Содержание к диссертации
Введение
1. Фосфорилированные циклодекстрины. методы получения и особенности химического поведения (Литературный обзор) 9
LI. Фосфорилироваиие циклодекстринов производными трехвалентного фосфора 13
1.1.1. Хлорапгидридиый метод 14
1.1.1.1. Перфосфорилирование циклодекстринов 14
1.1.1.2. Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов 19
1.1.1.3. Селективное фосфорилироваиие производных циклодекстринов 27
1.1.2. Фосфорилироваиие амидами кислот трехвалентного фосфора 37
1.1.2.1. Перфосфорилирование циклодекстринов 37
1.1.2.2. Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов 40
1.1.2.3. Селективное фосфорилироваиие производных циклодекстринов 40
1.2. Циклофосфорилирование fi-циклодекстршш 41
1.2.1. 2,3 -фосфоїщклизация пер-б-0-трет-бутил(дішетгиі)силил-/З-циклодекстрина 41
1.2.2. Синтез «кэппированных» производных fl-циклодекстрина 47
1.3. Фосфорилироваиие р-циклодекстрииа производными пятивалентного фосфора ...49
2. Региоселективное ацилирование в-циклодекстрина (Обсуждение результатов) 53
З- Особенности изомеризации «фосфинит-фосфиноксид» производных р-циклодекстрина и родственных гидроксилсодержащих соединений (Обсуждение результатов) 70
4. Соединения включения типа «гость-хозяин» р-циклодекстрина и его гидроксипропилированного производного (обсуждениерезультатов) 87
4.1. Незамещенный Р-никлодекстрип 88
5. Экспериментальная часть 94
6. Выводы 109
Список литературы
- Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов
- Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов
- Фосфорилироваиие р-циклодекстрииа производными пятивалентного фосфора
- Незамещенный Р-никлодекстрип
Введение к работе
Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, в которых остатки D-глюкопиранозы соединены a-l-4-гликозидными связями. Благодаря наличию внутренней хиральной полости, циклодекстрины обладают рядом уникальных свойств, основным из которых является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин». Именно эта способность и определяет в последние десятилетия интерес к фундаментальным и прикладным исследованиям циклодекстринов (и прежде всего, самого доступного из них — (З-циклодекстрина) и их производных [1-3]. Следует также отметить такие достоинства циклодекстринов как нетоксичность, биоразлагаемость и дешевизна. В связи с этим в настоящее время циклодекстрины и их многочисленные производные стали привлекать к себе особое внимание исследователей, работающих в области супрамолекулярной химии, тонкого органического синтеза и в различных междисциплинарных направлениях [4-6].
Многие важные свойства циклодекстринов, в том числе растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направленно изменены путем селективной модификации их молекул [7]. Особый интерес представляют амфифильные производные, [б, 8, 9], которые содержат, например, остатки жирных кислот и находят применение как переносчики субстрата в двухфазном катализе, [10], при трансмембранном транспорте биологически активных молекул [5], при приготовлении пленок Ленгмюра-Блоджетт [11], при исследовании свойств мицелл и везикул на их основе [12], как супрамолекулярные «машины» [13], а также в качестве чувствительного элемента в сенсорных системах для определения других молекул [14].
Направленная функционализация циклодекстринов представляет собой сложную в экспериментальном отношении задачу из-за присутствия в молекулах этих соединений трех типов различных по природе гидроксильных групп, склонных к образованию внутри- и межмолекулярных водородных связей [15, 16]. В препаративной практике обычным является образование продуктов с неселективно замещенными первичными и вторичными гидроксильными группами. Между тем, в практическом отношении наиболее важными являются региоселективно замещенные циклодекстрины, комбинирующие в своей структуре лиофильные и полярные фрагменты. В качестве последних весьма перспективными могут быть карбонильные и фосфорильные функции. Именно эти вещества в настоящее время рассматриваются как «строительные блоки» в дизайне некоторых супрамолекулярных структур [17]. Для получения таких производных циклодекстринов обычно применяют трудоемкие многостадийные синтезы с использованием защитных групп [7].
В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное изучению превращений Р-циклодекстрина в процессах непосредственного ацилирования и одного из перспективных вариантов фосфорилирования. Второе направление основано на использовании ценного в химическом отношении реагента — дифенилхлорфосфина (хлорангидрида дифенилфосфинистой кислоты). Нам удалось обнаружить необычный и очень интересный факт самопроизвольного превращения первично образующихся олигодифенилфосфинитов р-циклодекстрина в фосфорильные системы, которые могут частично или полностью вступать в дальнейшие реакции. Необычность полученного результата потребовала расширения границ наших планов, в том числе в направлении проведения модельных экспериментов. Первые выводы о химизме необычных явлений включены в настоящую диссертацию.
Целями работы являются:
Поиск общих закономерностей ацилирования р-циклодекстрина хлорангидридами карбоновых кислот и изучение влияния условий реакции на рсгиоселективность ацилирования. Исследование регионаправлешюсти фосфорилирования Р-циклодекстрина хлорангидридом дифенилфосфииистой кислоты и условий изомеризации фосфинитных фрагментов в фосфиноксидные. Выяснение характера супрамолекулярного влияния циклодекстриновой полости на ход и направленность ацилирования хлорангидридами карбоновых кислот и фосфорилирования хлорангидридом дифенилфосфииистой кислоты. Исследование возможности образования соединений включения р-циклодекстрина и его водорастворимого гидроксипропилированного производного с некоторыми ароматическими соединениями, являющимися синтетическими предшественниками медицинского препарата «Ибупрофен».
Научная новизна работы заключается в том, что:
Впервые выявлены общие закономерности ацилирования Р-циклодекстрина хлорангидридами карбоновых кислот, в том числе влияние условий реакции и природы оснований на рсгиоселективность ацилирования.
Обнаружено определяющее влияние циклодекстриновой полости на ход и глубину ацилирования.
Впервые в ряду Р(1П)-фосфорилированных производных циклодекстринов и других углеводов обнаружена изомеризация «фосфинит — фосфиноксид» и изучены условия ее проведения.
Практическая значимость.
Синтезированы региоселективно замещенные по первичным гидроксильпым группам с разной степенью замещения валерианированные
производные Р-циклодекстрина. В результате фосфинит-фосфшюксидной
изомеризации получены производные Р-циклодекстрина, содержащие
фосфиноксидные фрагменты и представляющие интерес как специфические
детергенты и полупродукты для последующего синтеза фосфинов с
функциональными группами, закрепленными на циклодекстриновой
матрице. Показана практическая возможность включения некоторых
ароматических соединений, синтетических предшественников
«Ибупрофена», для последующих энантиоселективных превращений.
Апробация работы.
Результаты работы были представлены и обсуждались на XV Международной конференции по химии фосфора (Сендай, Япония, 2001 г.), научных сессиях МПГУ (2002, 2003 гг.), 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, серо- и кремнийорганических соединений («Петербургские встречи», Санкт-Петербург, 2002 г.), 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2002 г.), III Молодежной школе-конференции по органическому синтезу (Санкт-Петербург, 2002 г.), II Международном симпозиуме по супрамолекулярной химии (Казань, 2002 г.) и XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).
Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2001 по 2002 г. работа была непосредственно связана с выполнением гранта Федеральной целевой программы «Интеграция» (грант № 257), а с 2002 по 2003 г. - с выполнением гранта Российского фонда фундаментальных исследований (грант №02-03-32694).
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит J_0 таблиц, 82 схемы и 9 рисунков. Список цитируемой литературы включает 103 наименования. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного фосфорилированным циклодекстринам (методам их получения и особенностям химического поведения), обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы.
Автор считает приятным долгом поблагодарить своих научных руководителей д.х.н., проф. М.К. Грачева и к.х.н. Г.И. Курочкину за постоянную поддержку и внимание. Благодарен за участие, помощь и ценные научные консультации - зав. кафедрой д.х.н., проф., чл.корр. РАН Э.Е. Нифацтьеву, а также к.х.н., ст.н.с. ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Л.О. Кононову, к.х.н. Л.К. Васяниной за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР.
Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов
В промышленности и лабораторных исследованиях для фосфорилирования органических нуклеофилов традиционно используют соединения пяти- и трехвалентного фосфора [29]. При этом, в последний период времени большее внимание уделяется производным трехвалентного фосфора. Установлено, что применение этих соединений обеспечивает максимальные скорости фосфорилирования и позволяет избегать таких побочных процессов, как дезалкилирование и элиминирование. Именно использование реагентов трехвалентного фосфора определило интенсивный рост таких направлений тонкого органического синтеза, как получение фосфолипидов [30], олигонуклеотидов [31], фосфорилированных Сахаров [32] и др. Среди большого количества возможных фосфор ил ирующих реагентов на основе трехвалентного фосфора можно выделить две основные группы: хлорангидриды и амиды кислот трехвалентного фосфора. Каждой из этих групп присущи свои достоинства и недостатки, так что исследователь при выборе фосфорилирующего средства должен их учитывать применительно к конкретному объекту фосфорилирования. Это особенно важно иметь в виду при фосфорилировании такого сложного природного объекта как циклодекстрины. 1.1.1. Хлорангидридный метод
Известно, что гидроксильные группы циклодекстрннов могут быть полностью этерифицированы хлорангидридами органических кислот в пиридине или другом растворителе, содержащем третичный амин в качестве основания [7]. При этом, обычно природа ацилирующего агента оказывает малое влияние в отношении селективной этерификации гидроксильных групп положений 2,3 или 6 глюкозидных фрагментов циклодекстрина. Исключение составляют лишь хлорангидриды пространственно затрудненных кислот, которые предпочтительнее этерифицируют первичные гидроксилы циклодекстрина [33, 34].
К сожалению, такие перзамещенные циклодекстрины, хотя и обладают, в отличие от исходных циклодекстрннов, высокой органорастворимостыо, нашли себе весьма ограниченное практическое применение в первую очередь из-за трудностей, связанных с их последующей функционализацией. В этом отношении P(V и, особенно, Р(Ш)-производные циклодекстрннов могут обладать значительно большей практической значимостью. Исторически первая работа была посвящена перфосфорилированным производным, которые получали путем обработки а-, р- или у-циклодекстрина избытком этиленхлорфосфита в пиридине. При этом, продукты не выделялись в индивидуальном виде, а лишь анализировались в реакционной смеси методом спектроскопии ЯМР 31Р [35].
Спектры ЯМР Р перфосфорилированных этиленхлорфосфитом циклодекстринов. А - у-циклодекстрин, Б - р-циклодекстрии, В — а-ци кл одекстрин. Однако спектральная картина оказалась различной для разных циклодекстринов (а-, р- и у-). Так, в спектре ЯМР 3,Р реакционной массы перфосфорилированного у-циклодекстрина авторы наблюдали три группы сигналов с одинаковыми интегральными интенсивностями, относящимися, по мнению авторов, к ядрам атомов фосфора, связанным с положениями О-С6, О-С2 и О-С3 соответственно; для а-циклодекстрина - один уширенный сигнал. Для р-циклодекстрина - две группы сигналов в области 135.2 м.д. и 133.5 м.д. (соотношение 2:1). При этом, более интенсивный сигнал отнесен авторами к ядрам атомов фосфора, связанных с положениями О-С и О-С (Рисунок 1). Это находится, на наш взгляд, в противоречии с дальнейшими результатами, приведенными в той же работе по фосфорилироваиию перметилированного по положениям 2 и б р-циклодекстрина 7.
Наблюдаемый в этом случае сигнал ядер фосфора у соединения 8 в области 133.5 м.д. соответствует по химическому сдвигу меньшему из сигналов перзамещенного производного, что приводит к предположению, что сигнал двойной интегральной интенсивности, вероятно, соответствует ядрам атомов фосфора, связанных с положениями 2 и 6.
Позднее, в нашей лаборатории были проведены систематические исследования пер- и регионаправленного фосфорилирования а-, 3- и у-циклодекстринов хлорангидридами кислот трехвалентного фосфора [36,37]. Анализ реакционных смесей синтеза Р(Ш)-производных циклодекстринов методом спектроскопии ЯМР на ядрах 31Р подтвердил предположение о том, что уширенный сигнал в области 135.2 м.д. принадлежит ядрам атомов фосфора фосфорсодержащих остатков в положениях 2 и 6 глюкозидных фрагментов.
В работе [36] показано, что а-циклодекстрин 1 перфосфорилируется 2-хлор-5,5-(диметил)-1,3,2-диоксафосфоринаном 10 в гетерогенной среде в диокеане в присутствии акцептора хлористого водорода - триэтиламина с образованием перфосфорилированного производного 11. При этом, было замечено, что по мере фосфорилирования производные а-циклодекстрина становятся уже растворимыми в д и океане и фосфорилирование ускоряется.
Фосфорилироваиие частично защищенных производных циклодекстринов
Попытки перфосфорилирования а- и Р-циклодекстринов простейшими амидами кислот трехвалентного фосфора (гексаэтил- 48 и гексаметилтр нами дом 49 фосфористой кислот, а так же диэтил амидом неопентиленфофористой кислоты 50) оказались неудачными, т.к. фосфорилирование начиналось только при повышенной температуре (100-120С), проходило не до конца и сопровождалось образованием значительных количеств побочных продуктов. Поэтому в работе [36] обратились к азолидам кислот трехвалентного фосфора — 1,2,4-триазолиду неопентиленфосфористой кислоты 37 и 3,5-диметилпиразолиду неопеитиленфосфористой кислоты 51, ранее зарекомендовавшими себя как очень мягкие, но высокоселективные и эффективные фосфорилирующие средства для некоторых гидроксилсодержащих соединений [42].
Контроль за полнотой фосфорилирования проводили методом спектроскопии ЯМР 31Р по исчезновению сигналов исходных азолидфосфитов (5"р 102 м.д. 37, 104 м.д. 51) и по появлению сигнала соответствующего перфосфорилированного продукта 9.
В пользу исчерпывающего фосфорилирования свободных гидроксильных групп Р-циклодекстрина и отсутствия дальнейших нежелательных превращений свидетельствовал следующий факт: при введении избытка фосфорилирующего средства, по данным спектроскопии ЯМР31Р, реакция далее не идет и в реакционной массе фиксируется сигнал не вступившего в реакцию азолидфосфита в ожидаемом интегральном отношении с продуктом реакции. Таким образом, азолидфосфитный метод оказался наиболее удобным и эффективным.
Принимая во внимание особую важность Р(Ш)-производных циклодекстринов как самостоятельных продуктов, а также как исходных соединений для дальнейшей направленной функционализации, в работе [43] авторы поставили своей целью выделить в индивидуальном виде и охарактеризовать пер-Р(Ш)-производные Р-циклодекстрина. Это удалось осуществить лишь с помощью фосфотриазолидного метода, разработанного ранее в нашей лаборатории [44].
Реакция проводилась в диоксане (60С, 2 ч) при избытке фосфор ил ирующего агента. Перфосфитное производное циклодекстрина 9 выделено с выходом 40% в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на свежепрокаленной окиси алюминия.
Дополнительно отметим и тот факт, что индивидуально выделенный продукт 9 в спектре ЯМР 31Р характеризуется не двумя сигналами при 121 и 123 м.д., как отмечалось ранее при синтезе соединения 9 действием хлорциклофосфита на р-циклодекстрин в пиридине [35,36], а одним уширенным сигналом при 122 м.д. [43]. Отдельным экспериментом было показано, что введение в раствор индивидуального перфосфита 9 одного мольного эквивалента гидрохлорида пиридина приводит к образованию двух упомянутых сигналов в области 121 и 123 м.д., что, видимо, является следствием включения гидрохлорида пиридина в полость циклодекстрина [45].
Кроме того, это производное р-циклордекстрина 9 благодаря наличию свободной хиральной полости проявляет «необычные» свойства, например, перефосфорилирование [43, 46], легкое окисление Р(Ш)-фрагментов оксидом азота (II) и, наоборот, трудность при присоединении серы [45]. 1.1.2.2. Фосфорилирование частично защищенных производных циклодекстринов
Описанный в предыдущем разделе фосфоазолидный метод применим и для фосфорилирования защищенных производных циклодекстринов. Так, в работе [47] описано получение полностью Р(Ш)-фосфорилированного по вторичным гидроксильным группам производного гептакис-б-0-ш/7еш-бутил-(диметил)силил-р-циклодекстрина 19. Наличие с ил ильных группировок обеспечивает его хорошую растворимость практически во всех органических растворителях.
Фосфорилироваиие р-циклодекстрииа производными пятивалентного фосфора
Известно, что углеводсодержащие эфиры фосфорной кислоты играют большую роль в процессах жизнедеятельности организмов, что определяет постоянное внимание исследователей к вопросам их синтеза. К настоящему времени проведены фундаментальные исследования по фосфорилированию моно- и олигосахаридов, а также некоторых полисахаридов [32]. Как отмечалось во введении к главе 1.1, в последнее время при фосфорилировании сложных природных соединений большое внимание уделяется производным трехвалентного фосфора. Между тем, в отдельных случаях, когда необходимо провести селективное фосфорилирование различных по природе гидроксильных групп, обращение к фосфорилирующим реагентам на основе пятивалентного фосфора может быть более эффективеым из-за их пониженной реакционной способности и, соответственной, большей избирательности. К сожалению, проблеме фосфорилирования циклодекстринов производными пятивалентного фосфора до настоящего времени уделялось очень мало внимания. Так, в работе [64] действием дифенилхлорфосфата на р-циклодекстрин в пиридине получен моно-6-О-фосфат-р-циклодекстрин для целей биомиметических исследований.
Реакция проводилась при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный монофосфат охарактеризован методами ТСХ и спектроскопии ЯМР Н. К сожалению, местонахождение фосфорсодержащего фрагмента лишь постулируется, и в публикации отсутствуют данные спектроскопии ЯМР31Р, элементного анализа, что существенно снижает ценность данной работы.
В работе [47] рассмотрена возможность эффективного синтеза водорастворимых, анионогенных фосфатсодержащих циклодекстринов для последующего их применения как переносчиков органического субстрата в двухфазном катализе. С этой целью на основе незамещенного Р-циклодекстрина получены соответствующие фосфаты путем реакции с хлорокисью фосфора и последующего гидролиза промежуточно образующихся дихлорфосфатов циклодекстрина. Полученные производные 68-70 очищались от примеси гидрохлорида триэтиламина диализом. Выделенные соединения охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР 31Р и Н, а также элементным анализом.
Доступными методами определить точное положение заместителей в полученных соединениях оказалось невозможно, но, очевидно, реакция протекает нерегиоселективно, и образуются хаотично замещенные производные.
Подобным образом, реакцией с метилдихлорфосфонатом и последующим гидролизом, были получены соединения 71 и 72 [47].
Благодаря более низкой реакционной способности этого фосфор ил ирующего реагента, по сравнению с хлорокисыо фосфора и особым условиям проведения реакции, в данном случае ожидалось получение производных замещенных преимущественно по первичным гидроксильным группам [65].
Регионаправленная химическая модификация циклодекстринов представляет собой непростую задачу из-за ряда их структурных особенностей. Так, глюкопиранозные кольца содержат большое количество вторичных гидроксильных групп в положениях 2, 3 и первичные гидроксогруппы в положениях 6, что приводит к необходимости учитывать так называемый «статистический» фактор, играющий существенную роль при последовательном накоплении заместителей в молекуле циклодекстрина. Кроме того, наличие внутренней хиральной полости, как оказалось, может существенно изменять ход и направление «обычных» реакций.
Среди известных подходов к селективной функционализации циклодекстринов [7J наиболее привлекательными для введения остатков жирных кислот в циклодекстрины кажутся одностадийные схемы, основанные на прямом ацилировании незамещенных циклодекстринов. Хотя селективное ацилирование гидроксильных групп (прежде всего первичных) различными ацилирующими агентами хорошо известно в химии моносахаридов и нециклических олигосахаридов [68,69], прямое перенесение условий ацилирования на циклодекстрины во многих случаях невозможно [7,9,23,33,65,70-72]. Ацилирование циклодекстринов часто протекает нерегиоселективно, при этом направление и степень замещения гидроксильных групп в них существенно зависят от условий проведения реакции. Несмотря на большое количество опубликованных работ на эту тему, направленная модификация циклодекстринов все еще является сложной экспериментальной задачей, и поэтому исследование путей синтеза их производных представляет собой актуальное направление современной органической химии.
Незамещенный Р-никлодекстрип
Одним из важнейших свойств циклодекстринов и их производных является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин». Благодаря этому свойству они уже сегодня нашли применение в различных междисциплинарных прикладных отраслях [4, 5], и в качестве модельной системы для исследования не ковал ентных взаимодействий, поскольку именно они являются движущей силой процесса комплексообразования («включения») [17].
Как правило, соединения включения следуют простой стехиометрии 1:1, 2:1, 1:2, 2:2 и т.д. (чаще всего 1:1). Образование комплекса представляет собой равновесие между циклодекстрином, «гостем» и соединением включения. Другая возможность заключается в образовании так называемых «супрамолекулярных» полимеров, когда некий длинноцепочечныи заместитель, находящийся на стороне первичных гидроксильиых групп («гость») включается в гидрофобную полость другой молекулы такого же циклодекстрина («хозяина»), образуя таким образом, чаще всего в кристаллах, олиго- или полимероподобную линейную структуру [34, 76, 91].
Для обнаружения образовавшегося комплекса может быть использовано практически любое свойство системы, меняющееся при образовании комплекса [92], например: растворимость [93], давление паров растворителя, химические сдвиги в спектрах ЯМР на ядрах н, 13С, 31Р и т.д. [21], поверхностное натяжение [94], циркулярный дихроизм [95], оптическое поглощение [96] и некоторые другие [17, 97]. Каждый из этих методов имеет свои ограничения, тем не менее, в большинстве случаев они позволяют не только обнаружить комплекс, но и определить константу устойчивости и некоторые термодинамические параметры [90].
В данной работе с использованием спектроскопии ЯМР Н, мы предприняли исследование возможности образования соединений включения Р-циклодекстрина и его водорастворимого гидроксипропилированного производного с некоторыми ароматическими соединениями, являющимися синтетическими предшественниками медицинского препарата «Ибупрофен» [1-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота]. Первоначально нами была исследована возможность образования соединений включения типа «гость-хозяин» Р-циклодекстрина с I -(4-изобутилфенил)-этилхлоридом XLI. Согласно литературным данным [21,98], при включении в гидрофобную полость р-циклодекстрина («хозяина») молекулы «гостя», особенно если его ароматический цикл находится внутри полости, в спектрах ЯМР Н сильнее всего реагируют протоны Н(3) и Н(5) глюкозиди ых фрагментов р-циклодекстрина, так как именно они ориентированы внутрь циклодекстриновой полости (Рисунок 9). При этом, сигналы других протонов [Н(1), Н(2), Н(4) и Н(6)] практически не изменяют своих положений в спектрах ЯМР ]Н соответствующих соединений включения.
Для надежной и удобной интерпретации спектров ЯМР Н первоначально исключили наложение сильноуширенного сигнала от большого количества протонов гидроксильных групп Р-циклодекстрина на сигналы протонов [Н(2)-Н(б)] циклодекстр и нового каркаса, находящиеся в области 3.50 - 4.05 м.д. Для этого перед началом экспериментов по исследованию образования соединения включения типа «гость - хозяин» на основе р-циклодекстрина («хозяин») и 1-(4-изобутилфенил)-этилхлорида («гость») мы максимально возможно заменили протий гидроксильных групп на дейтерий1. Полученный таким образом р-циклодекстрин использовали в последующих экспериментах по образованию соединений включения.
Для решения поставленной задачи нами были приготовлены и исследованы методом спектроскопии ЯМР !Н три водных (D2O) раствора с различным соотношением «гость - хозяин»: 0.5:1 (0.007 : 0.013 моль/л -раствор №1) и 1:1 (0.013 :0.013 моль/л — раствор №2), а также контрольный раствор Р-циклодекстрина в D2O (0.004 моль/л - раствор № 3).
