Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Литературный обзор 1-амино-2-нитрогуанидин: синтез, строение, химические свойства и применение 19
1.1 Методы синтеза 1-амино-2-нитрогуанидина 19
1.2 Строение 1-амино-2-нитрогуанидина 21
1.3 Химические свойства 30
1.3.1 Краткая характеристика реакционной способности 2-нитрогуанидина 30
1.3.2 Краткая характеристика реакционной способности аминогуанидина 32
1.3.3 Реакционная способность 1-амино-2-нитрогуанидина 34
А Кислотно-основные свойства 35
Б Реакции с электрофильными реагентами 36
В Взаимодействие с представителями нуклеофилов 41
Г Восстановление 42
1.4 Применение 42
ГЛАВА 2 Обсуждение результатов 46
2.1 Взаимодействие 1-амино-2-нитрогуанидина с карбонилсодержащими электрофилами 47
2.1.1 Реакции с хлорангидридами карбоновых кислот 47
2.1.2 Реакции с -кетокарбоновыми кислотами 57
2.1.3 Реакции с -дикарбонильными соединениями 63
А Взаимодействие с глиоксалем 63
Б Взаимодействие с -дикетонами (2,3-бутандионом и бензилом) 71
2.1.4 Реакции с -дикарбонильными соединениями 76
А Взаимодействие с ацетилацетоном и бензоилацетоном 76
Б Строение полиазотистых веществ, полученных на основе реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с ацетил- и бензоилацетоном 80
2.2 Взаимодействие 1-амино-2-нитрогуанидина с нитровинилсодержащими электронодефицитными системами 85
2.2.1 Реакции с 2-арил-1-нитроэтенами и их геминально активированными аналогами 86
2.2.2 Реакции с вицинально активированными нитроэтенами 96
А Взаимодействие с 3-нитроакрилатами (2-алкоксикарбонил-1-нитроэтенами) 96
Б Взаимодействие с 3-бром-3-нитроакрилатами (2-алкоксикарбонил-1-бром-1-нитроэтенами) 100
В Взаимодействие с 2,3-дибром-3-нитроакрилатами (2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1-нитроэтенами) 106
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 113
3.1 Условия физико-химических исследований 113
3.2 Получение и очистка реагентов, очистка растворителей и синтезированных продуктов 115
3.3 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с хлорангидридами карбоновых кислот и 1-метил-1-нитрозо-2-нитрогуанидина с гидразидами карбоновых кислот 117
3.4 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -кетокарбоновыми кислотами 125
3.5 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -дикарбонильными соединениями 127
3.6 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -дикарбонильными соединениями 131
3.7 Реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с нитровинилсодержащими
электронодефицитными системами 134 3.7.1 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с 2-арил-1-нитроэтенами 134
3.7.2 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с геминально активированными 2-арил-1-нитроэтенами 135
3.7.3 Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с вицинально активированными нитроэтенами 143
Заключение 151
Список сокращений и условных обозначений 153
Список литературы 154
- Краткая характеристика реакционной способности 2-нитрогуанидина
- Взаимодействие с -дикетонами (2,3-бутандионом и бензилом)
- Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -дикарбонильными соединениями
- Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с геминально активированными 2-арил-1-нитроэтенами
Введение к работе
Актуальность темы. Интенсивное развитие химии азотсодержащих органических веществ определяется многообразной реакционной способностью соединений этого класса и наличием в их ряду большого числа биологически активных структур природного и синтетического характера.
Повышенное внимание к представителям полиазотистых соединений, содержащих гуанидиновый или нитрогуанидиновый фрагменты, связано с их большим прикладным значением. Нитрогуанидин, как энергоемкое вещество, применяется в качестве компонента ракетных топлив. L-Аргинин, содержащий гуанидиновую группу, является эндогенным донором оксида азота -универсальным регулятором клеточного метаболизма. Гуанидиновый блок, как ключевая структура, входит в состав антибиотиков (стрептомицин, бла-стщидин, милъбемщин) и других лекарственных препаратов (фарингосепт, сульгин, исмелин).
Высокая активность и полифункциональность 1-амино-2-нитро-гуанидина (АНГ) открывают широкие перспективы для конструирования на его основе оригинальных полиазотистых открытоцепных и гетероциклических систем, в том числе и ключевых структур, входящих в состав лекарственных средств, гербицидов, фунгицидов и других практически значимых веществ.
Все вышесказанное свидетельствует об актуальности изучаемой темы и диктует необходимость ее дальнейшего развития.
Степень разработанности темы. Исследования в области химии 1-амино-2-нитрогуанидина, начатые в середине прошлого века на примере реакций с моноэлектрофилами - альдегидами и кетонами, а также с некоторыми представителями биэлектрофилов (глиоксалевой и щавелевой кислотами, глиоксалем, ацетилацетоном), не получили должного обобщения и развития. В настоящее время, когда АНГ рассматривается как перспективный полифункциональный нуклеофил с большим синтетическим потенциалом, представлялось целесообразным изучить особенности его химического поведения в реакциях с серией разных по природе электрофилов.
Цель диссертационного исследования: систематическое изучение реакций 1-амино-2-нитрогуанидина с карбонил- и нитровинилсодержащими электронодефицитными системами; синтез на их основе азотистых линейных и гетероциклических соединений.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи
изучить взаимодействие и выявить закономерности реакций 1-амино-2-нитрогуанидина с представителями карбонилсодержащих моно- и биэлектрофилов, а также сопряженных нитроалкенов;
выявить перспективные реакционные направления, приводящие к синтезам азотистых гетероциклов, и оптимизировать условия их получения;
охарактеризовать строение синтезированных соединений современными физико-химическими методами.
Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объекта исследования выбран 1-амино-2-нитрогуанидин, который вводился в реакции с серией электрофильных реагентов карбонильного ряда (хлорангидриды карбоновых кислот, -кетокарбоновые кислоты, - и -дикарбонильные соединения) и ряда сопряженных нитроалкенов [2-арил-1-нитроэтены и 2-арил(гетарил)-1-бром(1-бензоил)-1-нитроэтены, 3-арил-(гетарил)-2-нитроакрилаты, 3-нитроакрилаты, а также 3-бром- и 2,3-дибром-3-нитроакрилаты].
Научная новизна. Впервые проведено целенаправленное, систематическое исследование реакций 1-амино-2-нитрогуанидина с электрофилами ряда карбонилсодержащих соединений и с функционализированными нитро-этенами. Раскрыты особенности химического поведения 1-амино-2-нитрогуанидина во взаимодействии с этими реагентами, охарактеризована его реакционная способность.
Разработаны способы синтеза серии фармакофорных гетероциклов -
нитроиминосодержащих производных пиразола, 1,2,4-триазола,
1,2,4-триазина, а также полиазотистых открытоцепных структур.
Впервые изучены реакции АНГ с сопряженными нитроалкенами, установлены их закономерности и выявлена зависимость маршрутов этих процессов от природы дополнительного заместителя и его положения в структуре нитроалкена:
взаимодействие с 2-арил-1-нитроэтенами приводит к продуктам AdN, а с 3-нитроакрилатами первоначально образующиеся N-аддукты в условиях основного катализа претерпевают элиминирование азотистой кислоты;
N-аддукты, выделенные в реакции АНГ с гем-бромнитроэтенами, а также образующиеся in situ (в случае гем-этоксикарбонил- и гем-бензоил-нитроэтенов) при нагревании или при действии основания, превращаются в азометины;
взаимодействие с 3-бром-3-нитроакрилатами сопровождается дегид-робромированием первоначально образующегося продукта присоединения, последующей изомеризацией енаминовой группы в азометиновую и завершается внутримолекулярной гетероциклизацией с образованием 1,2,4-триазин-5-она, который получен и в режиме one-pot;
показано, что наличие вицинального атома брома в молекуле 2,3-дибром-3-нитроакрилата способствует опережающему протеканию процесса SNVin, который стимулирует серию быстрых превращений (изомеризация, SNAlk, элиминирование HN02), завершающихся образованием полисопряженных систем - бис-гидразонов эфиров формилглиоксалевой кислоты.
В реакциях с карбонилсодержащими электрофилами найдены условия синтезов первоначально формирующихся аддуктов (выделяемых препаративно или образующихся in situ) и исследована их способность к гетероцик-лизации:
показана возможность синтеза частично гидрированных нитроимино-содержащих 1,2,4-триазолов на основе реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с хлорангидридами карбоновых кислот двухстадийным и однореакторным способами;
установлено, что гидразоны, образующиеся в результате взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -кетокарбоновыми кислотами, способны формировать 1,2,4-триазиновую систему в случае 2(син)-изомерной формы гидразонового фрагмента линейного предшественника;
в реакциях с глиоксалем расширен синтетический потенциал образующихся 1,2,4-триазинов - показана возможность синтеза на базе 5-гидрокси-4,5-дигидро-(2Н)-1,2,4-триазина его структурных аналогов с алкокси- и ами-нонитрогуанидиновой группами;
на основе взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -дикетонами (2,3-бутандионом и бензилом) разработан однореакторный метод синтеза нитроаминосодержащих 5,6-диметил- и 5,6-дифенил-1,2,4-триазинов;
найдены новые условия синтеза нитроамидинсодержащего пиразола на основе реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с ацетилацетоном в условиях основного катализа при нагревании; на примере взаимодействия с бензоилаце-тоном показана зависимость региоселективности нуклеофильной атаки АНГ от условий.
Выявленные закономерности реакций 1-амино-2-нитрогуанидина с карбонил- и нитровинил со держащими электро филами позволили усовершенствовать известные и предложить новые методы синтеза азотистых гетеро-циклов: нитроиминосодержащих пиразолов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4-триазинов, а также полиазотистых открытоцепных структур.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты расширяют теоретические представления об особенностях химического поведения 1-амино-2-нитрогуанидина. Выявленные закономерности реакционной способности 1-амино-2-нитрогуанидина с карбонилсодержащими соединениями и сопряженными нитроалкенами позволяют прогнозировать условия и маршруты его взаимодействия со структурно подобными системами с целью получения как открытоцепных, так и гетероциклических веществ. Разработаны препаративно удобные методы синтеза замещенных нитроиминосодержащих пиразолов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4-триазинов, а также полиазотистых открытоцепных структур. Большинство полученных соединений можно рассматривать в качестве потенциально биологически активных веществ; предложенные методики их синтеза удобны для использования в лаборатории и возможного масштабирования. Систематизированный анализ спектральных данных вносит вклад в изучение строения полиазотистых линейных соединений и функционально замещенных гетероциклов.
Методология и методы исследования. Для установления строения синтезированных в работе соединений использовались современные физико-химические методы исследования - ИК, УФ, ЯМР 1Н, 13С спектроскопия с привлечением двумерных корреляционных гомо- и гетероядерных экспери-
ментов (НН COSY, Н Н NOESY, !Н-13С HMQC, !Н-13С HMBC). Методом рентгеноструктурного анализа (РСА) изучены молекулярные структуры представителей синтезированных гетероциклических соединений.
Положения, выносимые на защиту:
-оценка реакционной способности 1-амино-2-нитрогуанидина во взаимодействии с представителями карбонил- и нитровинилсодержащих элек-тронодефицитных систем;
-изучение маршрутов реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с функционали-зированными нитроэтенами в зависимости от природы и положения дополнительного (COPh, COOEt, Br) заместителя в структуре нитроалкена;
-анализ строения синтезированных соединений на основе данных ИК, УФ, ЯМР !Н, 13С {1Н} спектроскопии с привлечением 2D экспериментов и метода РСА.
Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением надежных физико-химических методов исследования для подтверждения строения синтезированных соединений (с использованием современного научного оборудования), согласованностью полученных результатов со справочными данными и литературными источниками.
Апробация результатов. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на международных и всероссийских конференциях: «Химия и химическое образование XXI века» (С.-Петербург, 2011, 2015), «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2012), «Современные достижения химии непредельных соединений» (С.-Петербург, 2014), молодежная конференция, посвященная 80-летию со дня основания ИОХ РАН (Москва, 2014), «Органическая химия сегодня» (InterCYS-2014) [С.-Петербург, 2014], «Неделя науки-2015» (С.-Петербург), на городском научном семинаре «Современные проблемы органической химии» (С.-Петербург, 2016), а также на кластере конференций «Оргхим-2016» (С.-Петербург, 2016).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 оригинальных статей в центральных Российских реферируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 9 сообщений в виде материалов конференции.
Объем и структура работы. Диссертация содержит 173 страницы, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, списка сокращений и условных обозначений, заключения, списка литературы (187 источников); работа включает 22 таблицы и 34 рисунка.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках базовой части государственного задания (№114061970005), Правительства Санкт-Петербурга (гранты №12265 2012 г., 15569 2015 г.) и гранта РГПУ им. А.И. Герцена (2014 г.).
Краткая характеристика реакционной способности 2-нитрогуанидина
Дальнейшее усовершенствование этой методики посредством проведения реакции при нагревании до 55-58С в водном растворе в присутствии эквимольного количества или небольшого избытка гидразин-гидрата с последующим подкислением реакционной массы позволило повысить выход 1-амино-2-нитрогуанидина до 58% [34-37]. Более узкий диапазон условий предложен в работе [36]: при температурном режиме от 55 до 58С и времени выдержки 22 минуты стабильный выход аминонитрогуанидина составлял 58%.
В литературе описаны также способы получения АНГ на основе гидразинолиза производных 2-нитрогуанидина - 1-метил-1-нитрозо-2-нитрогунаидина и 1,2-динитрогуанидина [16, 34]. Реакция 1-метил-1-нитрозо-2-нитрогунаидина с гидразин-гидратом в водном растворе при комнатной температуре завершалась синтезом АНГ с выходом 89% [34]
Однако, несмотря на высокие выходы в синтезах с использованием 1 -метил-1 -нитрозо-2-нитрогуанидина или 1,2-динитрогуанидина, канцерогенность первого реагента и бризантные свойства этих полиазотистых соединений ограничивают их применение для получения целевого продукта. Эти методы не получили распространения и в связи с тем, что синтез исходных веществ увеличивает их стадийность.
Таким образом, среди описанных в литературе методов синтеза 1-амино-2-нитрогуанидина наиболее привлекательным (доступность исходных реагентов, простота аппаратурного оформления) является способ, основанный на замещении аминогруппы в молекуле 2-нитрогуанидина.
Строение молекулы 1-амино-2-нитрогуанидина логично рассматривать на фоне структурных характеристик двух моделей - аминогуанидина и нитрогуанидина. Вместе с тем, учитывая доминирующее электроноакцепторное влияние нитрогруппы, логично предположить, что именно нитрогуанидиновая система должна быть определяющей в специфике строения АНГ.
Особенности строения 2-нитрогуанидина (НГ) обсуждаются в литературе с 50-х годов прошлого века по настоящее время [28-33, 38-44]. На основании принадлежности к соединениям амидинового ряда 2-нитрогуанидин представляли как совокупность нитроаминной (I) и нитроиминной (II) таутомерных форм [28] (схема 5).
Первоначально общепринятой структурой являлась нитроаминная (I) [38, 39], но по результатам исследований химических и кислотно-основных свойств данному веществу была приписана нитроиминная структура (II), обусловленная электронакцепторным влиянием нитрогруппы [28]. Этот вывод не противоречил данным спектроскопии ЯМР 1Н [44].
Наряду с этой точкой зрения, обсуждалось предположение о существовании 2-нитрогуанидина в виде восьми равновероятных структур, представленных в работе [45] (рисунок 1):
Равновероятные структуры 2-нитрогуанидина Представление о подобном распределении электронной плотности в молекуле НГ хорошо согласовывалось с данными УФ-спектров, а также с величинами констант ионизации и дипольных моментов [30, 31, 40], однако о преимущественном вкладе одной из этих структур единого мнения не было [29-31].
На основании комплексного анализа данных рентгеноструктурного анализа [32] и распределения зарядов VESCF(BJ)CIMO [41, 42], а также с учетом значений окислительно-восстановительных потенциалов, определенных потенциометрическим методом [43], был сделан вывод о «цвиттерионном» характере молекулы 2-нитрогуанидина, в резонансный гибрид которой наибольший вклад вносят структуры 5-8, о чем свидетельствует увеличение -электронной плотности связей (C-Na, C-Nb и Nj-Oa, Nj-Оь) [32] {рисунок 2). Преобладающий вклад этих структур приводит к распределению положительного заряда между двумя аминогруппами, а отрицательного - на нитроиминной группировке.
Расчет порядков связей и распределения зарядов методом VESCF(BJ)CIMO [41, 42] с использованием данных РСА показал, что в планарной молекуле 2-нитрогуанидина существует значительная -электронная делокализация, вследствие чего все связи, кроме N-H, обладают частично двойным характером (рисунок 2, 3).
Взаимодействие с -дикетонами (2,3-бутандионом и бензилом)
Более сложно протекают реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с раствором формальдегида, результат этого процесса зависит от температурного режима [29, 80, 81]. В мягких условиях при температуре 18-20С происходит образование метилольного производного – 1-гидрокси-метиламино-2-нитрогуанидина, а более длительная выдержка (8-9 часов) или повышение температуры (30-50С) заканчиваются образованием гидразона формальдегида, который также может быть получен при перекристаллизации метилольного производного [80] (схема 17).
Схема 17 При изучении взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с глиоксалем была также отмечена его повышенная чувствительность к внешним условиям в отличие от АГ, который взаимодействует с глиоксалем в мягких условиях в воде (в отсутствии катализатора, при комнатной температуре) с образованием 3-амино-1,2,4-триазина [74, 75]. Результат этой реакции зависит не только от температурного режима, но и от природы катализатора и времени выдержки [88, 89]. В условиях щелочного катализа при температуре 20-25С реакция завершалась, как указывает автор работы [88], образованием моногидразона глиоксаля, выделенного в виде смеси син- и анти-изомеров (1 : 1) (схема 18).
H Наличие в образовавшемся моногидразоне электрофильного центра – карбонильной группы – и нуклеофильного центра в остатке 1-амино-2 нитрогуанидина, активация которого происходит в присутствии основания (KOH), обуславливает возможность последующего акта внутримолекулярного взаимодействия, который реализуется при увеличении времени выдержки реакционной массы. В результате образуется калиевая соль 1,2,4-триазина, последующее подкисление которой 5%-ным раствором HCl позволяет выделить 4-гидрокси-4,5-дигидро-3-нитроамино-1,2,4-триазин [89] (схема 19).
Схема 19 Осуществление реакции в ледяной уксусной кислоте при температуре 100С завершается образованием дигидразона глиоксаля [88, 89] (схема 20), что, по-видимому, может быть связано с влиянием кислотного агента (он приводит к увеличению электрофильных свойств дикарбонильного соединения, а не нуклеофильных свойств в АНГ, что необходимо на этапе циклизации моногидразона глиоксаля, и нагревания.
Схема 20 Реакция 1-амино-2-нитрогуанидина с глиоксалевой кислотой в присутствии концентрированной HCl протекает очень легко при комнатной температуре с образованием линейного гидразона [20] (схема 21). H %
Кислотный катализ также требуется и для взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с представителем -дикетонов - 2,4-пентандионом, что завершается образованием замещенного пиразола [35, 37, 90, 91]. Варьирование времени выдержки этой реакции (с 7 до 12 ч) и температурного режима (от 4 до 25С) позволило увеличить выход конечного продукта до 80% (схема 22). Авторам работы [90] удалось на основе данного взаимодействия при использовании избытка 1-амино-2-нитрогуанидина 1.36 : 1 наряду с пиразолом (67%) получить и линейный озазон (20%) [соотношение 3 : 1] (схема 22).
Реакции, протекающие по электрофильному центру 1-амино-2-нитрогуанидина, представлены в литературе только взаимодействием с метиламином, осуществленным в водном растворе [95] (схема 25). Представляется закономерным, что этот процесс протекает не селективно, а в качестве выделенных и идентифицированных продуктов авторы называют несколько соединений: 1-метил-3-нитрогуанидин, 1-метил-3-аминогуанидин, 1,3-диаминогуанидин, 1-метил-2-амино-3-нитрогуанидин; однако в работе не приводится обсуждение путей их образования [95]. N 4NH2 CH3NH2 V f 4NH2 CH3NH2 f "СНз T "СНз T 4NH2 T Ctt з CH3 NN02 NHN02 NHNH2 NHNH2 NHN02 Схема 25 Г Восстановление
Кроме описанных выше реакций, в литературе имеются единичные примеры восстановления 1-амино-2-нитрогуанидина [25]. В частности, при действии на это соединение цинка в уксусной кислоте происходит восстановление нитрогруппы, завершающееся синтезом диаминогуанидина [25] {схема 26).
Таким образом, исходя из теоретических соображений и на основе сопоставления условий представленных в литературе реакций 1-амино-2-нитрогуанидина, аминогуанидина и 2-нитрогуанидина с электрофилами карбонильного ряда, АНГ можно рассматривать как нуклеофил, занимающий промежуточное положение между АГ и НГ (АГ рКь АНГ рКь НГ рКь). Это обстоятельство, безусловно, следует учитывать при подборе условий взаимодействия АНГ с электрофильными реагентами.
Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с -дикарбонильными соединениями
В электронных спектрах соединений 19-21 присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 293.5-294 нм ( 24960-2550).
В спектрах ЯМР 1Н соединения 22 (таблица 5) проявляется лишь слабопольный уширенный синглет в области 13.81 м.д., принадлежащий NH-группе триазинона; отсутствие сигнала протона второй NH-группы, как было указано выше, связано, по-видимому, с возможностью его быстрого обмена, особенно при наличии примеси воды в растворителе ДМСО-d6, что характерно для полиазотистых гетероциклов [111, 112]. В области 7.48-7.92 м.д. в виде мультиплетов проявляются сигналы протонов ароматического кольца. Данные спектра ЯМР 13С представлены в таблице 5.
Для соединения 22 в ИК спектрах наблюдается аналогичная картина, что и для соединений 19-21, но исчезают полосы поглощения О–Н группы.
В электронном спектре гетероцикла 22 (в отличие от линейного предшественника 21) имеет место батохромный сдвиг длинноволновой полосы (315.5 нм, 18810); она проявляется в области, характерной для замещенных 1,2,4-триазин-5-онов [75]. Таким образом, структуры соединений 19-22 достоверно доказаны и их строение не вызывает сомнения, однако склонность гидразона фенилглиоксалевой кислоты 21 к гетероциклизации (80С, Na2CO3, 4 ч) и пассивность в этих условиях его структурнооднотипных аналогов 19, 20 требует изучения их стереохимических особенностей и прежде всего определения геометрической конфигурации. С этой целью проводилось более глубокое исследование строения этих соединений методом спектроскопии ЯМР 1Н, 13С с привлечением двумерных экспериментов.
На основе анализа данных 1Н-1Н NOESY эксперимента, наличия (или отсутствия) ядерного эффекта Оверхаузера [112] между сигналами протонов вторичной амино- и СН-групп (орто-протонов ароматического кольца в случае гидразона фенилглиоксалевой кислоты 21) и сопоставления значений 1JCHЕ и 1JCHZ (эффект Перлина [112]) нам удалось показать, что вещества 19, 20 имеют Е-, а гидразон 21 – Z-изомерную форму (рисунок 19). Из-за возможности большего сближения карбоксильной и аминогрупп (за счет поворота вокруг связи N–N) Z-форма гидразона фенилглиоксалевой кислоты 21 может проявлять повышенную склонность к гетероциклизации.
В спектре NOESY эксперимента соединения 19 наблюдается кросс-пик между протонами СН и вторичной аминогруппы, что дает основание предполагать, что соединение 19 находится в Е- форме.
Поскольку в Е-изомерах протон вторичной аминогруппы и заместитель у атома углерода С=N фрагмента сближены в пространстве (в отличие от Z-изомера), между ними может проявляться ядерный эффект Оверхаузера [112]. По данным спектров ЯМР 1Н в растворе ДМСО-d6 соединения 19, 20 существуют в виде одного Е-изомера. В спектре соединения 21 ядерный эффект Оверхаузера (кросс-пик между протонами ароматического кольца и вторичной аминогруппы) не наблюдается, что позволяет отнести его к Z-форме.
Для дополнительного подтверждения выводов о конфигурационной принадлежности соединений 19-21 был применен еще один подход, в основе которого лежит воздействие на величину КССВ 1J(CH) в азометиновой группе неподеленной электронной пары соседнего атома азота (эффект Перлина [112]). Эффект Перлина можно обнаружить из сравнения величин 1J(H,C) для E- и Z-изомеров. Сопоставление этих величин рассматривается как «некий тест» на определение геометрической конфигурации в азометиновых структурах, так как строго соблюдается следующее соотношение 1J(HантиC) 1J(HсинC) или 1JЕ 1JZ [112, 122, 123]. Безусловно, для использования эффекта Перлина необходимо иметь исследуемое вещество в виде двух E- и Z-геометрических изомеров.
Поскольку соединения 19-21 выделены в изучаемых реакциях в виде конфигурационно однородных структур, мы предприняли попытку на примере гидразона 19 провести его частичную изомеризацию в полярном растворителе в Z-форму [124]. Оказалось, что при выдержке вещества 19 в растворе ДМСО-d6 в течение двух часов спектрально фиксируется его частичный переход в Z-форму (соотношение Е : Z = 20 : 1). При увеличении температуры данного раствора до 100С соотношение Е : Z изменилось до 9 : 1 {рисунок 19). Проведенный эксперимент позволил измерить константу Z-изомера VНС 180 Гц и сопоставить ее с соответствующей константой образующегося в реакции вещества VНС 170 Гц. Результат находится в полном соответствии с эффектом Перлина 1J(HCE J (HCZ и подтверждает правильность определенной выше другими способами геометрической конфигурации синтезированных гидразонов -кетокарбоновых кислот.
Таким образом, реакции 1-амино-2-нитрогуанидина с -кетокарбоновыми кислотами при нагревании в отсутствии катализатора приводят к замещенным гидразонам -кетокарбоновых кислот, возможность циклизации которых зависит от геометрической конфигурации азометинового фрагмента молекулы. Гидразон фенилглиоксалевой кислоты, азометиновый блок которого имеет Z-форму, при нагревании в присутствии карбоната натрия претерпевает гетероциклизацию с образованием замещенного 3-нитроимино-6-фенил-4,5-дигидро-(2Н)-1,2,4-триазин-5-она, в то время как гидразоны глиоксалевой и метилглиоксалевой кислот, имеющие Е конфигурацию, в эту реакцию не вступают.
Продукты взаимодействия 1-амино-2-нитрогуанидина с геминально активированными 2-арил-1-нитроэтенами
Таким образом, взаимодействие 1-амино-2-нитрогуанидина с 3-бром-3 нитроакрилатами в отсутствии катализатора при нагревании приводит к образованию гидразонов, которые находятся преимущественно в Z-конфигурации и в водном растворе щелочи при 80-85С претерпевают гетероциклизацию с формированием триазинона. Этот гетероцикл и алкил-3-бром-3-нитро-2-[2-(N-нитрокарбамимидоил)-гидразинилиден]пропаноаты легко получаются и однореакторно непосредственно из 1-амино-2-нитрогуанидина и 3-бром-3-нитроакрилатов.
В Взаимодействие с 2,3-дибром-3-нитроакрилатами (2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1-нитроэтенами)
Реакция 1-амино-2-нитрогуанидина 1 с 2,3-дибром-3-нитроакрилатами [161] в отличие от его взаимодействия с 3-бром-3-нитроакрилатами идет по иному маршруту. Процесс протекает в мягких условиях – в отсутствии катализатора, при комнатной температуре и приводит к бис-гидразонам эфиров формилглиоксалевой кислоты 64, 65 (схема 46).
Маршрут этой каскадной реакции можно представить в виде следующих стадий: замещение 1-амино-2-нитрогуанидином вицинально расположенного (по отношению к нитрогруппе) атома брома (SNVin), изомеризация С=С связи в С=N, последующее замещение второй молекулой аминонитрогуанидина оставшегося брома (SNAlk) и далее элиминирование азотистой кислоты.
Строение соединений 64, 65 охарактеризовано методами ИК, УФ и ЯМР 1Н, 13С спектроскопии.
В ИК спектрах соединений 64, 65 регистрируются интенсивные полосы при 1708-1730, 1631-1639 см-1, относящиеся к валентным колебаниям С=О и С=N связей соответственно, а также полосы при 1329-1331 и 1370-1390 см-1, принадлежащие нитрогруппам в C=NNO2 фрагментах, и полосы в области 3183-3434 см-1, которые следует отнести к N–H связям.
В электронных спектрах соединений 64, 65 обнаружены интенсивные длинноволновые полосы поглощения при макс. 285 [ 14800-17760 л/(мольсм)] и 360.5–361 нм [ 25600-32400 л/(мольсм)].
Спектры ЯМР 1Н соединений 64, 65 содержат удвоенные наборы сигналов всех протонов: в слабом поле наблюдаются синглеты протонов групп NH (12.13-12.85 м.д.), уширенные сигналы магнитно-неэквивалентных протонов первичных аминогрупп (8.40-9.23 м.д.), а также синглеты протона группы СН (7.96-8.24 м.д.). В сильном поле присутствуют сигналы метокси-(3.82-386 м.д.) и этоксигрупп (1.29, 4.28-4.33 м.д.) [таблица 21].
Спектры ЯМР 13С-{1Н} соединений 64, 65 содержат удвоенные сигналы всех углеродных атомов: 14.26-14.55, 62.49-62.97 и 53.47-53.71 м.д. (OCH2CH3 и OCH3), 134.17-138.88 м.д. (C=N), 139.91-142.10 м.д. (СН), 158.29-158.37 м.д. (C=NNO2), 161.01-163.74 м.д. (С=О). Правильность отнесения сигналов доказана с помощью экспериментов 1Н-13С HMQC, HMBC.
Так, в спектре HMQC соединения 64 наблюдаются корреляции между сигналами протонов и углеродов метильной группы (3.82 м.д. / 53.47 м.д. и 3.86 м.д. / 53.71 м.д.) двух изомеров «а» и «б» соответственно, а также кросс-пики между сигналами протона С3Н и углерода С3 (8.23 м.д. / 139.91 м.д. и 7.96 м.д. / 142.10 м.д.) двух изомеров «а» и «б» соответственно.
В спектре HMBC соединения 64 наблюдаются корреляции между сигналами протона С3Н атома и сигналами С1 (8.23 м.д. / 163.74 и 7.96 м.д. / 161.49 м.д.), а также кросс-пики с атомоми С2 (8.23 м.д. / 133.88 м.д. и 7.96 м.д. / 138.69 м.д.) двух изомеров «а» и «б» соответственно. В более слабом поле проявляются кросс-пики между протонами NH и атомом С3 двух изомеров «а» и «б» (12.18 м.д. / 139.91 м.д. и 12.15 м.д. / 142.10 м.д.), а также между протонами NН и атомом углерода С=NNO2 фрагмента двух изомеров «а» и «б» (12.84 м.д. / 158.37 м.д. и 12.76 м.д., 158.29 м.д.).
Проявление в спектрах ЯМР 1Н, 13С соединений 64, 65 удвоенного набора сигналов протонов и углеродных атомов, может быть объяснено их существованием в растворе ДМСО-d6 при 18-20С в виде смесей стереоизомеров (2 : 1), что связано, по-видимому, с E-, Z-геометрической изомерией относительно связей С=N [162] или s-цис-, s-транс-конформационной изомерией вследствие заторможенного вращения вокруг простой связи С2–С3 [163, 164].