Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Множество природных веществ, медицинских препаратов, функциональных материалов содержит биарильный фрагмент. Синтез биарилов имеет более чем вековую историю: от классической реакции Ульмана (схема 1, A) до кросс-сочетания по Сузуки (схема 1, B) и родственных катализируемых переходными металлами превращений. На данный момент, сочетание по Сузуки - один из наиболее эффективных общих методов синтеза биарилов. Однако при использовании азотистых гетероциклов в качестве одного или обоих сочетающихся партнеров (гетарилгалогенид и гетарилбороновая кислота/эфир) эта реакция протекает не всегда гладко и требует специфических дорогостоящих лигандов. Между тем, именно бигетарильный или гетарил-арильный мотив присутствует во многих биологически активных соединениях. Поэтому разработка альтернативных методов синтеза бигетарилов - весьма актуальная задача.
А: 2 ^ у— X Ъ J—(( -"?
\==/ heating \=/ \=/
X=l, Вг
Pd-cat.
В: R1-BY, + R2-X * R1-R2
Base
Solvent
R1, R2 = aryl, hetaryl, vinyl, alkenyl, alkynyl X = Hal, OTf etc. Y = OH, OR, Hal etc.
Схема 1
В последние годы в синтезе разнообразных карбо- и гетероциклических соединений с успехом применяют производные ацетилена. В частности, одним из общих методов синтеза пятичленных гетероциклов являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. В качестве диполярофилов в этих реакциях наряду с прочими используют активированные производные ацетилена - в большинстве случаев, эфиры ацетилендикарбоновой кислоты, алкилпропаргилаты и их аналоги. Значительно реже диполярофилами служат арилацетилены. Что же касается гетарилацетиленов, то в литературе имеются многочисленные примеры их использования в реакциях циклоприсоединения к азидам (реакция Хьюсгена). Реакции гетарилацетиленов с диполями других типов (нитронами, нитрилоксидами, диазоалканами) довольно редки. Между тем, именно реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к гетарилацетиленам, по нашему мнению, могут стать альтернативным методом синтеза бигетарилов (схема 2).
Dipolarophile 1,3-Dipole
Схема 2
Целью настоящей работы было исследование реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения между гетарилацетиленами и различными 1,3-диполями как возможного нового подхода к синтезу бигетарилов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
- осуществить синтез алкинилпроизводных пиридина 1, пиразина 2, хиноксалина 3,
1,3-диметилурацила 4, 1,3-диметиллумазина 5, 6,8-диметилпиримидо[4,5-c]пиридазин-
5,7(6H,8H)-диона 6 и 1,3-диметил-1H-перимидин-2(3H)-она 7 (схема 3);
- изучить реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения гетарилацетиленов 1-7 с
азиний-илидами 8 и азометин-иминами 9, оптимизировать условия их проведения;
- выявить закономерности протекания вышеуказанных реакций в зависимости от структуры гетарилацетилена и природы диполя, определить сферу применимости реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения как препаративного метода получения бигетарилов.
Схема 3
Выбор соединений 1-7 в качестве объектов исследования определялся несколькими обстоятельствами. Во-первых, гетероциклические системы этих соединений служат структурной основой множества биологически активных молекул. Во-вторых, соединения 1-7 различаются степенью электронодефицитности ядра, к которому присоединены ацетиленовые заместители. В-третьих, реализация реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения между диполярофилами 1-7 и диполями 8,9 позволила бы получить бигетарилы, содержащие два фармакофорных фрагмента.
Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы. Впервые тг-дефицитные гетарилацетилены 1-7 были использованы в качестве диполярофилов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с генерируемыми in situ азиний-илидами 8 и азометин-иминами 9. Показано, что 1,3-диполярное циклоприсоединение к гетарилацетиленам может служить альтернативным методом синтеза бигетарилов.
Выявлено, что трехкомпонентная реакция между пиридином (или изохинолином), этилхлорацетатом и гетарилацетиленами 1-7 (производными пиразина, хиноксалина, урацила, лумазина, перимидона) в присутствии основания позволяет получить с хорошими выходами бигетарилы, содержащие индолизиновый или пирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент.
Найдено, что гетарилацетилены 1-6 вступают как в катализируемую солями меди (I), так и термическую реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометин-иминами (2-арилиден-5-оксопиразолидин-2-ий-1-идами) 9, образуя с хорошими выходами бигетарилы, содержащие 2,3-дигидропиразоло[1,2-a]пиразолоновый фрагмент.
Установлено, что степень электронодефицитности гетарилацетилена 1-7, а также наличие и природа ордао-заместителя в гетерокольце оказывают существенное влияние на протекание реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с азиний-илидами и азометин-иминами. Электронная природа арильного заместителя в азометин-иминах 9 также влияет на эффективность реакции циклоприсоединения.
Разработаны эффективные методы синтеза бигетарилов, содержащих
фармакофорные индолизиновый, пирроло[2,1-a]изохинолиновый и 2,3-
дигидропиразоло[1,2-a]пиразолоновый фрагменты.
Положение, выносимое на защиту: способ получения бигетарилов (гетарил-индолизинов, гетарил-пирроло[2,1-a]изохинолинов, гетарил-пиразоло[1,2-a]пиразолонов), основанный на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между гетарилацетиленами и диполями (азиний-илидами и азометин-иминами).
Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовались теоретические и экспериментальные методы классической органической химии и химии гетероциклических соединений. Структура и физико-химические характеристики полученных соединений исследовались с помощью спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н и 13С, ИК и УФ спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы (191 наименование) и списка сокращений. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и содержит 91 схему, 6 таблиц, 10 рисунков.