Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
Глава II. Материалы и методы исследования 36
2.1. Характеристика клинического материала 36
2.2. Методы исследования 51
Глава III. Диагностическая ценность серологического определения онкомаркеров са-125 и не-4 в различных биологических жидкостях у больных с заболеваниями яичников 53
3.1. Связь клинико-морфологических особенностей опухолей яичников с уровнем онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 в крови больных на различных этапах диагностики 54
3.2 Результаты определения показателей онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 в асцитической жидкости больных раком яичников и неопухолевой патологией 67
3.3 Изучение динамики изменения онкомаркеров в процессе индукционной полихимиотерапии у больных раком яичников 75
Глава IV. Определение концентрации биологических онкомаркеров са-125 и не-4 в ткани яичника при злокачественных и доброкачественных заболеваниях яичников 85
Глава V. Взаимосвязь показателей онкомаркеров са-125 и не-4 с уровнем системного и локального гормоногенеза и метаболическими изменениями в опухолевой ткани яичников 101
Заключение 119
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список сокращений 139
Указатель литературы 1
- Характеристика клинического материала
- Результаты определения показателей онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 в асцитической жидкости больных раком яичников и неопухолевой патологией
- Изучение динамики изменения онкомаркеров в процессе индукционной полихимиотерапии у больных раком яичников
- Взаимосвязь показателей онкомаркеров са-125 и не-4 с уровнем системного и локального гормоногенеза и метаболическими изменениями в опухолевой ткани яичников
Характеристика клинического материала
Развиваемая Л.А. Ашрафяном (2009, 2011, 2012) вероятная модель патогенеза рака яичников выделяет два варианта течения данного заболевания. Первый вариант наиболее многочисленный, когда заболевание диагностируется на стадии III-IV, и в большинстве случаев сопровождается накоплением асцита. В основе этой модели лежат представления о постнатальных разрастаниях и гетеротопиях покровного эпителия яичников, где опухолевый процесс локализован в зоне яичников, постепенно распространяющийся на малый таз и брюшную полость. Если же покровный эпителий представлен мезотелием, то пролиферативный импульс распространен на всю брюшную (иногда и на плевральную) полость и заболевание изначально носит системный характер (2 вариант). Жордания К.И. еще в 1992г. утверждал, что существует лишь 2 стадии рака яичников – истинно I, при которой процесс ограничен яичником, и II, когда процесс приобрел уже системный характер.
Гипотеза происхождения опухолевой ткани из инклюзионных кист и поверхностного эпителия яичников, у ряда ученных вызывает сомнения. Жордания К.И. приводит несколько контраргументов. Во-первых, предшествующие опухоли изменения мезотелия, покрывающего яичник, никогда ранее не обнаруживались. Во-вторых, по последним данным, мезотелий органов малого таза практически не имеет ничего общего с малигнизированным эпителием при раке яичников, что подтверждается наличием таких молекулярно-генетических маркеров, как НОХА И РАХ8 в опухолевой ткани, при их полном отсутствии в эпителии здорового яичника. В-третьих, герминальный мезотелий поверхности яичника значительно отличается по многим, особенно по молекулярно-генетическим параметрам, от нормального мюллерова эпителия (Cheng W., Liu J. et al., 2005; Bowen N.J., Logani S. et al., 2007).
Кроме того, описываются наблюдения, где морфологически подтвержденный так называемый «рак яичников», может появиться в брюшной полости у пациенток, которым по тем или иным причинам, не связанным с онкологической патологией, яичники были удалены ранее (Bhuyan P., Mahapatra S. et al., 2010). М.Ф. Глазунов (1961) упоминал, что структура постнатальных эпителиальных разрастаний в области придатков матки отличается крайним разнообразием и не до конца ясно, происходят они из единого источника (мезотелия) или таких источников много. Доказано, что покрывающий яичник эпителий является продолжением мезотелия органов брюшной полости и эмбриологически отличается от мюллерова эпителия (Lauchlan S.C., 1972).
В последние годы набирает большой интерес гипотеза об участии эпителия маточной трубы в развитии рака яичников. Необходимо обратить внимание на весьма неожиданные факты, полученные исследователями в последние годы. Оказалось, что первичная локализация опухоли, которая клинически воспринимается как типичный рак яичников, на самом деле при скрупулезном морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании является производным слизистой фимбриального отдела маточных труб (Kurman R.J., 2011). Результаты исследований S. Salvador и соавт. (2008) показали, что у 35-70% больных несемейным раком яичников и перитонеальной низкодифференцированной серозной карциномой были обнаружены интраэпителиальные карциномы в маточных трубах. Согласно этим данным, выдвинута теория, что эпителий маточной трубы является источником предопухолевых и опухолевых процессов в яичниках (Жордания К.И. и соавт., 2014; Аксатурова А.В. и соавт., 2015). Так же, A.A.Flesken-Nikitin с соавт. (2013) описывают недавно обнаруженную зону стволовых клеток на переходной зоне между маточной трубой и яичником, которая содержит клетки, склонные к злокачественной трансформации.
Первичный рак брюшины и рак маточных труб обладают сходными клиническими, молекулярными и генетическими особенностями (Kowalski L.D., Kanbour A.I. et al., 1997; Halperin R., Zehavi S. et al., 2001). Первичный рак брюшины фактически имеет мультифокальное и поликлональное происхождение. Поэтому, хотя эти заболевания иногда объединяют с раком яичников, каждое из них имеет свои важные, но малоизученные особенности. Морфологическое исследование ряда последовательных случаев злокачественных опухолей яичников, брюшины и маточных труб показало, что первичные злокачественные опухоли яичников, по сути дела, являются вторичными (метастатическими) из маточных труб в гораздо большей части случаев, чем полагали ранее (Kindelberger D. W., Lee Y. et al., 2007).
Известно, что в 10% случаев рак яичников возникает на фоне генетической предрасположенности, обусловленной мутациями гена BRCA или генов, отвечающих за репарацию ДНК (Fleming J.S., Beaugie C.R. et al., 2006).
Имеются данные, что у больных серозным раком яичников с герминальными мутациями BRCA1/2 в фимбриальных отделах маточных труб были обнаружены серозные внутриэпителиальные карциномы (Colgan T.J., Murphy J. et al., 2001). Так же существуют наблюдения, которые выявили, что первичная локализация опухоли, которая клинически воспринимается как типичный рак яичников, на самом деле при морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании является производным слизистой фимбриального отдела маточных труб (Medeiros F., Muto M.G., 2006; Kindelberger D.W., Lee Y. et al., 2007).
Эпидемиологические исследования показали, что перевязка маточных труб и/или профилактическая аднексэктомия у пациенток с отягощенным наследственным анамнезом кардинально снижает число заболевших раком яичников на 70 и 97% соответственно, являясь настоящим профилактическим воздействием в отношении рака яичников (Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П. и соавт., 2012). Таким образом, следует считать логичным предположение о том, что эпителий маточной трубы является источником некоторых предопухолевых и опухолевых процессов как у женщин, не отягощенных онкологической наследственностью, так и у больных с мутациями BRCA1/2 (Жордания К.И., Паяниди Ю.Г., 2014).
В изучении канцерогенеза рака яичников особое место занимает теория гормонозависимости рака яичников. Согласно точке зрения известного французского онколога Ж. Матэ (1983), чрезмерная стимуляция гормонами размножения клеток чувствительной к ним ткани, является причиной канцерогенеза наряду с мутацией или вирусом, то есть играет роль промотора.
С точки зрения В.М. Дильмана (1983, 1987) гормоны, которые выступают в роли промоторов, не могут вызывать стойкие необратимые изменения в генетическом аппарате, что необходимо для возникновения злокачественной опухоли. О гормонозависимости рака яичников свидетельствуют результаты различных исследований, в ходе которых было установлено, что яичники не только продуцируют половые стероиды, но и выступают тканью-мишенью для них (Cunat S., Hoffman P., 2004; King E.R., 2011). Экспериментальные и клинические наблюдения указывают на наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также фолликулостимулирующего и лютенизирующего гормонов непосредственно в опухолевой ткани яичников. (Воробьева Л.И., 2013).
Результаты определения показателей онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 в асцитической жидкости больных раком яичников и неопухолевой патологией
Из полученных нами данных видно, что синхронное повышение уровня обоих онкомаркеров полностью совпадает с данными объективного осмотра и дополнительных методов диагностики, включая цитологическое исследование, которые указывают на наличие именно злокачественного заболевания придатков матки.
Так из таблицы 3.1.7 видно, что высокий уровень СА-125 и НЕ-4 у подавляющего большинства пациенток коррелирует с цитологической верификацией рака яичников. Однако, по нашим данным, экспрессия онкомаркера НЕ-4 у данной категории больных, в большей степени, совпадает с результативностью инвазивного метода диагностики – цитологическим исследованием полученного материала: 84% против 67,7%. Таким образом, по данным результатам мы можем сделать вывод о более высоком индексе специфичности НЕ-4, по отношению, к СА-125 при верификации рака яичников. Сразу отметим, что у всех 60 больных, оказавшихся сероположительными в отношении маркеров СА-125 и НЕ-4, впоследствии был выявлен первичный рак яичников, при чем, у 8 – начальные стадии заболевания, а у 52 – распространенный рак яичников.
Несмотря на малочисленную группу, на наш взгляд, особо следует остановиться на больных, отрицательных в отношении наличия опухолевых клеток в патологических жидкостях при цитологическом исследовании. Так, у 10 больных из 31 (32,3%) с асцитными формами заболевания, злокачественные клетки в выпоте при цитологическом исследовании обнаружены не были. При отсутствии цитологической верификации злокачественного процесса, сероположительными по СА-125 оказались все 10 больных, с повышенным уровнем НЕ-4- только 4 больных из 10 (40%). В то же время, при цитологическом исследовании асцитической жидкости у 3 из 10 (30%) больных описываемой группы были обнаружены реактивно измененные клетки мезотелия; у 1 больной -элементы воспаления и у 6 (60%) больных – большое количество лимфоидных элементов среди клеток мезотелия. У 6 больных, учитывая клинические проявления заболевания, возраст, данные лабораторных и гинекологических исследований, цитологическую картину (наличие лимфоидных элементов и отсутствие клеток злокачественной опухоли), на этапе обследования нами был заподозрен специфический инфекционный процесс, который подтвердился при морфологическом исследовании после хирургического вмешательства.
У всех пациенток, у которых в асцитической жидкости были обнаружены опухолевые клетки (21 больная), в малом тазу были выявлены опухолевые образования на месте матки и придатков размерами более 5 см. У 8 больных из 21 (38%) в дугласовом пространстве определялись плотные, малоподвижные узловые образования. Через переднюю брюшную стенку у 6 из 21 (28,6%) пациенток пальпировались опухолевые образования. В связи с верифицированным распространенным опухолевым процессом, сопровождаемым высокими уровнями онкомаркеров СА-125 и НЕ-4, сомнительной операбельностью на момент установления диагноза, первым этапом лечения этой категории больных были рекомендованы инициальные курсы полихимиотерапии. Другой части больных ввиду отсутствия верификации злокачественного заболевания, было предпринято хирургическое вмешательство. Соответствующий стандарту объем хирургического лечения как первого этапа лечения был осуществлен у 120 из 141 больной исследуемой группы. В нашем исследовании, как мы упоминали ранее, оказались пациентки, у которых был повышен только один онкомаркер. Из 101 сероположительных больных у 33 (32,7%) больных оказался повышен только СА-125 и у 8 (7,9%)- НЕ-4 (таблица 3.1.8).
Диссеминация по париетальной брюшине 5(15±6,2) 5(62,5±17) Компрессия петель толстого кишечника 8(24,2±7,4) 3(37,5±17) Метастазы в дугласово пространство 3 (9±5,0) 5(62,5±17) Анализ данных таблицы 3.1.8 из-за несопоставимости групп по численности (37 и 8) не позволяет делать окончательных выводов, но заставляет обратить внимание на некоторые показатели. Так, оба биомаркера существенно повышены в группах больных менопаузального возраста; оба маркера одинаково реагируют на сопутствующую гинекологическую патологию, но кардинально расходятся в реакции на величину первичной опухоли яичника. Большую чувствительность СА-125 проявляет к опухолям, имеющим размер более 5 см (в 45,5% случаев), а НЕ-4, напротив, в 75% случаев отреагировал даже на небольшие (менее 5 см) первичные опухоли. Так же следует обратить внимание на тот факт, что онкомаркер НЕ-4 в большей степени чувствителен в отношении наличия признаков развитого злокачественного процесса: диссеминация по брюшине, отсевы в дугласово пространство, метастазы в большой сальник и распространение на петли кишечника. У пациенток, проявивших чувствительность к одному маркеру СА-125, по морфологической структуре оказались: в 11 (33,3%) случаях – доброкачественные опухоли яичников, у 6 (18,2%) пациенток – абдоминальный туберкулез, у 10 (30,3%) больных – метастатический рак яичников, у 6 (18,2%) – неэпителиальные злокачественные опухоли яичников. Больные с солитарным повышением маркера НЕ-4 (8 пациенток) оказались с распространенными формами рака яичников.
Особый интерес на наш взгляд представляют больные, у которых были выявлены в крови нормальные уровни онкомаркеров СА-125 и НЕ-4, а клиническая картина свидетельствовала о наличии опухолевого заболевания (таблица 3.1.9). Таких больных оказалось 40 из 141 (28,4%). Медиана возраста больных этой группы составила 44,5±3,7 лет. Большая часть больных этой группы (77,5%) – представительницы репродуктивного возраста. Почти у половины больных с нормальными индексами СА-125 и НЕ-4 размеры опухоли оказались не более 5см. Дополнительных признаков распространения опухолевого процесса у больных этой группы, кроме наличия самой опухоли, выявлено не было.
Изучение динамики изменения онкомаркеров в процессе индукционной полихимиотерапии у больных раком яичников
Так, в группе больных с доброкачественными заболеваниями яичников, уровень прогестерона в крови был повышен по сравнению с нормой в 2,4-3,1 раза. При этом установлена прямая зависимость роста концентрации прогестерона с повышением уровня СА-125. Следующими в цепи синтеза стероидов являются андрогены, в крови у пациенток с доброкачественными опухолями яичников уровень общего тестостерона оказался в 1,7-1,9 раз ниже нормы, при этом, зависимости от показателей маркера СА-125 выявлено не было. Концентрация ССГ при нормальном содержании СА-125 была в 1,7 раз ниже по сравнению с нормой, а при высоком – возрастала и достоверно не отличалась от показателей у здоровых доноров.
Уровень эстрадиола в крови у всех пациенток из группы с доброкачественными заболеваниями яичников превышал норму в 1,4-1,5 раз, при этом зависимость его концентрации от значений СА-125 выявлена не была. Несмотря на сниженную в 2,5 раза концентрацию эстрона уровень эстриола в крови не отличался от нормы. Исследование показало, что в крови у пациенток этой группы, вне зависимости от показателей СА-125, резко возрос метаболизм эстрогенов – с повышенным в 5,1-5,7 раз образованием 2-ОН метаболитов и в 3,8 4,3 раза 16-ОН метаболитов. Также в данной группе уровень пролактина превышал норму в 3,9-11,9 раз, причем у больных с высоким содержанием СА 125 в крови концентрация пролактина была в 3 раза выше, чем у пациенток с низкими показателями СА-125.
Для большинства пациенток со злокачественными опухолями яичников было характерно изменение гормонального фона в крови, при этом в ряде случаев была прослежена зависимость изменения гормональных показателей от уровня онкомаркеров. Так концентрация прогестерона в крови у больных со злокачественными опухолями яичников была повышена в 1,5-1,8 раза, а тестостерона снижена в 2-2,2 раза вне зависимости от уровня СА-125 и НЕ-4. Уровень ССГ менялся в зависимости от значений СА-125 и НЕ-4: при нормальных показателях онкомаркеров концентрация не отличалась от нормы, а при повышенных – превышала норму в 1,3 раза. Уровень эстрадиола в крови только у 22,7% больных (при нормальном НЕ-4 и СА-125) был выше нормы в 1,4 раза, а при высоким значениях маркеров – не отличался от нормы. Также как и в группе больных с доброкачественными заболеваниями яичников, уровень эстриола не отличался от нормы, несмотря на то, что концентрация эстрона была снижена в 3,2 раза. Зато был отмечен рост метаболитов эстрогенов в крови – 2-ОН – в 5,3-6,1 раза, а 16-ОН в 3,6-4,2 раза, вне зависимости от показателей онкомаркера. Уровень пролактина у больных со злокачественными опухолями яичников превышал показатели у здоровых людей в 1,9-2,9 раза. При этом была выявлена прямая зависимость от СА-125:повышение в 1,6 раз концентрации пролактина при высоком уровне СА-125 в крови.
Кроме того отдельно исследовали гормональный фон в крови при неэпителиальных и метастатических опухолях яичников.
Для больных с неэпителиальными опухолями яичников (2 больных) было характерно незначительное повышение уровня СА-125 в крови и нормальные показатели НЕ-4. Однако, периферический гормональный фон у данных больных оказался нарушен. Так, концентрация пролактина превышала норму в 4,7 раза, а прогестерона – в 2,7 раза. Уровень тестостерона в крови оказался в 2,3 раза ниже нормы, а эстрадиола напротив 1,8 раз выше, при том, что концентрация эстрона снизилась в 3,3 раза, а эстриола не изменилась. Содержание ССГ в периферической крови было снижено по сравнению с нормой в 1,5 раза.
Метастатический рак яичников (2 больных) характеризовался высоким уровнем СА-125 в сыворотке крови на фоне нормальных показателей НЕ-4. Установлены изменения гормонального профиля в периферической крови, которые заключались в повышении концентрации пролактина в 2,9 раза, и прогестерона в 1,4 раза, снижении в 3,1 раза уровня тестостерона и в 5,5 раза эстрона. При этом концентрация эстрадиола и эстриола в крови не отличалась от нормативных значений, а показатели метаболитов эстрогенов резко возрастали: 2-ОН – в 4,3 раза, а 16-ОН – в 4 раза.
Зависимость локального уровня гормонов, их метаболитов и факторов роста от показателей опухолевых маркеров в ткани яичников
Учитывая много раз подтвержднный факт о возможности автономного синтеза гормонов опухолью, а также о существенной разнице локального гормоногенеза и гормонального фона в периферической крови, было проведено исследование уровня гормонов и их метаболитов непосредственно в ткани доброкачественных и злокачественных образований яичников. Результаты исследования уровня половых гормонов, их метаболитов, системы фактора роста VEGF с рецептором – R1 в зависимости от маркеров опухолевого роста представлены в таблицах 5.4 и 5.5. В качестве нормы представлены исследованные показатели гормонов, их метаболитов и VEGF-А с VEGF-R1, при значениях CА-125 410,2±22,5 Ед/г сырой ткани и НЕ-4 137,6±7,4 пМоль/г сырой ткани в ткани условно интактных яичников, полученных после оперативного вмешательства по поводу миомы матки.
Взаимосвязь показателей онкомаркеров са-125 и не-4 с уровнем системного и локального гормоногенеза и метаболическими изменениями в опухолевой ткани яичников
Для белка НЕ-4 характерно то, что он был повышен и в асцитической жидкости, и в опухолевой ткани у всех больных с первичным раком яичников. Повышение же его концентрации в ткани яичника у больных с доброкачественными заболеваниями и нормальными показателями в сыворотке крови, вероятно, связано с наличием у большинства из них эндометриоидных кист яичников, на которые данный онкомаркер реагирует экспрессией. Получается, что, несмотря на усиленную экспрессию самой опухолью этого антигена при некоторых доброкачественных опухолях яичников, существует определенный механизм регуляции и блокировки экспрессии этого маркера в кровоток именно при указанной доброкачественной патологии яичников. Для того чтобы найти окончательные ответы на предположения и теории, необходимо продолжить изучение патогенеза рака яичников, как самого непредсказуемого заболевания женских половых органов.
Из выше сказанного можно сделать вывод о значительной диагностической значимости маркера НЕ-4 для больных с первичным раком яичников даже при его самостоятельном использовании. На наш взгляд, НЕ-4 имеет полное право конкурировать с белком СА-125 за признание второго диагностического «онкомаркера рака яичников», поскольку онкомаркер СА-125 по многочисленным исследованиям, в том числе и по нашим, экспрессируется в кровь не только при опухолевых заболеваниях, но и при многих других патологических состояниях, выражая своей экспрессией ответную реакцию организма на некоторые раздражители или изменения, происходящие в различных тканях и органах организма, связанных не только с наличием опухолевого процесса, то есть обладает меньшей специфичность при раке яичников.
Анализируя особенности экскреции белков СА-125 и НЕ-4 в различных биологических средах при заболеваниях яичников, мы обязаны обратить внимание на гормональный фон у этих больных.
Изучая системный уровень половых гормонов у больных с различными заболеваниями яичников, нами не было выявлено значимых изменений в сыворотке крови у больных как со злокачественными, так и с доброкачественными заболеваниями яичников, на которые можно было бы ориентироваться при дифференциальной диагностике опухолей яичников. Так же, в сыворотке крови обследованных больных не выявлена корреляция уровней половых гормонов с экспрессией опухолевых маркеров СА-125 и НЕ-4.
При анализе локального (тканевого) гормонального статуса у больных с доброкачественными опухолями яичников с отсутствием в них экспрессии онкобелка НЕ-4 (68% больных), выявлена локальная гиперэстрогения и прогестероновый дефицит за счет повышения коэффициентов соотношения эстрадиола и эстрона к прогестерону к в 7,8 раз и в 8,2 раза соответственно. У этих же пациенток соотношение VEGF-A/VEGF-R1 в опухолевой ткани яичника оказалось повышенным в 1,8 раз, по сравнению с условно интактной тканью яичников. Из полученных результатов видно, что в опухолевой ткани яичников при доброкачественных заболеваниях низкий уровень экспрессии маркера НЕ-4 коррелировал со слабовыраженными гормональными и метаболическими изменениями в этих тканях.
У больных с повышенной экспрессией белка НЕ-4 в ткани яичника при доброкачественных заболеваниях (32% больных) была выявлена локальная гиперэстрогения, но зато в большей степени за счет эстрона на фоне прогестероновой и андрогенной недостаточности, которые сопровождались снижением в 1,5 раза соотношением 2-ОН/16-ОН метаболитов эстрогенов в сторону превалирования 16-ОНЕ-компонента. Продукция фактора роста эндотелия сосудов оказалась у этой группы больных в 7,3 раза выше, чем в интактной ткани яичников, и в 4 раза больше, чем в ткани яичников с низкой степенью экспрессии белка НЕ-4 при доброкачественных образованиях яичников. При этом, в тканях яичников у этих больных выявлен дисбаланс между разными фракциями гормонов: соотношение Е2/Пг оказалось в 2,7 раза, а Е2/Т в 1,3раза выше, чем у больных с доброкачественными заболеваниями яичников, не экспрессирующих повышенные концентрации онкомаркера НЕ-4. Эти данные, вероятно, указывают на возможные предраковые изменения в ткани яичников у подобных больных, поскольку похожие результаты мы получили в ткани опухоли карциномы у больных с первичным эпителиальным раком яичников.
Так, в опухолевой ткани карциномы яичника, в которой наблюдалась повышенная экспрессия НЕ-4, выявлено снижение коэффициента соотношения метаболитов 2-ОНЕ/16-ОНЕ более чем в 3 раза, по сравнению с тканями, где выявлена нормальная экспрессия белка НЕ-4. Помимо этого, в ткани опухоли у этих больных возрос коэффициент соотношения VEGF-A/VEGF-R1 в 8,7 раз, по сравнению с интактными яичниками и в 6,9 раза, по сравнению с группой больных со злокачественными опухолями яичников с низким тканевым уровнем НЕ-4.
Опухолевая ткань яичников при метастатическом поражении и с неэпителиальными злокачественными опухолями по своему гормональному и васкулогенному фону практически не отличалась от интактной ткани.
Подводя итог данных исследований и наблюдений, можно сделать вывод, о том, что тканевой уровень онкобелка НЕ-4 напрямую коррелирует с тканевыми концентрациями факторов неоангиогенеза вне зависимости от морфологического типа опухоли. Поскольку, VEGF является одним из значимых факторов, характеризующих биологическую активность опухоли при злокачественных новообразованиях, а также является фактором неблагоприятного прогноза, то же самое можно сказать и о белке НЕ-4, от тканевого уровня которого зависит длительность безрецидивного периода. Учитывая тот факт, что у больных с первичным раком яичников в сыворотке крови маркер НЕ-4 отреагировал в 87,2% случаев, а в ткани опухоли – в 100% (достаточно высокая специфичность этого белка при раке яичников в обоих средах) и, поскольку, его концентрация напрямую коррелировала с активностью васкулоэндотелиального фактора роста опухоли, то по уровню маркера НЕ-4 в сыворотке крови и ткани опухоли можно предполагать степень тканевой активности VEGF у больных раком яичников, и следовательно, маркер НЕ-4 может служить не только тканевым, но и сывороточным фактором прогноза у больных раком яичников.