[2+2]-Аддукты дихлоркетена с циклопентадиеном и диметилфульвеном в подходах к циклопентаноидам и блокам. Синтез эпоксилактона Кори и Энтекавира Ахметьянова Вера Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Литературный обзор кетены: получение, свойства и использование их [2+2]-циклоаддуктов с 1,3-циклопентадиенами в синтезе биоактивных циклопентаноидов 8

1.1 Кетены: способы их получения и физические свойства 9

1.2 Природа связей в кетенах и механизм [2+2]-циклоприсоединения к непредельным соединениям 10

1.3 [2+2]-Циклоаддукты дихлоркетена с 1,3-циклопентадиенами в синтезе биоактивных соединений 13

1.3.1 Оптическое расщепление 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она через диастереомерные сложные эфиры. Синтез Брефельдина А и Саркомицина А 15

1.3.2 Энантиомерные (+)- и (-)-3,3a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопента[с]фуран-1-оны и их предшественники. Конструирование биоактивных циклопентаноидов 18

1.3.3 Катализируемое асимметрическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

3.3.1 Биокаталитический вариант. Хемоэнзиматический синтез энантиомерно чистого (-)-циклосаркомицина 23

1.3.3.2 Катализируемые комплексами переходных металлов асимметрическое окисление циклических кетонов по Байеру-Виллигеру

3.4 Бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он – субстрат для энантиоселективного восстановления с помощью дрожжей.. 27

1.3.5 Синтез энантиомеров лактондиола Кори энзиматическим расщеплением его рацемических производных 29

1.3.6 Использование [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и 5-триметилсилилциклопентадиеном в синтезе (+)-Энтекавира 31

1.3.6.1 Синтетические подходы к Энтекавиру исходя из [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с диметилфенилсилил-циклопентадиеном 32

1.3.6.2 Синтетические подходы к Энтекавиру исходя из (+)-лактондиола Кори 37

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 43

2.1 (±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков 45

2.1.1 Новые ахиральные блоки из продуктов гидролитического расщепления (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она 45

2.1.2 Синтетические подходы к Энтекавиру

2.1.2.1 Новый экзометиленциклопентановый блок для Энтекавира 51

2.1.2.2 Подход к (±)-Энтекавиру с использованием дифференцированно защищенного экзометиленцикло-пентана

2.2 Хиральные блоки для простагландинов 54

2.2.1 Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтил-иден)3,3а,6,6а-тетрагидро-2H-циклопента[b]фуран-1-онов 54

2.2.2 Лактон Грико и его энантиомер из (±)-7,7-дихлорбицикло-[3.2.0]гепт-2-ен-6-она 57

2.2.3 Эпоксилактон Кори и его энантиомер 58

2.2.4 Новая тандемная перегуппировка гидроксииминолактонов в эпоксилактоны 61

2.3 Синтез оптически активных (+)-лактондиола Кори и нового экзометиленциклопентанового предшественника Энтекавира 66

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 68

(±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков 69

3.1.1 К разделу

2.1.1 Новые хиральные блоки из продуктов гидролитического расщепления (±)-7,7-дихлорби-цикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она 69

3.1.2 К разделу

2.1.2 Синтетические подходы к Энтекавиру

3.1.2.1 К разделу

2.1.2.1 Новый экзометиленцикло-пентановый блок для Энтекавира 78

3.1.2.2 К разделу

2.1.2.2 Подход к (±)-Энтекавиру с использованием дифференцированно защищенного экзометиленциклопентана 80

3.2 К разделу

2.2 Хиральные блоки для простагландинов 83

3.2.1 К разделу

2.2.1 Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)3,3а,6,6а-тетрагидро-2H-циклопента[b]фу-ран-1-онов 84

3.2.2 К разделу

2.2.2 Лактон Грико и его энантиомер из (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она 89

3.2.3 К разделу

2.2.3 Эпоксилактон Кори и его энантиомер 92

3.2.4 К разделу

2.2.4 Новая тандемная перегуппировка гидрокси-иминолактонов в эпоксилактоны 97

3.3 К разделу

2.3 Синтез оптически активных (+)-лактондиола Кори и нового экзометиленциклопентанового предшественника Энтекавира 100

Выводы 101

Список сокращений 102

Список литературы

• Природа связей в кетенах и механизм [2+2]-циклоприсоединения к непредельным соединениям
• Катализируемое асимметрическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она
• Синтетические подходы к Энтекавиру
• (±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков

Введение к работе

Актуальность работы. Циклопентановый фрагмент содержится во многих структурах моно- и полициклических природных соединений и их аналогов, включая простагландины, циклопентеноновые антибиотики, карбануклеозиды. На основе многих из них созданы лекарственные препараты, такие как Вазапростан, Мизопростол, Брефельдин А, Энтекавир и другие. Современная медицина отдает предпочтение препаратам на основе энантиомерно чистых действующих веществ, как более активных и лишенных многих побочных эффектов и, соответственно, более перспективных по сравнению с их рацемическими аналогами.

В синтезе энантиомерно чистых соединений ключевая роль принадлежит хиральным, соответствующим образом функционализированным блок-синтонам. К настоящему времени предложен ряд универсальных хиральных блоков (лактон Грико, лактон Кори, гидроксициклопентеноны и др.), полученных исходя из доступных рацемических [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с 1,3-циклопентадиенами, тем не менее, потенциал этих аддуктов и аспекты их приложения в направленном синтезе биоактивных циклопентеноидов раскрыты далеко не полностью.

В связи с этим, разработка новых синтонов и обеспечение энантиоспецифичности синтетических подходов с их участием к фармакологически ценным объектам остается актуальным и перспективным направлением органической и медицинской химии.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ РАН по теме «Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов» (№ 0120.1458024), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Подходы к конструированию биоактивных соединений с ценными прикладными свойствами», Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 14-03-00211 и № ), стипендии Правительства РФ для аспирантов на 2014-2015 учебный год.

Цель работы. Разработка трансформаций [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с циклопентадиеном и диметилфульвеном в направлении к рацемическим и оптически активным блок-синтонам и развитие на их основе практичных подходов к биоактивным циклопентаноидам, в частности, Энтекавиру.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

- синтез новых и известных оптически активных циклопентеновых
бициклических -лактонов исходя из продуктов окислительного
циклорасширения рацемических [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с
циклопентадиенами;

- разработка новых подходов к ключевым экзометиленциклопентановым
блокам для циклопентаноидов исходя из [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с
циклопентадиеном и лактондиола Кори;

- изучение электрофильной галоидциклизации 2-[(\S,5R)-5-

гидроксициклопент-2-ен-1-ил]-N-[(Ц?)-1-фенилэтил] -2,2-дихлорацетамида. Научная новизна работы.

На основе продукта окислительного циклорасширения аддукта дихлоркетена с диметилфульвеном развит оригинальный подход к новой серии хиральных бициклических у-лактонов, суть которого заключается в раскрытии (+)-а-метилбензиламином а,а-дихлорлактонного кольца 6-(1-метилэтилиден)-3,За,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента-3,3-дихлор[6]фуран-2-она и последующих рециклизационных трансформациях хроматографически разделяемых диастереомерных амидов.

В ходе изучения реакций электрофильной галоидлактонизации циклопентеновых диастереомерных амидов обнаружена новая перегруппировка у-гидроксииминолактонов в эпоксииминолактоны, представляющая основу ключевого перехода в разработанном эффективном пути синтеза эпоксилактона Кори.

Исходя из лактондиола Кори через in situ генерируемые гидроксиблокированные производные циклопентилуксусной кислоты разработан оригинальный путь к экзометиленциклопентановым блокам для Энтекавира.

Практическая значимость работы.

Окислительным циклорасширением [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и наведением хиральности по вышеописанной методологии с последующими превращениями осуществлены синтезы оптически активных лактона Грико, эпоксилактона Кори и их энантиомеров.

Исходя из рацемического [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и циклопентадиена получены новый ключевой блок для 4'-дезоксиэнтекавира и метиловый эфир Саркомицина А.

Из биоэтоксиэтилового эфира лактондиола Кори синтезирован новый экзометиленциклопентановый блок и на его основе получен (±)-Энтекавир.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на «Международном конгрессе, посвященному 150-летней годовщине Теории Химического строения органических соединений Бутлерова «International Congress Organic Chemistry» (Казань, 2011), X Республиканской конференции молодых ученных «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2013); VII-IX Всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013-2015); X Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа - Абзаково, 2015).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в российских журналах рекомендованных ВАК, 2 статьи в зарубежных научных журналах, тезисы 6 докладов на конференциях.

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, обсуждении и обработке полученных данных, подготовке научных статей и тезисов к публикации и апробации работы.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения; литературного обзора на тему «Кетены: получение, свойства и использование их [2+2]-циклоаддуктов с 1,3-циклопентадиенами в синтезе биоактивных циклопентаноидов»; обсуждения результатов; экспериментальной части; выводов и списка цитируемой литературы из 112 наименований. Материал диссертации изложен на 115 страниц машинописного текста и включает 12 рисунков, 1 таблицу, 46 схем.

Автор выражает искреннюю благодарность доктору химических наук, профессору, заведующему лабораторией низкомолекулярных биорегуляторов УфИХ РАН Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за научные консультации, внимание и поддержку при выполнении работы.

Природа связей в кетенах и механизм [2+2]-циклоприсоединения к непредельным соединениям

Авторы [28] разработали методологически новый подход оптического разрешения трансформированных [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с циклическими диенами и продемонстрировали возможности их использования в синтезе некоторых природных соединений, их предшественников и аналогов.

Подход основан на способности сильно напряженного активированного гем-дихлорфункцией циклобутанонового фрагмента, содержащегося в структуре [2+2]-циклоаддуктов, к дециклизации с разрывом связи С(О)-CCl2 при действии разнообразных гетеронуклеофилов [5], в том числе и обладающих хиральностью. Диастереомерные продукты дециклизации после гидратации гем-дихлоридного заместителя приводят к бициклам, легко разделяющимся кристаллизацией или хроматографией.

Исходя из бицикла (±)-3 разработан синтез энантиомерного лактона (+)-17, применяемый в различных подходах к циклопентаноидам. Раскрытие циклобутанонового кольца (+)-а-метилбензиламином [29] протекало легко, давая смесь диастереомерных амидов (±)-18 с высоким выходом. Обработка полученной смеси NaHCO3 в водном CH3CN, давала бициклические аминали (+)-19 и (-)-19, легко разделяемые хроматографией на SiO2. Последующие стадии боргидридного восстановления и кислотный гидролиз полученных спиртов (+)-20 и (-)-20 привели к желаемым лактонам (+)-17 и (-)-17 (схема 5).

Синтез и использование рацемического лактона (±)-17 были ранее описаны Hudlicky [30] и Wang [31], а позднее применяя микробиологическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-она Furstoss разработал более удобный синтез лактона (-)-17 и его энантиомера (+)-17 [32]. Хиральный (-)-17 был использован в синтезе феромона морских коричневых водорослей [33].

Авторами [28] предложены новые эффективные варианты подходов к известным циклопентаноидам.

Так, гомологизацией лактонной части -лактоны (-)-17 и (+)-17 были трансформированы в соответствующие топологически сходные гомологовые 8-лактоны 25 и 26. Вначале (-)-17 был введен в термическую реакцию циклораскрытия с цианид-ионом и образующаяся цианокислота 21 в две стадии превращена в лактон 25. Неподвергающийся гидролизу /и/адноцианоспирт 24 был легко отделен от основного (5-лактона колоночной хроматографией на SiO2 (схема 6). Аналогично 25, был получен 26.

Синтезы хирального лактона 25 и его использование для получения простагландиновых прекурсоров и далее преклавулона A, изо- и нейропростанов приведены в публикациях Занони и Видари [34-37]. В публикации Титце [38] описаны достаточно трудоемкий хемоэнзиматический способ получения соединений 25 и 26 и использование энантиомерно чистого 25 в синтезе аналога спинозина А [39].

Следствием исследования возможностей функционализации двойной связи (+)- и (-)-3,3a,6,6a-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов 17 и их предшественников (в реакции Принса и эпоксидирования) явилась разработка авторами новых подходов к Брефельдину А 4, альтернативного описанному ранее [26],и Саркомицину А. Выделенный из почвенного микроорганизма Streptomyces erythrochromogenes в 1954 году [40] антибиотик (-)-(7?)-Саркомицин 27 представляет практический интерес в качестве противоопухолевого средства. В ряде публикаций [41-45] описан полный энантиоселективный синтез более стабильного предшественника (-)-циклосаркомицина 28, который кислотной обработкой легко может быть превращен в Саркомицин А.

Из ретросинтетического анализа получения Саркомицина А [40] и Брефельдина А [46] следует, что их синтез может быть выполнен из циклопентеновых амидоспиртов (+)-20 и (-)-20 через гидроксилактоны 29-31 соответсвенно (схема 7).

Как известно, функционализация по месту двойной связи с введением гидроксильной группы может быть достигнута разными путями: гидроборирование с последующим окислением, бромгидроксилирование и восстановление эпоксидов. Из литературы [30] известно, что стандартные условия проведения гидроборирования-окисления лактона (-)-17 приводят к смеси стерео-и региоизомеров. Однако, неразделимые смеси изомеров были получены реакцией лактона (-)-17 с NBS в среде ацетонитрил-вода и при восстановлении эпоксилактона. Учитывая возможность “дирижируемого” OH-группой внутримолекулярного гидроборирования [47], авторы [28] ввели ее в реакцию гидроборирования-окисления и получили исключительно диолы (+)-32 и (-)-32, кислотный гидролиз которых привел к гидроксилактонам (+)-33 и (-)-33 (схема 8).

Катализируемое асимметрическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

Наиболее применяемыми в лечении вирусных инфекций до настоящего времени остаются средства на основе нуклеозидов, причем, как показала терапевтическая практика, более предпочтительны их карбааналоги (карбануклеозиды), атом кислорода в фуранозной части молекулы которых заменен на метиленовый фрагмент. Эта модификация делает их метаболически более стабильными по отношению к фосфорилазам и гидролазам, быстро расщепляющим гликозидную связь в нуклеозидах, и часто понижает цитотоксичность. Особый интерес представляют пятичленные карбануклеозиды. в том числе, препараты Карбовир, Абакавир и Энтекавир 23, используемые для лечения вирусных инфекций [73-75].

Вирус гепатита B (HBV) является одной из наиболее опасных инфекций, в первую очередь поражающей печень и сопровождающейся тяжелыми последствиями и смертностью. Ежегодно из-за вызываемых этим вирусом повреждений печени, цирроза и гепатоклеточной карциномы умирает 0.5-1.2 млн. человек (ВОЗ, данные 2012 г.). В 2005 г. для лечения вируса гепатита B разрешено (FDA) клиническое использование Энтекавира (Entecavir, торговое название Baraclude) высокоактивного карбоциклического аналога гуанозиннуклеозида, селективно действующего на наномолярном уровне.

В синтезе Энтекавира эффективны подходы, основанные на конвергентном сочетании по Мицунобу производных пурина 24 с экзометиленциклопентанами общей формулы 25 (схема 7). Схема X

Основные проблемы в синтезе карбануклеозидов, включая, Энтекавир, связаны с приготовлением ключевых циклопентановых блоков, и несомненный интерес с позиции разработки подходов к соединениям подобного типа может представлять (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он 3а.

Среди трансформированных производных 3а одним из важных и широко используемых в подходах к простагландинам ключевых синтонов является лактондиол Кори (-)-28. Не менее оптимальными подходами к разнотипно функционализированным циклопентанам, в плане атом-экономичности и малочисленности требуемых функциональных преобразований базисного исходного соединения, можно рассматривать подходы из энантиомера лактондиола Кори (+)-28, невостребованного в синтезе простагландинов. Например, конфигурации хиральных центров этого энантиомера полностью соответствуют таковым в Энтекавире.

Учитывая доступность лактондиола (±)-28 с использованием ранее разработанного в нашей лаборатории диформиата 27 [67] (схема 8), мы реализовали новые подходы к экзометиленциклопентановым блокам и (±)-Энтекавиру.

Синтез (±)-31 включал стадии раскрытия лактонного цикла при кипячении диола (±)-28 в метаноле с 1.8 экв. NaOH в течение 4 ч, приведшее после упаривания реакционной смеси досуха к натриевой соли (±)-29, и тотального силилирования обработкой соли 5 экв. TBMSCl. Перемешивание полученного тетракис-силильного производного (±)-30 с водой дало кислоту (±)-31, суммарный выход которой после очистки колоночной хроматографией на SiO2 составил 70% на три стадии (2831).

Использование более доступных Me3Si- и Et3Si-защитных групп сопровождалось образованием значительных количеств нежелательных продуктов лактонизации, вероятно, из-за их большей лабильности в условиях реакций.

Для формирования экзоциклической двойной связи в ключевом интермедиате (±)-32 мы применили простой и короткий способ - реакцию декарбоксилирования (±)-31 под действием Pb(OAc)4, ранее успешно использованную в трехконвергентном подходе к простагландину E1 [93]. Желаемый синтон (±)-32 был получен с выходом 78 % и далее, с количественным выходом превращен в триол (±)-33 действием тетрабутиламмонийфторидом. а) CH2=CHOEt, PPTS, CH2Cl2; б) NaOH, MeOH, A, 2 ч; в) TBSCl, Im, DMAP, CH2Cl2, 0 25C; г) H2O, 12 ч Следует отметить, что использованный на стадии защиты диола (±)-28 доступный и дешёвый этилвиниловый эфир, отличается простыми условиями проведения реакции защиты гидроксильных групп и их деблокирования. Немаловажно и то, что получаемые бис-этоксиэтиловые эфиры стабильны в условиях раскрытия лактонного цикла.

Последующие превращения диола (±)-28 аналогичны реализованному пути схемы 9. Вначале взаимодействием лактондиола (±)-28 с этилвиниловым эфиром в присутствии PPTS в CH2Cl2 получили бис-этоксиэтиловый эфир (±)-34, который затем по описанной методике через «one-pot» стадии (±)-34(±)-35(±)-36 превратили в кислоту (±)-37 с выходом 70% на 4 стадии.

Генерирование экзоциклической двойной связи действием Pb(OAc)4 в соединении (±)-37 и последующий гидролиз силильной защитной группы фторидом ионом в ТГФ привел к спирту (±)-39, пригодному для сочетания по Мицунобу с производным гуанина – 2-амино-6-хлорпурином.

Синтетические подходы к Энтекавиру

Согласно результатам проведенного рентгеноструктурного анализа, эпоксииминолактон (+)-49 формирует кристаллы с орторомбическим типом кристаллической решетки. Трициклический фрагмент молекулы не является плоским, а плоскости циклов формируют между собой диэдральные углы. Диэдральные углы, формируемые плоскостями оксирана и циклопентена, а также циклопентена и дигидрофурана, и составляют 79.789(2) и 111.149(3), соответственно. Пятичленные циклы принимают конформацию кресло, о чем свидетельствует отклонение атомов С(6) и С(7) от плоскостей соответствующих циклов: (C(6) от плоскости С(8)С(1)О(4)С(7) на 0.412(10) и С(7) от плоскости С(8)С(14)С(17)С(10)) на 0.33(9). Фенилэтанаминовый заместитель при С(1) атоме ориентирован экваториально относительно плоскости дигидрофуранового кольца.

Результат электрофильной циклизации амида (-)-47 под действием I2 также определялся условиями ее проведения (схема 15).

В MeCN в присутствии NaHCO3 наряду с ожидаемым иминоэфиром (-)-52 наблюдалось образование эпоксиимина (+)-49, описанного выше, а в водном ТГФ – образование смеси дихлорэпоксилактона (-)-51 с иодлактоном 53, из которой после обработке DBU удалось выделить исключительно эпоксилактон (-)-51 с выходом 75%. Схема N а) I2, NaHCO3, MeCN, 72 ч; б) I2, ТГФ-H2O, 24 ч; в) DBU, C6H6, 3 ч Следует отметить, что обычно реакции циклизации карбоксамидов в наиболее востребованные 5- и 6-членные циклы осуществляемые в среде водного ТГФ, приводят к соответсвующим лактонам, однако постулированные интермедиаты внутримолекулярной О-атаки – иминиевые соли или иминоэфиры ранее не были выделены [103].

В изученных трансформациях соединения (-)-47 безусловный интерес представляет образование в безводных условиях реакций стабильных при хроматографии на SiO2 экзоциклических иминоэфиров (+)-48 и (-)-52, а также их рециклизационные превращения на пути к эпоксиимину (+)-49.

Предположительно, что образование эпоксииминоэфира (+)-49 из галоидгидринов (+)-48 и (-)-52 начинается с внутримолекулярной атаки -гидроксианионом пространственно доступного иминного атома углерода в соединении 54 и генерирования заряженного трициклического интермедиата 55. Последующий селективный разрыв одной C-O связи в последнем и SN2 62 замещение галоида в образующемся имине 56 с замыканием эпоксицикла довершают образование стабильного эпоксилактона (+)-49 (схема 16).

Можно констатировать, что нами обнаружена новая перегруппировка тандемного типа у-гидроксииминолактонов в соответствующие эпоксииминолактоны с последующим гидролизом до соответствующих эпоксилактонов. В случае галоиминолактонизации соединения (-)-47 в водном TГФ под действием NBS или I2 первоначально образующийся бромгидрин (+)-48 (или соответствующий иодгидрин (-)-52) трансформируется в ортоэфирного типа полуаминали 57, гладкое элиминирование фенилэтиламина из которых приводит к галоидгидроксилактону 58, который перегруппировывается в стерически и термодинамически более стабильные лактоны 50 или 53 (Gi6(i9),24 6.3 kkal/mol) . Заключительная обработка этих лактонов DBU в бензоле дает эпоксид (-)-51.

Расчеты выполнены в лаборатории профессора С.Л. Хурсана к.х.н. М.Ю. Овчинниковым (УфИХ РАН). Неожиданным оказалось его образование в ходе иодгидроксилирования, в отсутствии DBU. Вероятно, что HBr или НI, получающиеся при формировании (+)-48 или (-)-52, катализируют их гидратацию до соединения 57. Быстрая фрагментация 57 дает 58 и его циклический таутомер 59, который может подвергаться частичной перегруппировке в соединения 50 и 53. Выделяющийся при этом (+)-а-метилбензиламин депротонирует высокоактивированную гидроксильную группу 59 и через фрагментацию 60 дает эпоксилактон (-)-51.

Заключительная обработка этих лактонов DBU в бензоле дает эпоксид (-)-51. Неожиданным оказалось его образование в ходе иодгидроксилирования, в отсутствии DBU. Вероятно, что HBr или НI, получающиеся при формировании (+)-48 или (-)-52, катализируют их гидратацию до соединения 57. Быстрая фрагментация 57 дает 58 и его циклический таутомер 59, который может подвергаться частичной перегруппировке в соединения 50 и 53. Выделяющийся при этом (+)-а-метилбензиламин депротонирует высокоактивированную гидроксильную группу 59 и через фрагментацию 60 дает эпоксилактон (-)-51.

При изучении реакции восстановительного дехлорирования (+)-49 Zn-Cu парой в MeOH в присутствии NH4Cl обнаружено, что реакция протекает ступенчато, с образованием продуктов дехлорирования и гидратации в иминной части молекулы - соединений (-)-51, (-)-61, (-)-42 и (+)-62. Последние удается выделить в индивидуальном виде обработкой реакционной массы непосредственно после израсходования исходного иминолактона 49.(схема 19). а) Zn-Cu, NH4Cl, MeOH, А, Зч Если же реакцию не останавливать, то наблюдается постепенная конверсия промежуточных соединений (-)-51, (-)-61 и образование с выходом 50% основного эпоксилактона (-)-42Приведенная на схеме 19 структура монохлорлактона (-)-61 однозначно следует из данных спектров ЯМР 1Н и 13С. Сильное NOE-взаимодействие между цис-протонами при C5 и C5а с КССВ J 8.6 Гц указывают на экзо-ориентацию C5-Cl (рис. 7). Следовательно, в первую очередь восстановительному дехлорированию цинком подвергается стерически более доступный 5-атом Сl дихлорлактона (-)-51.

(±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков

Наиболее применяемыми в лечении вирусных инфекций до настоящего времени остаются средства на основе нуклеозидов, причем, как показала терапевтическая практика, более предпочтительны их карбааналоги (карбануклеозиды), атом кислорода в фуранозной части молекулы которых заменен на метиленовый фрагмент. Эта модификация делает их метаболически более стабильными по отношению к фосфорилазам и гидролазам, быстро расщепляющим гликозидную связь в нуклеозидах, и часто понижает цитотоксичность. Особый интерес представляют пятичленные карбануклеозиды. в том числе, препараты Карбовир, Абакавир и Энтекавир 23, используемые для лечения вирусных инфекций [73-75].

Вирус гепатита B (HBV) является одной из наиболее опасных инфекций, в первую очередь поражающей печень и сопровождающейся тяжелыми последствиями и смертностью. Ежегодно из-за вызываемых этим вирусом повреждений печени, цирроза и гепатоклеточной карциномы умирает 0.5-1.2 млн. человек (ВОЗ, данные 2012 г.). В 2005 г. для лечения вируса гепатита B разрешено (FDA) клиническое использование Энтекавира (Entecavir, торговое название Baraclude) высокоактивного карбоциклического аналога гуанозиннуклеозида, селективно действующего на наномолярном уровне.

В синтезе Энтекавира эффективны подходы, основанные на конвергентном сочетании по Мицунобу производных пурина 24 с экзометиленциклопентанами общей формулы 25 (схема 7). Схема X

Основные проблемы в синтезе карбануклеозидов, включая, Энтекавир, связаны с приготовлением ключевых циклопентановых блоков, и несомненный интерес с позиции разработки подходов к соединениям подобного типа может представлять (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он 3а.

Среди трансформированных производных 3а одним из важных и широко используемых в подходах к простагландинам ключевых синтонов является лактондиол Кори (-)-28. Не менее оптимальными подходами к разнотипно функционализированным циклопентанам, в плане атом-экономичности и малочисленности требуемых функциональных преобразований базисного исходного соединения, можно рассматривать подходы из энантиомера лактондиола Кори (+)-28, невостребованного в синтезе простагландинов. Например, конфигурации хиральных центров этого энантиомера полностью соответствуют таковым в Энтекавире.

Учитывая доступность лактондиола (±)-28 с использованием ранее разработанного в нашей лаборатории диформиата 27 [67] (схема 8), мы реализовали новые подходы к экзометиленциклопентановым блокам и (±)-Энтекавиру.

Синтез (±)-31 включал стадии раскрытия лактонного цикла при кипячении диола (±)-28 в метаноле с 1.8 экв. NaOH в течение 4 ч, приведшее после упаривания реакционной смеси досуха к натриевой соли (±)-29, и тотального силилирования обработкой соли 5 экв. TBMSCl. Перемешивание полученного тетракис-силильного производного (±)-30 с водой дало кислоту (±)-31, суммарный выход которой после очистки колоночной хроматографией на SiO2 составил 70% на три стадии (2831).

Использование более доступных Me3Si- и Et3Si-защитных групп сопровождалось образованием значительных количеств нежелательных продуктов лактонизации, вероятно, из-за их большей лабильности в условиях реакций.

Для формирования экзоциклической двойной связи в ключевом интермедиате (±)-32 мы применили простой и короткий способ - реакцию декарбоксилирования (±)-31 под действием Pb(OAc)4, ранее успешно использованную в трехконвергентном подходе к простагландину E1 [93]. Желаемый синтон (±)-32 был получен с выходом 78 % и далее, с количественным выходом превращен в триол (±)-33 действием тетрабутиламмонийфторидом.

Разработанный нами более практичный вариант получения экзометиленциклопентанового предшественника Энтекавира исходит из блока (±)-34 с этоксиэтиловыми защитными группами а) CH2=CHOEt, PPTS, CH2Cl2; б) NaOH, MeOH, A, 2 ч; в) TBSCl, Im, DMAP, CH2Cl2, 0 25C; г) H2O, 12 ч Следует отметить, что использованный на стадии защиты диола (±)-28 доступный и дешёвый этилвиниловый эфир, отличается простыми условиями проведения реакции защиты гидроксильных групп и их деблокирования. Немаловажно и то, что получаемые бис-этоксиэтиловые эфиры стабильны в условиях раскрытия лактонного цикла. Последующие превращения диола (±)-28 аналогичны реализованному пути схемы 9. Вначале взаимодействием лактондиола (±)-28 с этилвиниловым эфиром в присутствии PPTS в CH2Cl2 получили бис-этоксиэтиловый эфир (±)-34, который затем по описанной методике через «one-pot» стадии (±)-34(±)-35(±)-36 превратили в кислоту (±)-37 с выходом 70% на 4 стадии.

Генерирование экзоциклической двойной связи действием Pb(OAc)4 в соединении (±)-37 и последующий гидролиз силильной защитной группы фторидом ионом в ТГФ привел к спирту (±)-39, пригодному для сочетания по Мицунобу с производным гуанина – 2-амино-6-хлорпурином.