацевтических препаратов, т. к. известна кардиотоническая, противовирусная, противомикробная, анзльгетическая, антигипертензивная, антиоксидантная, нейротроп-ная, диуретическая, натрийдиуретическая, антианафилактическая активность данных веществ. Определенные надежды вызывает тот факт, что среди них найдены специфические ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и препараты, применяемые при лечении заболеваний, связанных о образованием Е-антител иммуноглобулина. Кроме того, возможность превращения цианогрушш в карбамоильную или карбоксильную позволяет вплотную приблизиться к группе ниацина, в которую входят никотиновая кислота и ее производные, содержащиеся в органах животных и являющихся простатическими группами ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные процессы. В сельском хозяйстве производные з-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов используются в качестве пестицидов, фунгицидов и регуляторов роста растений.
Особое место в арсенале лекарственных средств занимают производные гидрированных пиридинов. На их основе создан новый класс антагонистов кальция и получены десятки препаратов с пролонгированным или специфическим действием. Вместе с тем, халькогенсодержащие аналоги указанных соединений остаются малочисленной и практически не исследованной группой органических веществ, что объясняется, прежде всего, недостаточным количеством
удобных методов их получения и в некоторых случаях неустойчивостью гидрированной пиридиновой структуры к процессам окисления.
Целью данной работы явилось изучение возможности синтеза ранее неизвестных функционально замещенных гидрированных з-циано-пиридин-2(1Н)-тионов и их морфолиниэвых солей из арил(гетарил)-метиленцианотиоацетамидов и метиленактивных соединений - циано-ацетамида, цианотиоацетамида, цианоселеноацетамида, 2-амино-1-пропен-1,1, з-трикарбонитрила, ацетилаце танилидов, малонового эфира, кислоты Мелдрума по реакции Михаэля, а также строения и химических свойств полученных соединений.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия арил(гетарил)-мвтиленцианотиоацетамидов с метиленактившми нитрилами - циано-ацетамидом, цианотиоацетамидом, цианоселеноацетамидом и 2-амино-1 -пропен-1,1, з-трикарбонитрилом в присутствии N-метилморфолина или морфолина, приводящее к образованию замещенных 6-амино-з,5-дициано-i ,4-дигидропиридин-2-олатов, -тиолатов, -дицианометилидов и их дегидрированных аналогов. При этом установлено, что устойчивость 1,4-дигидропиридинового кольца к процессам дегидрирования в значительной степени зависит от строения его ароматического заместителя.
Определены особенности протекания реакции арил(гетарил)мети-ленцианотиоацетамидов с ацетилацетанилидами в присутствии N-метилморфолина. Показано, что в данном случае ароматический заместитель оказывает влияние не только на устойчивость ди-гидропиридиновой системы к окислению, но и на процесс ее соле-образования, результатом чего является получение при идентичных условиях реакции N-метилморфолиний 4-арил(гетарил)-5-арилкарба-
моил-6-мотил-з-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов или 4-арил-5-арішсорбамоил-б-метил-З-Цианопиридин-2 (1 н) -тионов.
Осуществлена гетероциклизация N-метилморфолиний 5-(1-арил-(гетарил)-2-тиокарбамоил-2-цианоэтил)-2,2-диметил-б-оксо-і ,3-ди-окса-4-Циклогексен-4-олатов в N-метилморфолиний 4-арил(гетарил)-2-оксо-5-циано-і,2,3,4-тв трагидропиридин-6-тиолаты.
Установлено, что взаимодействие арилметилвнцианотиоацетами-дов и малонового эфира в присутствии N-метилморфо лина ігри комнатной температуре приводит к образованию N-метилморфолиний 4-арил-2-оксо-5-циано-з-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-б-тиолатов. Кипячение исходной смеси ведет к изменению направления реакции и образованию N-метилморфолиний 6-амино-4-арил-з, 5-ди-циано-1,4-дигидрошфид1ш-2-тиолатоБ.
Изучены строение и химические свойства ранее неизвестных функционально замещенных гидрированных з-цианопиридин-2 (1 н) -тио-нов, их морфолиниевых солей и дегидрированных аналогов.
На основании полученных результатов установлена взаимосвязь и последовательность образования синтезированных соединений, предложены другие независимые подходы к их получению.
Все предлохенные методы синтеза функционально замещенных гидрированных з-цианопиридин-2(1Н)-тионов и их морфолиниевых солей основываются на простоте и доступности исходных реагентов и относительно мягких условиях проведения реакций.
Апробация работы. Материал диссертационной работы обсувдался на XVII Украинской конференции по органической химии (Харьков, 1995) и VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996). Основное его содержание отражено в 9 публикациях.
Структура и обьеи работы. Диссертационная работа излскзна на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части и екеодов, содержит 47 таблиц, б рисунков, список цитируемой литературы из 224 наименований.