Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Проблемы в терапии рака яичников и возможные пути их преодоления. (Обзор литературы) 10
ГЛАВА II. Характеристика больных и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика больных 33
2.2. Методы исследования 47
ГЛАВА 3. Результаты применения препаратов индол-3-карбинола в составе комбинированной терапии больных раком яичников (Результаты собственных исследований) 58
3.1.Оценка выживаемости больных в исследуемых группах 58
3.2. Оценка эффективности проведенной терапии в исследуемых группах ...62
3.3.Оценка характера прогрессирования рака яичников в исследуемых группах 66
3.4. Оценка качества жизни больных в исследуемых группах 76
Заключение .89
Выводы .94
Практические рекомендации .95
Список литературы.
- Клиническая характеристика больных
- Методы исследования
- Оценка эффективности проведенной терапии в исследуемых группах
- Оценка качества жизни больных в исследуемых группах
Введение к работе
Актуальность проблемы:
Ежегодно рак яичников диагностируется у 230 000 женщин во всем мире и является основной причиной смерти не менее чем у 150 000 пациентов (IARC, 2013). В РФ на его долю приходится 4-6% всех онкологических заболеваний, занимая седьмое место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями и третье среди онкогинекологической патологии (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014). Смертность при РЯ продолжает оставаться стабильно высокой повсеместно, составляя в РФ 5,5 на 100 000 населения, с летальностью на первом году жизни 24,3%, преимущественно за счёт больных с III и IV стадиями заболевания (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2015). Одной из причин такой статистики является отсутствие четко обоснованной профилактики и методологии ранней диагностики РЯ, а также высокая частота его рецидивирования (Сухих Г.Т., Солодкий В.А.,2011, Ашрафян Л.А.,2015, Baker T.R ,1994).
Благодаря успехам молекулярной биологии и раскрытию ряда ключевых моментов в развитии злокачественного процесса, значимым достижением в клинической онкологии стало применение таргетных препаратов (Гарин А.М., 2010, Новикова Е.Г., 2014, Тюляндин С.А., 2000, Тюляндина А.С., 2014, Morgan R.J., 2013). Тем не менее, уже на данном этапе становится понятно, что ввиду высокого уровня полиморфизма опухолевой клетки таргетная терапия имеет ограниченный спектр воздействия, что предопределяет в указанной нише место для соединений, способных блокировать всевозможные молекулярные мишени на разных уровнях канцерогенеза (Ашрафян Л.А, Киселев В.И. 2009, 2012, 2015, Жуков Н.В.,2014).
Cреди известных противоопухолевых соединений растительного
происхождения особого внимания заслуживают пищевые индолы – индол-3-
карбинол (I3C) и флавоноиды - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (Киселев В.И. с
соавт., 2013,2015, Kandala P. K.,2012, , 2010, , 2013, ,2006). Имеются многочисленные доказательства мультитаргетной активности
этих соединений на модели рака молочной железы, предстательной железы, кожи,
эндометрия (Maruthanila VL et al. 2014). Индол-3-карбинол доказал свою
эффективность в комплексном лечении различных патологических процессов
молочной железы в виде фармацевтического препарата “Индинол Форто”, зарегистрированного на территории РФ (Овчинникова О. А., 2012, Рожкова Н. И.,2009, Е. А, 2012).
Учитывая спектр мультитаргетной активности индол-3-карбинола (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлата мы посчитали целесообразным включить их в схему лечения при раке яичников. Основанием для подобного решения явилось появление новых научных данных, касающихся ряда молекулярно-биологических характеристик патогенеза РЯ (Ашрафян Л.А., 2012, Farghaly S.A., 2014, , 2013).
Цель настоящего исследования: Изучить результаты лечения рака яичников за счет включения в схему комплексной терапии препарата индол-3-карбинола— Индинол Форто.
Задачи исследования:
1.Оценить эффективность стандартной комбинированной терапии в исследуемых группах больных РЯ, дополнительно применявших препараты индол-3-карбинола, его сочетание с эпигаллокатехин-3-галлатом и в группе сравнения по критериям шкал RECIST и GCIG.
2.Изучить результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости в
группах больных РЯ, применявших препараты индол-3-карбинола, индол-3-
карбинола в сочетание с эпигаллокатехин-3-галлатом и в группе сравнения.
3.Изучить особенности прогрессирования рака яичников в исследуемых группах
при включении в схему стандартного лечения препаратов на основе индол-3-
карбинола и индол-3-карбинола в сочетания с эпигаллокатехин-3-галлатом.
4.Оценить характер формирования химиорезистентности в группах больных раком
яичников, применявших дополнительно к стандартной комбинированной терапии
препараты индол-3-карбинола и индол-3-карбинола в сочетании с
эпигаллокатехин-3-галлатом.
5.Оценить качество жизни больных раком яичников при включении в
схему химиотерапии препаратов индол-3-карбинола и его сочетания с
эпигаллокатехин-3-галлатом.
Научная новизна:
Впервые проведены исследования, направленные на изучение роли препаратов природного происхождения на основе индол-3-карбинола и его сочетания с эпигаллокатехин-3-галлатом в составе комплексной терапии рака яичников, как мультитаргетных соединений, способных воздействовать на ключевые процессы канцерогенеза.
Практическая значимость:
В представленной научной работе нашел отражение новый принцип применения
мультитаргетных препаратов на основе индол-3-карбинола в составе комплексной
терапии рака яичника, заключающийся в своевременном начале и их
пролонгированном применении. В целом, такой алгоритм способствует
увеличению общей и безрецидивной выживаемости больных, за счет изменения
характера дальнейшего прогрессирования онкологического процесса на более
локализованный вариант, и повышения эффективности проводимой
химиотерапии.
Положения выносимые на защиту:
1.Применение препаратов на основе индол-3-карбинола способствует увеличению
общей и безрецидивной выживаемости больных первичным раком яичников, за
счет повышения эффективности проводимой стандартной терапии.
2.Применение препаратов на основе индол-3-карбинола способствует
локализованному характеру дальнейшего прогрессирования первичного рака
яичников.
Внедрение результатов исследования:
Результаты проведенного исследования используются в практической работе ФГБУ «Российского научного центра рентгенорадиологии» Минздрава Российской Федерации.
Апробация материалов диссертации и публикации:
Основные положения диссертации были доложены на 19-м Европейском
конгрессе онкогинекологов (ESGO-19) 25 октября 2015года, а также обсуждены 22 мая 2015 на научно-практической конференции «Импортозамещающие технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» и совместной научно-практической конференции
ФГБУ «Российского научного центра рентгенорадиологии» Минздрава России 20 июня 2015 года.
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы:
Клиническая характеристика больных
Статистические показатели заболеваемости и смертности при онкологических нозологиях продолжают стремительно увеличиваться с каждым годом, не смотря на достижения современной медицины.
Основываясь на последних данных, предоставленных Международным Агентством по Исследованию Рака (International Agency for Research on Cancer (IARC)) можно утверждать, что среди всех злокачественных опухолей на долю рака органов женской репродуктивной системы приходится в совокупности 14-16% [93]. РЯ находится на третьем место по заболеваемости среди онкогинекологической патологии. Ежегодно он диагностируется не менее чем у 238000 женщин в мире, из них более 13000 в РФ, и занимает лидирующую позицию по смертельным исходам – 150 000 в мире, из них 7700 в РФ [93,28,18,29].
Высокий показатель летальности на первом году после установления диагноза --24,3%, обусловлен преимущественным выявлением больных РЯ на поздних стадиях заболевания (в РФ на III-IV стадиях- 40,8% и 20,3%, соответственно). Низкий уровень 5-летней выживаемости - 50,4%, тесно коррелирует со стадией злокачественного процесса, что чаще обусловлено его рецидивирующим характером течения и последующей менее эффективной терапией. [93,28,18,29,77].
Современные демографические тенденции в мире (постоянно увеличивающийся удельный вес населения пожилого и старческого возраста, средний возраст популяции, рост средней продолжительности жизни), а также более эффективная борьба с устранимыми причинами смерти, в ближайшее время будут способствовать дальнейшему увеличению онкологической заболеваемости среди населения. [38] Сегодня средний возраст больных с впервые установленным диагнозом РЯ колеблется в пределах 58,7 (РФ) -63 (США) лет [28,82,114].
Ежегодно в развитых странах на профилактику и лечение рака, в том числе РЯ, расходуется значительная часть бюджета: по данным Института Медицинской Статистики и Информатики (IMS Institute for Healthcare Informatics) (США) общемировые финансовые затраты развитых стран выросли за последние 5 лет на 10,3%, составив в 2014г 100 млрд. долларов США. [126] Аналитики центра IMS Health связывают такой рост с появлением более дорогостоящих «таргетных» препаратов, а также с увеличением пятилетней выживаемости онкологических больных за счет проведения оптимальных оперативных вмешательств и применения высокоэффективных режимов химиотерапии. За период с 1900 по 2014гг средняя продолжительность жизни онкологических больных выросла на 12%, для больных РЯ этот прирост менее значителен-- не более чем 6% (США и страны Евросоюза).[126]
Однако, показатели заболеваемости в вышеуказанных странах упорно остаются одними из самых высоких (9,1 на 100 000 населения), напротив, в странах с низким уровнем экономического роста и минимальным финансированием преимущественно наблюдается стабильно низкие значения (2,0 на 100 000 населения), что свидетельствует о влиянии факторов внешней среды (традиционный уклад жизни, отсутствие ограничения рождаемости и т.п.) на этиопатогенетические аспекты заболевания, помимо генетических особенностей населения [93,77,8]. Таким образом, заложенные природой превентивные механизмы предотвращения РЯ требуют изменения образа жизни большинства урбанизированных женщин: увеличения количества родов, длительный лактационный период, снижение употребления высококалорийной пищи и т.д. [26]. Сегодня в большинстве стран наблюдается противоположная тенденция к снижению рождаемости и увеличению среднего возраста родильниц, демонстрируя, тем самым, отказ современного общества от реализации наиболее естественных профилактических мер.
Риск развития РЯ у нерожавших женщин или родивших всего одного ребенка, по данным ряда авторов, становится сравним с женщинами, имеющими наследственную форму РЯ и может достигать 60%, значительно превышая кумулятивный риск в обшей популяции- 1,21%. [43,64,20]. Поэтому сегодня в качестве профилактических мероприятий врачи-онкологи все чаще рекомендуют проведение генетического тестирования лицам с отягощенным семейным анамнезом, для определения мутаций в геноме (например, BRCA 1,2 и т.д.), а в случае их выявления нередким становится выполнение хирургического вмешательства в объем двусторонней аднексэктомии, что по мнению ряда авторов предпочтительнее ранее предлагавшейся двусторонней овариоэктомии. [43,35,27].
Альтернативой хирургическому вмешательству у молодых женщин, не готовым к крайним мерам и желающим сохранить репродуктивную функцию, становится применение КОК. Доказано, что снижение риска развития РЯ в течение всей жизни в случае использования КОК в течение 5 лет в общей популяции составляет приблизительно 0.54%, что соответствует предупреждению одного случая заболевания у 185 женщин. [103,26,12]. Поэтому врачам акушерам-гинекологам амбулаторной практики так важно находить время для разьяснительной работы среди женского населения, способствуя и тщательно контролируя применение КОК.
В настоящее время акцент по борьбе с РЯ, ввиду малой эффективности профилактики данного заболевания среди населения, врачи-онкологи пытаются сделать на этапе ранней диагностики. Повсеместное внедрение широко распространенного протокола в виде комбинации онкомаркера CA-125 и трансвагинального ультразвукового исследования не считается высокоэффективным и не может удовлетворять экономическим критериям скрининга [54,62,101].
Методы исследования
В соответствии с основной целью нашей работы и для решения поставленных задач в исследование были включены 167 пациенток, проходившие обследование и лечение в ФГБУ “РНЦРР” Минздрава России (директор д.м.н., член.-корр. РАН, проф. Солодкий В.А) в период с 2002 по 2013гг. по поводу рака яичников.
Мы располагали всеми необходимыми клиническими, лабораторными данными и информацией о продолжительности жизни этих пациенток. Критериями включения были впервые установленный и морфологически верифицированный (цитологически и гистологически) диагноз – рак яичников I-IV стадии, отсутствие мутации генов BRCA1,2, подписанное информированное согласие, общее состояние больного по шкале ECOG 0-1 балла (Eastern Cooperative Oncology Group).
В качестве критериев исключения были приняты положительные тесты RW или ВИЧ, возраст младше 18 лет, беременность, грудное вскармливание, алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость, неэпителиальные злокачественные опухоли яичников, тяжелое и крайне тяжелое состояние больных. К критериям исключения были также отнесены известные имеющиеся противопоказания к приему препаратов, указанные в аннотации: повышенная чувствительность к компонентам препарата; наследственная непереносимость галактозы; дефицит лактазы; глюкозогалактозная мальабсорбция.
После сбора анамнеза и всестороннего предварительного обследования пациентки были распределены на две группы, третью группу--группу сравнения— составил архивный материал. Срок наблюдения за больными, включенными в исследовании, составил 5 лет (60 месяцев) или меньше в случае наступления летального исхода. Во всех исследуемых группах использовался общепринятый вариант комбинированного лечения при различных формах РЯ, включающий стандартную лекарственную терапию ТР, ТС, DC, CP, CC, CAP и хирургическое вмешательство, подразумевающее экстирпацию матки с придатками вместе с субтотальной резекцией большого сальника и максимальным удалением диссеминированных опухолевых очагов. При этом у пациенток в группе №1 (45 человек) стандартное комплексное лечение сопровождалось пероральным приемом индол-3 карбинола в суточной дозе 400мг, в виде препарата «Индинол Форто» по 1 капсуле 2 раза в сутки, за 7-14 дней до начала терапии и на протяжении всего вышеуказанного периода наблюдения
В группе №2 (62 человека) схема лечения была аналогичной, с той лишь разницей, что больные перорально получали дополнительно к индол-3-карбинолу 400мг в сутки еще и эпигаллокатехин-3-галлат в дозе 280 мг в сутки. Комбинация этих двух компонентов предлагалась в виде препарата «Промисан», по 2 капсулы 2 раза в сутки, за 7-14 дней до начала терапии и на протяжении всего вышеуказанного периода наблюдения.
В качестве группы сравнения была принята группа больных РЯ I-IV стадий (60 человек) (архивный материал), в схему лечения которых не были включены указанные препараты.
В стандартном случае интервал от момента постановки онкологического диагноза до начала специального лечения (ПХТ, хирургическое вмешательство, лучевая терапия) составлял 7-14 дней: этот период включал разнообразные клинико-лабораторные исследования преимущественно на амбулаторном \ догоспитальном этапе, поэтому прием препаратов I3C было наиболее удобно рекомендовать в этот промежуток.
Число пациенток, которым на первом этапе стандартной терапии была проведена НАПХТ в 1-й группе, составило 26 человек (57,7%), во 2-й группе-38 человек (61,3%), в группе сравнения 34 человека (56,7%). Медиана курсов неоадъювантной полихимиотерапи составила в группе №1 (I3C) 2 курса, в группе №2 (I3C+EGCG)-- 3 курса, в группе сравнения --2 курса. Хирургическому вмешательству на первом этапе комплексного лечения в группе №1(I3C) подверглось 19 больных (42,2%), в группе №2 (I3C+EGCG) 24 больные (38,7%), в группе сравнения 26 больных (43,3%).
Медиана числа курсов адъювантной полихимиотерапии в группе №1 (I3C) составила 6 курсов, в группе №2 (I3C+EGCG)--6 курсов, в группе сравнения-- 5 курсов. В подавляющем числе случаев (91,6%) соматический функциональный статус пациенток на момент начала терапии оценивался как удовлетворительный (по шкале ECOG=0-1). В соответствие с официально принятыми рекомендациями мы включали в исследование только больных РЯ с оценкой по шкале ECOG не более 2. Вышеуказанные данные отражены в таблице 1.
Оценка эффективности проведенной терапии в исследуемых группах
На базе отделения онкогинекологии ФГБУ РНЦРР МЗ РФ (рук. отделения, член-корр. РАН, проф., д.м.н Л.А. Ашрафян) в соответствии с поставленной целью и задачами исследования нами был проведен анализ результатов применения препаратов на основе I3C и его сочетания с EGCG при включении их в схему комбинированного лечения у больных РЯ.
Основными критериями для оценки эффективности лечения являлись следующие параметры: общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частота объективных эффектов. Кроме того, мы оценивали характер дальнейшего прогрессирования РЯ в исследуемых группах по таким параметрам, как спектр локализаций рецидивов, их чувствительность к химиопрепаратам на основе платины, диссеминации опухолевого процесса и ряду других.
Период наблюдения за больными РЯ составил 60 месяцев (пять лет), по завершению, которого была, в первую очередь, произведена оценка общей пятилетней выживаемости больных РЯ во всех исследуемых группах, как одного из важнейших параметров эффективности проводимой терапии.
В группе больных №1(I3C) общая пятилетняя выживаемость составила 63%, в группе больных №2 (I3C+ EGCG) 69%, в контрольной группе 48% . Средняя продолжительность жизни для больных в группе сравнения составила 39,4±3,4 месяца, в группе больных №1(I3C) 47,3±1,6 месяца, в группе больных №2 (I3C+ EGCG) 50,3±2,1 месяца. Данный показатель в группах является статистически значимым.
На представленном ниже рисунке 7 отражена общая пятилетняя выживаемость больных РЯ в исследуемых группах в определенный конкретный момент времени. Так, 100% общая пятилетняя выживаемость больных РЯ, отмечалась в группе сравнения -- в интервале от 0 до 11 месяцев наблюдения, в группе №1 ((I3C) – все больные РЯ были живы вплоть до 14 месяцев наблюдения, в группе №2 (I3C+EGCGC)—до 17 месяцев.
Наибольшая разница в выживаемости больных РЯ между группой сравнения и группами №1(I3C), №2 (I3C+EGCGC) составляла 32% и 34%, соответственно, и отмечалась в интервале от 25 до 45 месяцев наблюдения. К завершению срока исследования (60 месяцев) разница в выживаемости больных РЯ в исследуемых группах была не столь значительна, составив 21% (группа №1 (3C)) и 15% (группа №2 (I3C+EGCGC)), соответственно.
Таким образом, больные РЯ в исследуемых группах, принимавшие препараты I3C и его сочетание с EGCG, прожили, на 8,4--11 месяцев дольше больных РЯ в группе сравнения. Полученные данные представлены на рис 7. Рис.7. Общая 5-летняя выживаемость во всех исследуемых группах (Каплан-Майер).
Другим немаловажным критерием эффективности терапии больных РЯ служит выживаемость до прогрессирования—безрецидивная выживаемость. Учитывая, что стандартом 1-й линии химиотерапии является включение в схему лечения таксан- и платиносодержащих препаратов, то зачастую, чем длительнее период без прогрессирования, тем выше эффективность последующей химиотерапии, что непосредственно отражается на общей продолжительности жизни больных.
В нашем исследовании безрецидивная выживаемость оценивалась по истечению срока наблюдения, через 60 месяцев (5 лет).
В группе №1(I3C) пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 32%, в группе №2 (I3C+EGCGC) -- 38%, в группе сравнения -- 22% и оказалась наименьшей. Средняя безрецидивная выживаемость в группе №1 (I3C) была равной 30,2± 2,7 месяцам, в группе №2 (I3C+EGCGC) 32,4± 3,3 месяцам, в группе контроля 19,3± 2,8 месяцам. Представленные данные сведены в таблицу 10.
Исследуемая группа Выживаемость пациентов, в % Средняя безрецидивная выживаемость, в мес. Группа №1 (I3C) 32 30,2 ± 2,7 Группа №2 (I3C+EGCG) 38 32,4 ± 3,3 Группа сравнения 22 19,3 ± 2,8 2= 14,43 p =0 ,001 (Критерий Краскела-Уоллеса) Безрецидивная выживаемость больных РЯ, во всех исследуемых группах в каждый Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных РЯ во всех исследуемых группах (Каплан-Майер). Согласно результатам исследования, отраженным на рис.8, наиболее значимая разница в безрецидивной пятилетней выживаемости у больных РЯ отмечалась между исследуемыми группами №1 (I3C), №2 (I3C+ EGCG) и группой сравнения практически на всем сроке наблюдения, в интервале от 8 до 50 месяцев, достигая 35—45%.
Таким образом, у больных РЯ, принимавших I3C и его сочетание с EGCG, безрецидивный период был более длительным, на 10,9 и 13,1 месяцев, соответственно, чем в группе сравнения.
Согласно поставленным задачам нашей научной работы, оценка эффективности лечения первичного РЯ проводилась во всех исследуемых группах, в соответствии со шкалами RECIST и GCIG, после каждых 2-х курсов химиотерапии.
Для получения объективных и достоверных результатов лечения, мы учитывали такой прогностический фактор, как объем выполненной операции: циторедукция в неоптимальном или субоптимальном объеме с более высокой вероятностью могла влиять на результативность последующей адъювантной ПХТ и, в целом, на эффективность терапии. Оптимальную циторедуктивную операцию удалось выполнить большинству больных РЯ во всех исследуемых группах: у 57,8% в группе больных РЯ №1 (I3C) , у 58,1% в группе №2 (I3C+EGCG) и в 55% в группе сравнения.
В результате, полная регрессия после завершения комбинированного лечения (хирургическое лечение и ПХТ 1-й линии) в исследуемых группах отмечалась также у большинства пациентов.
В группе №1 (I3C) данный показатель был максимальным составив в целом, 60,1% больных (полная регрессия отмечалась у 27 женщин), в группе №2(I3C+EGCG) полная регрессия отмечалась у 59,7% больных РЯ (37 человек), в группе сравнения данный показатель составил 56,7% (34 больных РЯ).
Частичная регрессия наблюдалась в группе №1(I3C) у 17,8% больных (8 больных РЯ), в группе №2 (I3C+EGCG) у 19,3% больных РЯ (12 человек), в группе сравнения в 11,7% наблюдений (у 7 больных РЯ).
Соответственно, объективный эффект от проводимой терапии был максимальным в группе №2 (I3C+EGCG), составив 79,1%, в группе №1 (I3C) данный показатель был незначительно ниже - 77,8%, в группе сравнения он составил 68,4%.
Стабилизация РЯ на фоне проводимой терапии была отмечена в группе №1 (I3C) в 20% случаев (у 9 больных РЯ), в группе №2 (I3C+EGCG)-- в 17,7% случаев (у 11 пациенток), в группе сравнения -- в 21,7% случаев (13 больных РЯ). Данные представлены в таблице 11. Согласно рекомендациям Международной Онкологической группы, мы также оценивали эффективность лечения, ориентируясь на критерий GCIG и определяя исходный уровень онкомаркера СА-125, его динамику в процессе комбинированного лечения РЯ каждые 2 курса ПХТ. Повышение уровня онкомаркера СА-125 с достигнутого по завершению комбинированной терапии, расценивалось нами как маркерный рецидив, тем не менее лечение, мы начинали лишь при клинических проявлениях заболевания-- любых изменений архитектоники малого таза, по данным сонографии и прочих методов диагностической визуализации. Уровень онкомаркера СА-125 до лечения был выше 35 Ед/мл у большинства больных РЯ в исследуемых группах; преобладали пациенты с гистологическим типом серозной аденокарциномы яичников.
Оценка качества жизни больных в исследуемых группах
Уровень СА-125 после окончания комбинированного лечения оставался выше 65 Ед/мл в группе №1(I3C) у 46,7% больных РЯ (21 человек), в группе № 2 (I3C+EGCG) у 48,4% больных РЯ (30 человек), в группе сравнения у 51,7% больных РЯ (31 человек).
Таким образом, применение препаратов I3C и его сочетания с EGCG, способствовало достижению объективного эффекта от проводимой терапии в группе №2 (I3C+EGCG) у 79,1% больных РЯ, в группе №1 (I3C) у 77,8% больных, в группе сравнения объективный эффект отмечался у 68,4%.
Кроме того, применение препаратов I3C и его сочетания с EGCG, способствовало более частому снижению уровня онкомаркера СА-125 до значения менее 35Ед/мл на 31,1% у больных РЯ в группе №1 (I3C), на 24,2% у больных в группе №2 (I3C+EGCG), в группе сравнение снижение уровня онкомаркера СА-125 отмечалось всего на 15% у больных РЯ.
Еще одной важной задачей нашего исследования являлась оценка характера прогрессирования в исследуемых группах больных РЯ. Из 167 больных РЯ, включенных в исследование прогрессирование после хирургического лечения и ПХТ 1-й линии отмечалось у 132 женщин: в группе №1 (I3C) у 33 больных РЯ—в 73,3% наблюдениях, в группе №2 (I3C+EGCG) у 49 больных РЯ—в 79,1 % наблюдениях, в группе сравнения у 50 больных—в 83,3% наблюениях.
Сроки прогрессирования варьировали от 1 до 59 месяцев. Особый интерес, ввиду общепринятой классификации платиночувствительных рецидивов представлял срок прогрессирования в исследуемых группах и его дальнейший характер. Наличие длительного интервала без прогрессирования позволяло применять более эффективные схемы химиотерапии на основе таксан- и платиносодержащих препаратов. В группе №1 (I3C) число рецидивов РЯ, возникших в интервале от момента проведения последнего курса ПХТ и до 3-х месяцев, было минимальным и составило 6,1% случаев (у 2 больных РЯ). В группе №2 (I3C+EGCG) число таких платинорефрактерных рецидивов РЯ оказалось ниже–8,2% (у 4 больных РЯ) против 16% больных РЯ (8 пациенток) в группе сравнения.
В группе №2 (I3C+EGCG) число рецидивов РЯ, возникших в сроке 3— 6 месяцев было минимальным среди всех групп и составило 14,3% у 7 больных. В группе №1 (I3C) такие платинорезистентные рецидивы возникли в 15,2%, случаев, у 5 больных РЯ, в группе сравнения у 24% больных РЯ (12 человек).
Максимальное число рецидивов РЯ в группе сравнения было диагностировано за период 6—12 месяцев после завершения лечения—26% случаев, в группе №2 (I3C+EGCG) в сроке 24—30 месяцев в 16,3% случаев, в группе №1 (I3C) наибольшее число рецидивов—18,2% были диагностированы в периоды 30—36 месяцев. Таким образом, число платиночувствительных рецидивов составило в группе №1 (I3C) 78,7%, в группе №2 (I3C +EGCG) 77,5%, в группе контроля 60%, что свидетельствует о снижении платинорезистентых и платинорефрактерных рецидивов РЯ в группах больных, применявших дополнительно к комбинированному лечению РЯ препараты I3C и его сочетания с EGCG. Кроме того, мы отметили сокращение числа асцитных форм РЯ в случае дальнейшего прогрессирования заболевания: так, в исследуемой группе №1 (I3C) количество асцитных форм после прогрессирования РЯ составило всего 22,2%, в группе №2(I3C+EGCG) -- 17,7%, в группе сравнения 35%.
Наличие асцита у больных РЯ, как до первичного лечения, так и в случае его дальнейшего прогрессирования, являлось отягощающим фактором течения РЯ, непосредственно взаимосвязанным с общей выживаемостью больных. В группе больных №1 (I3C) и группе №2 (I3C+EGCG) общая пятилетняя выживаемость при наличии асцита до лечения составила 45% и 46%, соответственно, в группе сравнения 34%. При наличии асцита на этапе дальнейшего прогрессирования РЯ средняя продолжительность 5-летней выживаемости составила в группе №1(I3C) 31,9±1,9мес., в группе №2 (I3C+EGCG) 33,4±2,1мес., и в группе сравнения 27,6±2,7 мес.
Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что наличие асцита в случае дальнейшего прогрессирования РЯ оказывает большее влияние на 5-летнюю выживаемость, чем наличие асцита до лечения.
Тем не менее, стоит отметить, что проблема рецидивирования это в большей степени проблема последующего развития заболевания в прикультевой зоне (культя влагалища и брюшина прикультевой зоны) во всех исследуемых группах. На втором и третьем месте по частоте поражения идут лимфатические узлы (тазовые и парааортальные) и париетальная брюшина таза, также во всех исследуемых группах. Достаточно часто в группе контроля отмечалось поражение капсулы печени, ее паренхимы и мезотелиального покрова диафрагмы, в исследуемых группах №1 и №2 отдаленное метастазирование встречалось в единичных случаях.
Обобщая полученные данные, мы условно разделили характер прогрессирования РЯ на локализованные и распространенные варианты.
К локализованным формам прогрессирования были отнесены случаи дальнейшего метастазирования в регионарные лимфоузлы, продолженного роста опухоли в малом тазу и отсутствие асцита; к распространенным формам - все остальные случаи.