Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 9
1.1. Полифторалкилсодержащие пиразолы 9
1.1.1. Синтез полифторалкилсодержащих пиразолов 10
1.1.2. Методы химической модификации полифторалкилпиразолов
1.1.2.1. Модификация пиразолов по атому азота 24
1.1.2.2. Реакции галогенирования и С-нитрования пиразолов 29
1.1.2.3. Реакции кросс-сочетания пиразолов 31
1.1.2.4. Многоступенчатые модификации и другие реакции пиразолов 34
1.1.3. Биологическая активность полифторалкилсодержащих пиразолов 40
1.2. Полифторалкилсодержащие пиримидины 46
1.2.1. Синтез полифторалкилсодержащих пиримидин-2-онов(тионов) 47
1.2.2. Модификация полифторакилзамещенных пиримидин-2-онов(тионов) 52
1.2.3. Биологическая активность полифторалкилсодержащих пиримидинов 61
2. Обсуждение результатов 68
2.1. Полифторалкилсодержащие пиразолы 69
2.1.1. Метилирование 72
2.1.2. Алкилирование (4-бромбутил)ацетатом 79
2.1.3. Алкилирование 2-(ацетоксиэтоксиметил)ацетатом 82
2.1.4. Рибозилирование 83
2.1.5. Алкилирование параформом 86
2.1.6. Реакция кросс-сочетания 88
2.2. Полифторалкилсодержащие хиноксалин-2-оны 90
2.2.1. Метилирование 91
2.2.2. Алкилирование (4-бромбутил)ацетатом 93
2.3. Полифторалкилсодержащие пиримидин-2-оны 97
2.3.1. Метилирование 99
2.3.2. Алкилирование (4-бромбутил)ацетатом 101
2.3.3. Алкилирование эпихлоригидрином 102
2.3.4. Алкилирование параформом 103
2.4. Полифторалкилсодержащие тиоурацилы 104
2.4.1. Метилирование 106
2.4.2. Алкилирование 2-бромацетофеноном 107
2.4.3. Алкилирование (4-бромбутил)ацетатом 108
2.4.4. Аминометилирование с первичными аминами 110
2.4.5. Реакция аминометилирования с диаминами 112
2.4.6. Бромирование и реакция кросс-сочетания 2-метилтио-6 трифторметилпиримидинона 114
2.5. Биологическая активность полученных соединений 115
2.5.1. Туберкулостатическая активность 115
2.5.2. Антибактериальная активность 117
2.5.3. Противовирусная активность 117
3. Экспериментальная часть 119
3.1. Полифторалкилсодержащие пиразолы 120
3.2. Полифторалкилсодержащие хиноксалин-2-оны 139
3.3. Полифторалкилсодержащие пиримидин-2-оны 145
3.4. Полифторалкилсодержащие тиоурацилы 150
3.5. Биологическая активность и квантово-химические расчеты 162
Заключение 164
Список литературы 166
- Синтез полифторалкилсодержащих пиразолов
- Реакция кросс-сочетания
- Полифторалкилсодержащие тиоурацилы
- Полифторалкилсодержащие хиноксалин-2-оны
Введение к работе
Актуальность работы. Фторорганические соединения используются в различных областях современной экономики. Ярким примером этому является присутствие в настоящее время на фармацевтическом рынке около 25% лекарственных препаратов и более 30% агрохимикатов, представляющих собой фторорганические производные. Уникальные свойства атомов фтора обусловливают проявление отличительных физико-химических и биологических свойств фторсодержащими производными, что делает их перспективными молекулами для создания новых медицинских препаратов или материалов различного назначения
Особого внимания заслуживают фторсодержащие гетероциклические соединения, производные которых широко представлены среди лекарственных препаратов. При этом наиболее используемыми являются азагетероциклы ряда фторхинолоновых антибиотиков, фенотиазиновых нейролептиков (галоперидол, трифтазин), пиримидиновых противоопухолевых (фторурацил, тегафур, капецитабин), противовирусных (трифтортимидин) препаратов и пиразольных нестероидных противовоспалительных средств (целебрекс). Среди современных средств защиты урожая, включающих гербициды, инсектициды и фунгициды, фторированные азагетероциклы также широко представлены производными пиразола (к примеру, пентиопирад, флуазолат).
Помимо этого, фторсодержащие азагетероциклы из-за присутствия в их структуре эндо- и экзоциклических нуклеофильных N-, O-, S- и/или C-активных центров являются ценными органическими реагентами, что делает их способными к модификации в реакциях с электрофилами. Причем наличие нескольких таких центров в молекуле фторгетероцикла делает их конкурентными для электрофильной атаки.
Степень разработанности темы исследования. Анализ литературы показал отсутствие данных по теоретической и экспериментальной оценке нуклеофильных центров даже таких широко используемых гетероциклов, как трифторметилзамещенные пиразолы и пиримидины. Однако сведения по реакционной способности амбидентных нуклеофильных центров могут быть полезными для реализации целенаправленной химической модификации данных гетероциклов.
Целью работы является экспериментальная и теоретическая оценка реакционной способности нуклеофильных центров амбидентных полифторалкилсодержащих азагетероциклов для их химической модификации в реакциях алкилирования. Основными объектами исследования явились полифторалкилсодержащие азагетероциклы ряда пиразола, пиримидина и хиноксалина с различным набором конкурентных нуклеофильных N-, O-, S- и C-реакционных центров. Для достижения заданной цели были поставлены следующие задачи:
1. Теоретическая оценка конкурентных нуклеофильных центров
полифторалкилсодержащих гетероциклов ряда пиразола, хиноксалина и пиримидина с помощью
квантово-химических методов.
2. Экспериментальное исследование реакционных центров данных азагетероциклов при
взаимодействии с электрофильными реагентами, в основном, в реакциях алкилирования и
аминометилирования. Определение факторов, влияющих на региоселективность превращений.
3. Тестирование синтезированных соединений на туберкулостатическую,
антибактериальную и противовирусную активность.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Изучена амбидентная природа конкурентных N1 и N2 реакционных центров полифторалкилсодержащих пиразолов. Найдено, что региоселективность их реакций алкилирования определяется, прежде всего, условиями синтеза: в основных условиях образуются 3-RF- и 5-RF-региоизомеры с преобладанием термодинамически более устойчивых 3-RF-изомеров, тогда как кислые условия способствуют региоспецифичному образованию 3-RF-изомеров. Найдены условия для региоселективного получения 5-RF-региоизомеров в реакции метилирования. Впервые проведено рибозилирование пиразолов. Обнаружена реакция N-этоксиметилирования данных пиразолов. Установлено, что арилирование положения С4 пиразолов возможно с помощью реакции кросс-сочетания через предварительное получение бромпроизводных.
Впервые показано, что 3-полифторалкилхиноксалин-2-оны в реакциях алкилирования
проявляют свойства амбидентных нуклеофилов, образуя N- и О-замещенные продукты. При этом
предпочтительное формирование N-изомеров определяется их термодинамической
устойчивостью и условиями синтеза.
Квантово-химическими расчетами показан амбидентный характер нуклеофильных
центров полифторалкилпиримидин-2-онов, но экспериментально найдено, что электрофильное
замещение с алкилгалогенидами преимущественно проходит по атому кислорода.
Для полифторалкилтиоурацилов теоретически и экспериментально установлена
наибольшая нуклеофильность атома серы, по которому реализуется первоначальное
алкилирование. Показана возможность алкилирования S-замещенных продуктов в основных
условиях по конкурентным центрам O и N3. Обнаружена мультикомпонентная реакция
региоспецифичного гетероаннелирования полифторалкилтиоурацилов в пиримидо[2,1-
b]тиадиазины под действием формалина и первичного амина. Найдено, что 6-трифторметил-2-
метилтиопиримидин-4-он в реакциях последовательного бромирования и кросс-сочетания
образует 6-трифторметил-5-фенилурацил.
Практическая значимость. Разработаны методы региоконтролируемой
функционализации полифторалкилсодержащих пиразолов, хиноксалин-2-онов, пиримидин-2-
онов и тиоурацилов. Предложен удобный метод синтеза полифторалкилпиримидо[2,1-
b]тиадиазинов. Полученные данные по теоретической и экспериментальной оценке
нуклеофильности изучаемых азагетероциклов могут быть использованы для планирования
синтезов на их основе. Синтезированные соединения проявили умеренную
туберкулостатическую и противогриппозную активности.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных и направленном органическом синтезе. Строение новых соединений подтверждено использованием комплексных методов физико-химического анализа (элементный анализ, ИК и ЯМР 1Н, 19F, 13С спектроскопия, ГХ-МС, РСА), выполненных в ЦКП "Спектроскопия и анализ органических соединений". Для анализа реакционных центров и механизма реакции использовали квантово-химические расчеты.
Степень достоверности результатов обеспечена применением современного
высокоточного измерительного оборудования и методик обработки результатов экспериментов, воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Положения, выносимые на защиту:
Результаты, полученные при изучении свойств конкурентных нуклеофильных центров полифторалкилпиразолов в реакциях метилирования, алкилирования, рибозилирования, гидрокси- и этоксиметилирования, а также последовательного бромирования и кросс-сочетания.
Оценка свойств амбидентных N- и О-центров полифторалкилхиноксалин-2-онов, изученная с помощью квантово-химических методов и реакций с алкилгалогенидами.
Расчетные и экспериментальные данные по исследованию реакционных центров полифторалкилпиримидин-2-онов при взаимодействии с йодистым метилом, (4-бромбутил)ацетатом, эпихлоргидрином и параформом.
Анализ нуклеофильности реакционных центров полифторалкилтиоурацилов в реакциях алкилирования, аминометилирования, комбинированного бромирования и кросс-сочетания.
Данные по биологической активности синтезированных соединений.
Личный вклад соискателя состоит в сборе и систематизации литературных данных по получению, модификации и биологический активности изучаемых гетероциклов, постановке задач, планировании и проведении химических экспериментов, анализе полученных данных, в подготовке публикаций по результатам исследований и написание диссертационной работы.
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XIX и XX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011; Екатеринбург, 2016), IX и XI Всероссийских конференциях «Химия фтора» (Москва, 2012, 2016), XXIX Научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Новосибирск, 2015), Научной конференции «Фундаментальные химические исследования XXI века» (Москва, 2016), Домбайском Кластере по органической химии (Домбай, 2016).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и 10 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.
Структура и объем диссертации. Работа общим объёмом 185 страницы состоит из трех основных глав: литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части, а также оглавления, введения, заключения, списка литературы и условных сокращений. Работа содержит 217 ссылок на литературные источники, 17 таблиц, 149 схем и 19 рисунков.
Благодарности. Своему научному руководителю д.х.н. Бургарт Я.В. за помощь и поддержку в выполнении работы. Директору ИОС УрО РАН акад. Чарушину В.Н. и научному руководителю ИОС УрО РАН акад. Чупахину О.Н. за внимание и содействие в выполнении работы. Чл.-корр., проф. Салоутину В. И. за ценные советы и участие в обсуждении результатов. К.х.н. Кодессу М.И., Ежиковой М.А., Маточкиной Е.Г., к.х.н. Слепухину П.А., к.х.н. Коряковой О.В., к.х.н. Баженовой Л.Н., к.х.н. Первовой М.Г., Щур И.В., Сомовой Л.М. за проведение физико-химических исследований. К.б.н. Кравченко М. А. и к.м.н. Зарубаеву В. В. за проведение биологических испытаний. Д.х.н., проф. Хурсану С.Л. и к.х.н. Борисевич С.С. за проведение квантово-химических расчетов. Коллегам по работе: к.х.н. Худиной О. Г., к.х.н. Горяевой М. В., к.х.н. Щеголькову Е. В., к.х.н. Бажину Д. Н., к.х.н. Кудяковой Ю. С., к.х.н. Щербакову К. В. и Немытовой Н А. за ценные советы и дискуссии по работе.
Синтез полифторалкилсодержащих пиразолов
Запатентованы методы получения трифторметилсодержащих (тио)урацилов 1.298-1.300 из 3-аминокротонатов 1.297 циклоконденсацией с различными ароматическими изоцианатами или изотиоцианатами (схема 1.103) [134-136]. Схема 1.1 N- G Н x\z"4v/xl х ,кх основание -N N "ХСХ -« 1.298 R I NCS p,C .0 F3C. .N H OR3 NaH,THF s x x 1.299 О 1.297 G О F,C G о X. -N N. X, Xі, X2, X3 = H, Hal, CN, N02_ HalAlk; Y = H или Hal; R1 = H, Alk, HalAlk, H, CN, NH2; R2 = H, Hal, N02 NH2 NHR, Alk, cy-Alk; A = amine; G = O, S Описана циклизация 3-амино-4,4,4-трифторкротонитрилов 1.301 R1" гґ"" АҐ N II A II H О G 1.300 G=C=N JL T SN Ar N II H О с изо-пропил-изоцианатом в 6-трифторметилцитозины 1.302, которые в результате кислого гидролиза превращаются в 3-изопропил-6-трифтометилрурацилы 1.303 (схема 1.104) [130].
Кислотный гидролиз 2-метокси-6-трифторметилпиримидин-4-она 1.304 и 2-метилтио-6-трифторметилпиримидин-4-она 1.305 позволяет получить 6-трифторметилурацил 1.306 (схема 1.105) [122, 123]. Схема 1.105 \ [ H2SO4;70C f и- FJC T N NH HN NH OMe О N is/NH SMe 1.305 2,2-Диметил-5-(трифторацетил)-1,3-диоксан-4,6-дион 1.306 под действием мочевины или тиомочевины трансформируется в соответствующие 6-гидрокси-1,3-диметил-6-трифторметилпиримидины 1.307, которые после дегидратации дают 1,3-диметил-6-трифторметил(тио)урацилы 1.308 (схема 1.106) [137].
Для пиримидинов, включая полифторалкилсодержащие производные, наиболее характерными являются реакции с электрофильными реагентами (алкилирование, арилирование и др.), которые в зависимости от строения исходных реагентов и условий синтеза могут проходить по альтернативным нуклеофильным центрам: атомам азота N1, N3), по (тио)карбонильным (02, S2) и 0-4 (в случае урацилов)) группам, а также по атому углерода С-5. Возможность атаки по (тио)карбонильным группам обусловлена легкостью кето-енольной и тион-тиольной таутомерии.
Описано алкилирование 4-трифторметилпиримидин-2-онов 1.309 йодистым метилом или аллилбромидом, приводящее к образованию смеси N- и О-замещенных продуктов 1.310 и 1.311. В случае алкилирования пиримидинов, незамещенных по положению 6, авторы наблюдали образование только 1-№метилпиримидин-2-онов 1.312 (схема 1.107) [128]. При этом алкилированию в обоих случаях подвергается атом азота, удаленный от фторированного заместителя.
Метилирование 3-метил-6-трифторметилурацила 1.313 йодистым метилом в присутствии K2CO3 осуществляется по центру N1 с образованием 1,3-дизамещенного продукта 1.314 (схема 1.108) [129].
Алкилирование -незамещенного 6-трифторметилурацила 1.306 изопропилбромидом в ДМСО в присутствии KOBu-ґ осуществляется в основном по атомам кислорода О-2 и О-4 с образованием смеси 2-моно-, 2,4-ди- и 2,3-дизамещенных продуктов 1.317, 1.318 и 1.319, а также побочного 1-метилтиометил-6-трифторметилурацила 1.320, в формировании которого принимает участие растворитель в качестве алкилирующего реагента, возможно, через интермедиат MeS+CH2Br (схема 1.110) [130].
В случае 3-изопропил-6-трифторметилурацила 1.321 алкилирование изопропилбромидом проходит преимущественно по положению О-2, давая 2,3-дизамещенный урацил 1.319, а 1,3-ди(изопропил)- и 1-метилтиометилзамещенные производные 1.322 и 1.323 получены как побочные продукты (схема 1.111) [130]. В отличие от этого, 1-изопропил-6-трифторметилурацил 1.325 в основном реагирует по центру N3 с образованием 1,3-дизамещенного урацила 1.322, при этом 1,4-дизамещенный изомер 1.326 образуется в качестве минорного продукта. Метилирование З-изопропил-6-трифторметилурацила 1.321 под действием диметилсульфата проходит по положению N1. Схема 1.111 F3-- N 0 С РзС- х О РзС О РзС О у Т Me2so4 Т Т -РгВг , Т Т + ТТ+ \ т Me- v г _Рг Y z _Pr Y Pr г -рг Y -Pr \ N-Pr о о о. . „. о . о, j-Pr (основной) (следы) (минорный) 1.324 1.321 1.319 1.322 1.323 F3CV V с v N-pr І Г г-С3Н7Вг If + І II i-ps Y "ijpt Y г Y О О (основной) (минорный) 1.325 1.322 1.326 Арилирование 6-трифторметилурацила 1.306 под действием 2,4-динитро-6-трифторметил-1-хлорбензола проходит по атому азота N3, удаленному от фторированного заместителя, с образованием 3-(2,4-динитро-6-трифторметилфенил)-6-трифторметилурацила 1.327 (схема 1.112) [122]. IESL NH TT"T Конденсация 6-трифторметилурацила 1.306 с 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-1--D рибофуранозой приводит к N-1-три-О-ацетоксирибофуранозилзамещенному урацилу 1.328 (схема 1.113) [123] через образование in situ промежуточного ди-О-триметилсилил-6-трифторметилурацила. Дезацилирование ацетильного производного проходит под действием MeONa, давая 3--D-рибофуранозил-6-трифторметилурацил 1.329.
Реакция кросс-сочетания
Объектами исследования в данной работе явились полифторалкилсодержащие азагетероциклы (пиразолы, пиримидины, а также хиноксалины) с различным набором конкурентных нуклеофильных N-, О-, S- и С-реакционных центров (рис. 2.1). В выбранном ряду гетероциклов изменяется качественный и количественный набор центров, которые могут быть вовлечены в реакции с электрофильными реагентами. В работе выполнено теоретическое и экспериментальное исследование реакционной способности этих азагетероциклов как амбидентных нуклеофилов. I С-реакции при Z = Н
При этом особое внимание уделено гетероциклам ряда пиразола и пиримидина. Предпочтительный выбор для изучения именно таких гетероциклических систем обусловлен их высоким потенциалом для создания физиологически активных соединений (см. главу 1).
Теоретическая оценка реакционных центров, изучаемых амбидентных фторированных азагетероциклов выполнена с помощью программного пакета GAUSSIAN09 [167]. Квантово-химические расчеты проводили методами теории функционала плотности DFT B3LYP [168] и TPSS [169] с базисными наборами 6-311+G(d,p) [170, 171].1
Для экспериментальной оценки реакционной способности данных амбидентных фторированных азагетероциклов и для их химической модификации в качестве основной
Все расчеты выполнены в ФГБУН УфИХ РАН к.х.н. Борисевич С. С. и д.х.н. Хурсаном С. Л. реакции нами выбрано алкилирование, выполненное в различных вариантах (собственно алкилирование, рибозилирование и аминометилирование). Выбор для изучения реакций алкилирования обусловлен тем, что эти процессы являются одними из основных методов построения углеродного скелета молекулы, и поэтому имеют большое значение в органическом синтезе, в том числе при создании лекарственных веществ и витаминов. По недавним подсчетам доля реакций алкилирования в дизайне новых медицинских препаратов составляет 17% [172]. Различают С-, N-, О- и S-алкилирование. В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые и сложные эфиры. Алкилирование протекает обычно как реакция электрофильного замещения, поэтому необходимым условием для прохождения данной реакции является присутствие нуклеофильного С-, N-, О- и S-центра в молекуле субстрата. Этим условиям удовлетворяют фторированные азагетероциклы ряда пиразола, хиноксалина, пиримидина, имеющие различные по количеству и природе нуклеофильные центры (рис. 2.1).
В качестве первоначальных объектов изучения нами выбраны наиболее простые субстраты, имеющие два неэквивалентных нуклеофильных N-центра. Таким критериям отвечают полифторалкилсодержащие пиразолы 1 и их 4-замещенные аналоги, которые из-за миграции подвижного атома водорода имеют два конкурентных N1 и N2 центра. Для унификации всех типов пиразолов нами принята нумерация атомов азота пиразолов, представленная на схеме 2.1. Номер N2 присвоен атому азота при фторированном заместителе, а N1 – при нефторированном остатке. Эти соединения могут вступать в реакции с электрофильными реагентами по двум конкурентным N1 и N2 центрам, что может привести к образованию двух региоизомерных 3-RF- и 5-RF-пиразолов (схема 2.1). Для 4-незамещенных пиразолов 1 возможны также реакции по СН-центру. Схема 2.1 3-RF-H30Mep АГ-алкилирование 5-R -изомер Ранее нуклеофильность полифторсодержащих пиразолов не была исследована с помощью квантово-химических методов. Для теоретической оценки реакционной способности полифторалкилпиразолов 1 выполнены квантово-химические расчеты на примере соединений 1a,б, которые могут существовать в двух таутомерных формах I и II (схема 2.2) из-за обратимого перехода атома водорода между двумя атомами азота N1 и N2. Согласно квантово-химическим расчетам для пиразолов 1a,б наиболее термодинамически стабильной является таутомерная форма I. На схеме 2.2 показана разница в значениях энергии Гиббса таутомеров I и II, оценённая в ацетонитриле, который далее нами был использован для проведения алкилирования, и в приближении идеального газа (на схеме приведены в скобках). Следует отметить, что ранее для пиразола 1а наиболее термодинамически выгодная форма I была зафиксирована с помощью РСА [168].
Для оценки реакционных центров N1 и N2 пиразолов 1а,б использована функция Фукуи, широко применяемая для предсказания реакционного сайта в молекуле [174, 175]. Согласно [174] функция Фукуи может быть определена граничной плотностью электрона на определенном атоме: f (Л = 1 , где N - количество электронов в рассматриваемой атомно-молекулярной I dN і системе. Предполагается, что реакционные сайты молекулы имеют более высокое значение функции Фукуи по сравнению с остальными. При этом можно рассчитать значения функции Фукуи для реакционных центров предпочтительных: 1) для нуклеофильной атаки /+ (г) = pN+1(r)-pN(r) pLUMO(r); 2) для электрофильной атаки: f(r) = pN (г)- pN_1 (г) рномо (г); 3) для радикальной атаки: f(r)= Г г)+Г(г)= - M. ) ) v 2 2 2 где pLUMO(r) ирномо(г) электронное распределение низшей вакантной молекулярной орбитали и высшей занятой молекулярной орбитали соответственно. С другой стороны функция Фукуи может быть рассчитана как: f = р +1— р , где р - заселенность электронов на атоме А.
Принимая во внимание, что атомный заряд определяется как: qA = ZA - рА, где Z - заряд ядра, функция Фукуи для нуклеофильного реакционного центра может быть записана как: /А = IN 4N+1 , где Чн заряд на атоме в молекуле, рассчитанный, например, с помощью NBO анализа [176, 177] а qfj+1 - заряд атома в анион-радикале. Тогда реакционные центры в зависимости от типа атаки можно разделить на: электрофильные центры, предподчительные для
Полифторалкилсодержащие тиоурацилы
Следующим этапом работы стало введение рибофуранозного заместителя в пиразолы 1а,м,з,р,с в результате их конденсации с 1,2,3,5-тетра-О-ацетил--D-рибофуранозой. Следует отметить, что данных о рибозилировании полифторалкилсодержащих пиразолов нами не обнаружено. Для рибозилирования пиразолов 1р,с опробовано два однореакторных способа (схема 2.11). При введении перацилированной рибофуранозы в пиразолы 1р,с по методу
Хильберта-Джонса под действием бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) и триметилсилилтрифторметан-сульфоната (TMSOTf) выделена смесь продуктов 10р,с и 11р,с в соотношениях 5 : 1 и 1 : 1 с выходами смеси 35 и 23%, соответственно. Такие низкие выходы обусловлены неполной конверсией исходных пиразолов 1р,с. Более эффективной оказалась конденсация пиразолов 1р,с с рибозой под действием кислоты Льюиса SnCU. Этот подход привел к увеличению выходов замещенных пиразолов до 62 (10р,11р) и 56 (10с,11с) %, а также к повышению селективности рибозилирования пиразола 1с, так как содержание продукта 10с по отношению к 11с в выделяемой смеси выросло до 10:1. Однако соотношение метил-замещенных продуктов Юр и lip не изменилось. BSA, TMSOTf AcCf ЪАС AcCf ЪАС ?sn 10а,в,м,з,р,с llp,c 1,10,11: R = H, R1 = CF3, R2 = Ph (a), R1 =C2F5 R2 = Ph (в), R1 = H(CF2)2, R2 = Ph (м), R = 4-MeC6H4NN, R1 = CF3, R2 = Ph (з), R1 = R2 = Me (p), R1 = C4F9 R2 = Me (c) Использование ВЭЖХ позволило разделить диметилзамещенные продукты Юр и lip, а из смеси нонафторбутилсодержащих продуктов Юс и 11с выделить преобладающее соединение Юс в чистом виде.
Рибозилирование пиразолов 1а,в,м,з проводили только под действием SnCU (схема 2.11), в результате чего получено по одному основному продукту 10а,в,м,з с выходами 40-59% (второй изомер по данным ГХ-МС образовывался в количестве 2% от основного и выделен не был). Средний выход продуктов объясняется неполной конверсией исходных пиразолов 1 после 72 часов реакции, а такжее трудностями препаративного выделения продуктов при использовании колоночной хроматографии и ВЭЖХ.
При рибозилировании пиразолов 1р,с образуется два типа изомерных продукта 10р,с и 11р,с. Однако получение двух изомеров в случае пиразола 1р, имеющего симметричное строение вследствие эквивалентности метильных заместителей в положениях 3 и 5, указывает на различное стереоизомерное, - или -аномерное, строение продуктов Юр и 11р. Очевидно, что изомеры Юс и 11с, полученные из несимметричного пиразола 1с, тоже являются - и -аномерами, так как их спектры ЯМР 19F характеризуются отсутствием разницы в химических сдвигах атомов фтора нонафторбутильного заместителя.
Для отнесения полученных рибозилированных пиразолов 10а,в,м,р,с и 11р,с к 3-RF- или 5-Яр-региоизомерному ряду нами использованы данные спектроскопии ЯМР 19F. Присутствие сигнала трифторметильной группы пиразолов 10а,з (5F - 99.3, 99.4 м.д.) в той же области, что и в исходных iV-незамещенных пиразолах 1а,з (5F - 99.2, 99.6 м.д.), свидетельствует об их 3-CF3-изомерном строении. Для пиразолов 10м,с и 11с, имеющих полифторалкильные заместители, характеристичным является химический сдвиг атомов фтора -СFг-группы. Резонанс -СF2 группЖ-замещенных пиразолов 10в,м,с и lie (F - 49.4, 48.48, 53.3, 53.4 м.д.) наблюдается в той же области, что и в случае исходных пиразолов 1в,м,с (F - 48.6, 53.0, 52.9 м.д.), что позволяет нам отнести их к 3-РЛпиразолам.
Отсюда можно сделать вывод о региоспецифичном рибозилировании полифторалкилсодержащих пиразолов 1а,в,з,м,с по атому азота N2, приводящем к образованию З-Е -пиразолов 10а,в,з,м,р,с и 11р,с. Региоспецифичность этих превращений можно объяснить блокированием пиридинового атома азота N2 исходных пиразолов 1а,в,з,м,с кислотой Льюиса (схема 2.10).
Для определения аномерного строения продуктов полезными оказались данные спектроскопии ЯМР Н, так как для перацилированных - и -1-рибофуранозил-3,5-диметил-1#-пиразолов Юр и lip характерно различие в химических сдвигах и констант спин спинового взаимодействия (КССВ) для всех протонов рибозильного фрагмента [186]. Наиболее существенную разницу имеют химические сдвиги протонов Н(1 ) и константы 1 ,2 J сахарного остатка. Так, для -аномера сигнал протона Н(1 ) фиксируется в более слабом поле (бн1 6.26 м.д.) и с большей КССВ (1 ,27 5.2 Гц) по сравнению с аналогичными значениями для -аномера (бн1 5.88 м.д., 1 ,2 J 2.4 Гц). На основании этого спектры ЯМР Н соединений 10а,в,м,з,р,с имеющие сигналы Н(1 ) протонов в более сильном поле с меньшей величиной КССВ ( бн1 5.85-5.99 м.д., 1 ,2 J 2.6-3.9 Гц), отнесены к -аномерным формам, а спектры соединений 11р,с с резонансом протонов Н(1 ) при бн 6.24-6.36 м.д. с 1 ,2 J = 5.5-6.1 Гц - к -аномерам.
При сравнении соотношений образующихся - и -аномеров 10а,в,з,м,р,с и 11р,с можно сделать вывод о предпочтительности получения -аномерной формы. Образование в основном только -аномерного изомера 10а,з,м, может быть обусловлено стерическими затруднениями, создаваемыми объемным фенильным заместителем в положении 5.
Снятие защиты с перацилированного сахарного остатка проведено для индивидуальных соединений 10а,в,з,р,с и lip (схема 2.12). Первоначально дезацилирование опробовано на пиразоле Юр в мягких условиях при комнатной температуре в этаноле при катализе водным аммиаком. После 3 ч перемешивания желаемый продукт 12р был выделен в смеси с частично ацилированным производным в соотношении 1 : 1 (по данным спектроскопии ЯМР Н, выполненной для смеси). Соединение 12р было выделено в индивидуальном виде с помощью метода ВЭЖХ, но его выход составил всего 35%. Реакцию дезацилирования соединений 10а,в,з,с и 11р проводили в более жестких условиях для повышения эффективности гидролиза (схема 2.12). При кипячении в метаноле в присутствии MeONa рибофуранозилзамещенные пиразолы 12а,в,з,с и 13р получены с хорошими выходами (77-85%). Строение пиразола 13р подтверждено данными РСА (рис. 2.5)
Далее нами исследована возможность аминометилирования полифторалкилсодержащих пиразолов 1 в реакции Манниха с формальдегидом и аминами. NH-Гетероциклы, как известно, могут вступать в эти реакции как субстрат или в качестве аминной компоненты [187]. Превоначально мы предположили, что пиразолы 1 способны реагировать как субстрат (т.е. соединения, имеющего подвижный водород), способного взаимодействовать с формальдегидом и амином. Однако оказалось, что 4-арилдиазенилпиразол 1и в реакции с бензиламином, используемом в качестве аминной компоненты, не претерпевает изменений в классических условиях реакции Манниха (кислотный катализ, этанол), тогда как из реакции с глицином в тех же условиях вместо ожидаемого N-аминометилзамещенного пиразола А был выделен 3-трифторметил-1-этоксиметилпиразол 14и (схема 2.13). Изменение условий реакции, а именно смена растворителя на ацетонитрил, не привело к образованию продукта аминометилирования. По-видимому, при образовании продукта 14и в качестве субстрата выступила молекула растворителя (этанола), тогда как пиразол 1и прореагировал как аминная компонента (схема 2.14). Реакцию этоксиметилирования пиразола 1к реализовали без использования амина кипячением c параформом в EtOH в присутствии соляной кислоты, получив таким образом пиразол 14к.
Полифторалкилсодержащие хиноксалин-2-оны
ИК спектры записаны на ИК фурье-спектрометре «Perkin Elmer Spectrum One» в интервале 4000–400 см–1 с помощью приставки нарушенного полного внутреннего отражения НПВО, приставки диффузного отражения DRA. Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре «Bruker DRX-400» (1Н, 400 МГц, 13C, 100.6 МГц относительно SiMe4; 19F, 376.4 МГц, относительно С6F6) и на спектрометре «Bruker Avance-500» (1Н, 500.1 МГц, 13С, 125.7 МГц относительно SiMe4, 19F, 470.5 МГц относительно С6F6, 15N, 50.7 МГц), основной растворитель CDCl3, если не указано другого. Элементный анализ C, H, N был выполнен с помощью элементного анализатора «Perkin Elmer PE 2400» серия II CHN-O EA 1108. Элементный анализ фтора выполнен спектрофотометрическим методом с помощью спектрофотометра «Specord 200». Температуры плавления измерены в открытых капиллярах на аппарате для определения точки плавления «Stuart SMP30». Для ВЭЖХ использовали препаративный жидкостной хроматограф «Agilent 1200 Series» с диодно-матричным детектором, препаративным автосамплер (900 мкл) и колонкой «ZORBAX Eclipse XDB-C18 PrepHT» (21.2 150 мм, размер частиц 5 мкм). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле Merck 60 (0.063–0.2 мм). ГХ анализ проведён с использованием газового хроматографа «Shimadzu GC 2010Plus», с пламенно-ионизационным детектором, кварцевой капиллярной колонкой ZB-5 (полидиметилсилоксан, 5 % мас. фенильных групп) длиной 30 м, диаметром 0.25 мм, толщина пленки 0.25 мкм. Температура испарителя 250 С, детектора 300 С. Газ-носитель – азот. Вводили 1.0 мкл растворов образцов с концентрацией 3-5 мг/мл в хлороформе. Для идентификации использовали: - газовый хроматограф/масс-спектрометр «Agilent GC 7890A MS 5975C Inert XL EI/CI» с квадрупольным масс-спектрометрическим детектором, кварцевой капиллярной колонкой HP-5MS (полидиметилсилоксан, 5 % мас. фенильных групп) длиной 30 м, диаметром 0.25 мм, толщина пленки 0.25 мкм. Регистрация масс-спектров в режиме электронной ионизации (70 эВ) при сканировании по полному ионному току в интервале 20-1000 Da; газ-носитель – гелий. Вводили 1.0 мкл растворов образцов с концентрацией 3-5 мг/мл в хлороформе. - газовый хромато-масс-спектрометр «Trace GC Ultra DSQ II», с квадрупольным масс-спектрометрическим детектором, кварцевой капиллярной колонкой Thermo TR-5ms (полидиметилсилоксан, 5 % мас. фенильных групп) длиной 30 м, диаметром 0.25 мм, толщина пленки 0.25 мкм. Регистрация масс-спектров в режиме электронной ионизации (70 эВ) при сканировании по полному ионному току в интервале 20-1000 Da. Газ-носитель - гелий. Вводили 1.0 мкл растворов образцов с концентрацией 3-5 мг/мл в хлороформе. Спектры высокого разрешения были записаны на масс спектрометре «Bruker maXis impact» с электрораспылением (ESI).
Рентгеноструктурные исследования выполнены на автоматическом дифрактометре “Xcalibur 3” по стандартной процедуре (MoКа, графитовый монохроматор, -сканирование с шагом 1о, 295(2) К). Кристаллические структуры решены прямым методом и уточнены полноматричным МНК по F2 с использованием программного пакета SHELXTL [206]. Уточненение для неводородных атомов проведено в анизотропном приближении, атомы водорода, за исключением атомов NH групп, помещены в геометрически рассчитанные положения и включены в уточнение в модели “наездника” в изотропном приближении с зависимыми от родительских атомов тепловыми параметрами. Водороды NH-групп уточнены независимо в изотропном приближении.
Синтез пиразолов 1. 1,3-Дикетон (10 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл), добавляли (64-67%) гидразин гидрат (1г, 12 ммоль), ледяную уксусную кислоту (10 мл) и кипятили 8 ч. Осадок высаживали водой, отфильтровывали и перекристаллизовывали из 50%-ного ЕЮН. Физико-химические характеристики пиразолов совпадают с литературными данными: 1а [157], 16 [73], 1г [207], 1д,л,м, 1е [208], 1ж [207], 1р [180], 16а [209], 166 [210], а для полученных впервые пиразолов 1в,з,и,к,о,п,с приведены ниже.
5-Пентафторэтил-З-фенил-Ш-пиразол (1в) Светло-желтый порошок, выход 77%, т.пл. 119-121 С. Спектр ЯМР Н, , м. д. (J, Гц): 6.82 (1Н, с, Н-5); 7.42-7.49 (2Н, м, Ят,р, С6Н5), 7.58-7.60 (2Н, м, Н0, С6Н5). Спектр ЯМР 19F, 8, м.д. (J, Гц): 48.57 (2F, м, CF2), 77.25 (3F, т, VF-F = 2.1, CF3). Найдено, %: С 50.42; Н 2.68; N 10.63. С11Н7N2F5. Вычислено, %: С 50.39; Н 2.69; N 10.68.
4-[(4-Метилфенил)диазенил]-5-трифторметил-3-фенил-Ш-пиразол (Із) Желтый порошок, выход 87%, т.пл. 230-231 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3230 (N-Н); 1125-1160 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м.д. (J, Гц): 2.43 (3Н, с, С6Н4СН3); 7.28-7.30 (2Н, м, Нт, С6Н4); 7.52-7.57 (ЗН, м, Ит,р, С6Н5); 7.75-7.77 (2Н, м, Но, С6Н4), 7.82-7.85 (2Н, м, Но, С6Н5). Спектр ЯМР 19F, 8, м.д. (J, Гц): 99.2 (с, CF3). Найдено, %: С 61.75; Н 3.76; N 16.84. С17Н13N4F3. Вычислено, %: С 61.82; Н 3.97; N 16.96.
5-Метил-[(4-метилфенил)диазенил]-3-трифторметил-Ш-пиразол (1и). Желтый порошок, выход 87%, т. пл. 183-185 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3236 (N-Н); 1137-1168 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м.д. (J, Гц): 2.43 (3Н, с, СеНСНз); 2.65 (3Н, с, 5-СН3); 7.26-7.29 (2Н, м, Нт, С6Н4); 1.15–7.77 (2Н, м, Н0, С6Н4). Спектр ЯМР 19F, 8, м.д. (J, Гц): 100.3 (с, CF3). Найдено, %: С 53.62; Н 4.16; N 20.87; F 21.20. Сi2НnN4F3. Вычислено, %: С 53.73; Н 4.13; N 20.89.
3-Гептафторпропил-5-метил-[(4-метоксифенил)диазенил]-Ш-пиразол (1к). Темно-оранжевый порошок, выход 78%, т. пл. 142-144 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3170 (N-Н); 1180-1250 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м.д. (J, Гц): 2.61 (3Н, с, 5-СН3); 3.88 (3Н, с, ОСНз); 6.97-7.00 (2Н, м, Нт, С6Н4); 7.79-7.81 (2Н, м, Н0, С6Н4). Спектр ЯМР 19F, , м. д.: 35.55 (2F, м, 2 -CF2); 52.30 (2F, м, l -CF2); 81.5 (3F, т, J = 9.4, CF3). Найдено, %:С 43.88; Н 2.75; N 14.36. С14Н11F7N4О. Вычислено, %: С 43.76; Н 2.89; N 14.58.
5-Метил-[(4-метилфенил)диазенил]-3-(1,1,2,2,3,3,4,4-октафторбутил)-1Я-пиразол (1о). Желтый порошок, выход 85%, т. пл. 102-103 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3244 (N-Н), 1130-1170 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м.д. (J, Гц): 2.42 (3Н, с, СеНСНз); 2.67 (3Н, с, 5-СН3); 6.17 (Ш, т. т, 27Н–F = 52.0, VН–F = 5.6, Н(СF2)2); 7.27-7.29 (2Н, м, Hm, С6Н4); 7.70-7.72 (2Н, м, Н0, С6Н4). Спектр ЯМР 19F, 8, м.д. (J, Гц): 24.3-24.5 (2F, м, НCF2); 31.7-31.8 (2F, м, CF2); 37.6-37.7 (2F, м, CF2); 53.0-53.1 (2F, м, l -CF2). Найдено, %: С 44.95; Н 2.98; N 13.85; F 37.71. Сi5Нi2N4F8. Вычислено, %: С 45.01; Н 3.02; N 14.00; F 37.97.
3-Гептафторпропил-5-фенил-[(4-метилфенил)диазенил]-Ш-пиразол (1п). Желтый порошок, выход 78%, т. пл. 178-180 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3195 (N-Н), 1201-1241 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м. д. (J, Гц): 2.39 (3Н, с, СеНСНз); 7.26-7.29 (2Н, м, Нт, С6Н4); 7.50-7.52 (ЗН, м, Ят,р, С6Н5); 7.68-7.70 (2Н, м, Н0, С6Н4); 7.76-7.78 (ЗН, м, Н0, С6Н5). Спектр ЯМР 19F, , м. д.: 37.0-37.1 (2F, м, 2 -CF2); 53.9-54.0 (2F, м, l -CF2); 81.6 (3F, т, J = 9.7, CF3). Найдено, %:С 53.15; Н 3.12; F 30.78; N 13.10. Сi9Нi3F7N4. Вычислено, %: С 53.03; Н 3.05; F 30.90; N 13.02.
3-Метил-4-[(4-метилфенил)диазенил]-5-нонафторбутил-Ш-пиразол (1с). Желтый порошок, выход 89%, т.пл. 118-120 С. ИК спектр (НПВО), v, см"1: 3183 (N-Н), 1134-1264 (C-F). Спектр ЯМР Н, , м. д. (J, Гц): 2.42 (3Н, с, С6Н4СН3); 2.63 (3Н, с, 3-СНз); 7.28-7.30 (2Н, м, Нт, С6Н4); 7.72-7.74 (2Н, м, Н0, С6Н4). Спектр ЯМР 19F, 8, м.д. (J, Гц): 35.9-36.0 (2F, м, CF2); 39.2-39.3 (2F, м, CF2); 52.9-53.0 (2F, м, CF2); 80.8-80.9 (3F, м, CF3). Найдено, %: С 43.24; Н 2.45; N 13.54. Сi5НnN4F9. Вычислено, %: С 43.07; Н 2.65; N 13.40.
Синтез метилзамещенных пиразолов 2а,в,д,е,з-к и За-к. Метод 1. Смесь пиразола 1а-к (0.7 ммоль),Ме1 (0.141 г, 1 ммоль),К2СОз (0.138 г, 1 ммоль) в MeCN (15 мл) кипятили 4-8 ч. Неорганический осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Соединения За-к и 2а,в,д,е,з-к очищали колоночной хроматографией, элюент хлороформ. Пиразолы Зб,г,ж выделяли как индивидуальные вещества. Пиразолы Зв,д,з-к выделяли в индивидуальном виде с помощью второй колоночной хроматографии, элюент хлороформ -гексан 2:1.