Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Факторы, влияющие на эффективность консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии (обзор литературы)
1.1. Стандартные лечебные подходы при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
1.2. Принципы химиотерапии неоперабельного рака лёгкого 19
1.3. Биологические факторы, определяющие эффективность радио- и химиотерапии
1.4. Ускоренная репопуляция клоногенов, как механизм радио- и химиорезистентности опухоли
1.5. Значение времени до начала специального лечения после установления диагноза
1.6. Оптимальное время начала и продолжительность лучевой терапии
ГЛАВА 2. Материалы и методы 38
2.1. Характеристика больных 38
2.1.1. Выборка для госпитального анализа выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого
2.1.2. Выборка для популяционного анализа выживаемости 39
2.2. Характеристика методов лечения 43
2.2.1. Лучевая терапия 43
2.2.2. Химиотерапия 45
2.3. Методы статистического анализа 46
ГЛАВА 3. Фактор времени при последовательной химиолучевой терапии неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого 3 стадии з
3.1. Значение выбора первого метода лечения в последовательной химиолучевой терапии неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии
3.2. Время до старта любого лечения, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
3.3. Время до окончания лучевой терапии, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
3.4. Время ожидания лучевой терапии после индукционной химиотерапии, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
ГЛАВА 4. Динамика частоты применения лучевой и химиолучевой терапии и выживаемость при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ по данным канцер-регистра Архангельской области
4.1. Динамика частоты применения лучевой и химиолучевой терапии при раке лёгкого
4.2. Динамика выживаемости и факторы прогноза при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
4.3. Последовательность применения лучевой и химиотерапии при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
Обсуждение 89
Заключение 105
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Значение времени до начала специального лечения после установления диагноза
- Характеристика методов лечения
- Время до старта любого лечения, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
- Динамика выживаемости и факторы прогноза при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак лёгкого (РЛ) в течение последних десятилетий является самым часто выявляемым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти. В 2012 году было зарегистрировано 1,8 млн. новых случаев РЛ (GLOBOCAN 2012), что составляет около 12% всех злокачественных опухолей, и 1,2 млн погибших от этой опухоли (Jemal, et al., 2011). Большинство больных РЛ погибают от этого заболевания, причём показатель летальности на первом году с момента установления диагноза один из самых высоких среди всех злокачественных опухолей, в Российской Федерации 52,4% (Каприн и др., 2014), в Архангельской области 56,2% (Красильников, 2013). Согласно прогнозам ВОЗ, к 2020 от РЛ ежегодно будут умирать около 2 млн человек в мире (GLOBOCAN 2012).
Более 80% случаев РЛ представлено немелкоклеточными опухолями (НМРЛ), в числе которых выделяют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак (Барчук и др., 2003, Siegel et al, 2012). Стандартными лечебными подходами в лечении неоперабельного НМРЛ (нНМРЛ) III стадии являются лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ). Совместное использование ЛТ и ХТ в настоящее время является общепризнанным подходом с пятилетней выживаемостью 20-30% и медианой выживаемости от 17 до 28 месяцев (Curran et al., 2011, Rigas et al., 2007) при этом, по данным метаанализов (Auprin, O’Rourke), только одновременная ХЛТ даёт преимущество в выживаемости перед ЛТ за счёт достоверного возрастания числа тяжёлых лучевых реакций и ассоциированных с лечением смертей. Поэтому приверженность к протоколу химиотерапии даже в успешных исследованиях составляет не более 50% (Winton et al., 2005).
Последовательное применение ХТ и ЛТ не приводит к улучшению результатов, но в рутинной клинической практике является стандартным подходом (Eberhardt et al., 2015). При этом наиболее часто лечение начинается с индукционной химиотерапии (иХТ), учитывая высокий риск системного прогрессирования НМРЛ III стадии (Моисеенко, 2006). Последовательный подход приводит к увеличению общего времени лечения за счёт ожидания терапии после установления диагноза и промежутков между этапами лечения (Wang Li et al., 2009). В ряде клинических исследований показано, что увеличение времени до старта специальной терапии (ВСТ) неоперабельного НМРЛ оказывает негативное влияние на прогноз (Christensen et al., 1997; O'Rourke et al., 2000; Robinson et al., 1987). В то же время, в других исследованиях (Falk et al., 2002; Koyi et al., 2002; Myrdal et al., 2004) такой взаимосвязи не выявлено. Большинство исследований по оценке роли ВСТ при ЛТ/ХЛТ являлись одноцентровыми, включали гетерогенные когорты пациентов, как с ранними, так и поздними стадиями РЛ, получавших ЛТ по разным методикам (Christensen et al., 1997; Le Chevalier et al., 1997; Liberman et al., 2006; O'Rourke et al., 2000).
В исследовании El Sharouni et al. (2003) увеличение времени ожидания до старта ЛТ после иХТ при неоперабельном НМРЛ приводило к значимому увеличению размеров опухоли. На этой клинической модели время удвоения плоскоклеточного рака лёгкого приводило к снижению локального контроля при ЛТ на 0,31% ежедневно. Влияние этого эффекта на выживаемость не оценивалось, но на модели мелкоклеточного РЛ в метаанализе (De Ruysscher, et al., 2006) показано, что при длительности промежутка между началом лечения и окончанием ЛТ менее 30 дней выживаемость была значимо выше, чем при более позднем времени назначения ЛТ. Подобная закономерность была предсказана и при НМРЛ (Jeremic, 2008).
Применимость результатов клинических исследований в рутинной практике может быть оценена с помощью популяционных исследований на основе данных популяционных раковых регистров. В ряде стран такие исследования были проведены также для оценки частоты применения методов лечения и их влияния на выживаемость больных РЛ (Booth et al., 2010; Vinod et al., 2012). В России популяционные регистровые исследования при РЛ редки. Действующий в Архангельской области с 1993 г. популяционный канцер-регистр (АОКР) проходил международные аудиты качества (Vaktskjold, et al., 2005 Allemani, et al., 2016), подтверждающие возможность проходить анализы выживаемости. Все это предопределило необходимость проведения настоящего диссертационного исследования.
Цель исследования
Дать клинико-эпидемиологическую оценку значимости фактора времени и последовательности методов консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого.
Задачи
-
Провести анализ выживаемости больных нНМРЛ III стадии в зависимости от очерёдности применения компонентов последовательной химиолучевой терапии.
-
Оценить прогностическую значимость времени задержки начала и длительности промежутков между этапами специального лечения больных нНМРЛ III стадии.
-
Оценить влияние числа курсов иХТ и общей её длительности на выживаемость больных нНМРЛ III стадии при последовательной химиолучевой терапии.
-
Провести популяционный анализ частоты использования и соответствия рекомендуемым стандартам методов специального лечения при НМРЛ III стадии.
-
Дать характеристику предикторов общей выживаемости при НМРЛ III стадии на популяционном уровне.
-
Провести популяционный анализ выживаемости больных нНМРЛ III стадии в зависимости от метода консервативного лечения.
Научная новизна исследования
Проведён углублённый ретроспективный клинический анализ эффективности последовательной химиолучевой терапии при нНМРЛ III стадии, установлено преимущество ХЛТ, начинающейся с облучения по критериям общей выживаемости.
Впервые в России оценено влияние времени задержки начала специального консервативного лечения и промежутков между его этапами на его исход при нНМРЛ III стадии, показано, что увеличение числа курсов индукционной ХТ ассоциировано с ухудшением прогноза общей выживаемости.
Впервые в России по данным Архангельского областного канцер-регистра проведён популяционный анализ соответствия методов лечения локализованного немелкоклеточного рака лёгкого стандартно рекомендуемым; установлено, что лечение, соответствующее стандартам, получают менее 50% больных.
Впервые в России проведена популяционная оценка значения последовательности методов консервативного лечения при неоперабельном НМРЛ III стадии, в многофакторном анализе установлено независимое преимущество ХЛТ, начинающейся с облучения.
Теоретическое значение
Теоретически обоснована и продемонстрирована на серии ретроспективных клинических анализов концепция общего времени лечения, как фактора прогноза выживаемости при консервативном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого. Установлено негативное влияние на прогноз позднего начала лучевой терапии при последовательной ХЛТ, что может отражать негативную роль ускоренной репопуляции клоногенов опухоли. Это также свидетельствует о том, что предупреждение ускоренной репопуляции клоногенов рака, с клинической точки зрения, перевешивает риски, связанные с токсическими эффектами облучения исходно распространённых по объёму опухолей.
На значительном количестве наблюдений из регионального канцер-регистра, охватывающем 15-летний период, обоснована и продемонстрирована возможность популяционного анализа общей (наблюдаемой) и опухолеспецифической выживаемости онкологических больных (на примере локализованного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии) в зависимости от метода лечения в условиях наличия достоверной информации о времени и причинах смерти больных, а также сведений о видах проведённого лечения из госпитального регистра.
Практическая значимость
В результате ретроспективного клинического анализа, основанного на 139 больных нНМРЛ III стадии, получавших последовательный вариант ХЛТ, установлено, что раннее начало ЛТ приводит к улучшению общей выживаемости. Этот результат, требующий проверки
в проспективном анализе, может привести к изменению современной практики назначения индукционной химиотерапии.
Популяционная оценка выживаемости при НМРЛ характеризует организацию помощи этим больным и отражает рутинную практику на данной территории. Это позволяет в дальнейшем планировать и перераспределять ресурсы здравоохранения с целью улучшения качества лечения и увеличения продолжительности жизни. Преимущество ХЛТ с первичной ЛТ в популяционном анализе даёт основание рекомендовать эту последовательность в клинической практике.
Научные положения, выносимые на защиту:
-
При последовательной ХЛТ по поводу неоперабельного НМРЛ III стадии лечение, начинающееся с ЛТ сопровождается более высокой выживаемостью по сравнению с ХЛТ, начинающейся с ХТ.
-
Задержка старта лечения и увеличение промежутка времени между его этапами не оказывает значимого влияния на прогноз РЛ, что, вероятно, обусловлено большей вероятностью раннего начала лечения более агрессивно текущих опухолей.
-
Увеличение числа курсов индукционной ХТ в химиолучевом лечении НМРЛ III стадии приводит к ухудшению выживаемости больных и неприемлемо клинически и экономически.
-
Согласно данным популяционного анализа, химиолучевое лечение РЛ III стадии, начинающееся с ЛТ, оказывает независимое положительное влияние на прогноз общей выживаемости.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической онкологии, лучевой диагностике и лучевой терапии при Министерстве Здравоохранения Архангельской области 25 февраля 2016 г.
Основные её положения доложены:
на XXXIX-XXXXI Ломоносовских чтениях СГМУ (г. Архангельск, 2010-15 гг.);
на IV-IVX Архангельских международных медицинских конференциях молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2010-2015 гг.);
на IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2012» (Москва, 2012)
на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012-2015 гг.);
на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2012-2014 гг.);
на 18 ECCO - 40 ESMO Европейском раковом конгрессе (г. Вена, Австрия, 2015)
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, 5 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 11 - в материалах конференций, в том числе 2 -международных конгрессов.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа изложена на 131 странице текста компьютерной вёрстки (Times New Roman, кегль 14 pt, интервал 1,5), включает 19 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 75 русскоязычных и 118 зарубежных авторов.
Значение времени до начала специального лечения после установления диагноза
Стандартными лечебными подходами в лечении неоперабельного немелкоклеточного РЛ III стадии являются лучевая и химиотерапия. Совместное использование ЛТ и ХТ в настоящее время является общепризнанным подходом с пятилетней выживаемостью 20-30% и медианой выживаемости от 17 до 28 месяцев [88, 100, 101, 160] при этом, по данным метаанализов (Auprin, O Rourke), только одновременная ХЛТ (О-ХЛТ) даёт преимущество в выживаемости перед ЛТ [81, 152]. Последовательное применение ХТ и ЛТ в различных последовательностях не приводит к улучшению результатов.
Так, в исследовании Auprin et al., включавшем индивидуальные данные пациентов из 6 рандомизированных исследований (1205 больных), было показано, что О-ХЛТ уменьшает локальное прогрессирование (Отношение рисков (ОР) = 0,77, р = 0,01) и приводит к существенной прибавке в общей выживаемости (ОВ) (ОР 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,74-0,95, р = 0,004), с абсолютным преимуществом 5,7% на 3 года и 4,5% в 5 лет.
В исследовании Cochrane (O Rourke), собравшем индивидуальные данные 25 исследований (3752 больных) одновременная ХЛТ сравнена с только ЛТ и последовательной ХЛТ. Одновременная ХЛТ была более эффективна по сравнению с ЛТ (19 исследований) по критериям риска смерти от любой причины (ОР 0,71, 95% ДИ 0,64 – 0,80; 1607 больных) и беспрогрессивной выживаемости (ОР 0,69, 95% ДИ 0,58 – 0,81; 1145 больных). Было показано преимущество одновременного подхода перед последовательным по ОВ (ОР 0,74, 95% ДИ 0,62 - 0,89; 702 больных), что представляет 10%-ю прибавку в 2-летней выживаемости. Все эти преимущества были достигнуты за счёт достоверного возрастания числа тяжёлых лучевых реакций и ассоциированных с лечением смертей.
Предметом изучения являются также доза ЛТ [1, 88, 119], внедрение современных методов облучения (IMRT [95, 117, 140, 142, 170, 185, 192], IGRT [102, 103]), новые химиопрепараты [84, 108, 127] и комбинации [43, 47, 55, 56, 79], таргетные препараты [21, 53, 121, 148, 157, 159, 163, 169], возможность консолидирующей ХТ при положительном исходе ХЛТ [83, 97, 118, 135]. Все эти новые подходы дают многообещающие результаты, но пока являются экспериментальными.
Важность этих анализов трудно переоценить, однако необходимо отметить, что они были основаны на данных рандомизированных исследований с достаточно жёсткими критериями включения: ХЛТ получали только больные с благоприятными клиническими характеристиками. При этом приверженность к протоколу химиотерапии даже в успешных исследованиях составляет не более 50% [190]. Экстраполяция результатов этих исследований на всю популяцию больных РЛ III стадии, вероятно, невозможна. Также как трудно определить строгие критерии отбора на одновременную и даже последовательную ХЛТ. В практике значительная часть больных не получает химиотерапию даже в последовательном режиме [11, 24, 70, 173]. При этом очевидно, что сочетание ЛТ и ХТ, и даже просто использование специального лечения при РЛ III стадии возможно только у части больных. Некоторое прояснение в этом вопросе могут дать популяционные исследования.
Так, популяционное исследование, проведённое по данным
Архангельского областного канцер-регистра за период с 2000 по 2013 г. (всего 2020 больных), показало, что специальное лечение при III стадии РЛ получают только 42% пациентов. При этом хирургическое, лучевое, химиолучевое лечение и химиотерапию получили 8%, 11%, 13% и 21% больных, соответственно. Из 177 больных немелкоклеточным РЛ, получивших ХЛТ, только 5 проведено одновременное лечение. Медиана опухолеспецифической выживаемости (ОСВ) при ЛТ и ХЛТ составила 12,5 (95% ДИ 11,1-14,4) и 16,8 (95% ДИ 14,5-18,9) месяцев, р=0,095, ОВ – 12,3 (95% ДИ 10,6-14,1) и 16,7 (95% ДИ 14,5-18,6) месяцев, р=0,036, соответственно. После коррекции на неравномерно распределённые между этими подгруппами исходные факторы, включая возраст и подстадию процесса, различия в показателях ОСВ и ОВ стали значимыми: ОР для ХЛТ составила 0,72 (95% ДИ 0,56-0,92), р=0,008 и 0,69 (95% ДИ 0,55-0,87), р=0,002, соответственно (Вальков с соавт.) [19].
В исследовании по данным SEER [106], при распространенных (III-IV стадия) формах немелкоклеточного РЛ, по сводным данным за 2007-2011 гг., 26% больных в США не получали специального лечения. Важно отметить, что только 2% больных этой категории получали хирургическое лечение и 6% - его сочетание с ЛТ или ХЛТ. В другом анализе SEER было впервые выявлено что конформные методики радиотерапии были связаны с более высокими показателями выживаемости, сравнительно с 2D радиотерапией [123].
В канадском исследовании из провинции Британская Колумбия (2000-2007 гг.) из 2365 больных НМРЛ III стадии исходно хирургическое лечение получили 12% больных. Лучевая терапия и ХТ применены у 78 и 31% больных, соответственно. Пропорция леченных с радикальной целью возросла с 21% до 35%. При этом ХЛТ получали 19% больных, большинство из них (18%) – в одновременном варианте. Медиана выживаемости после хирургического, лучевого/химиолучевого, паллиативного и симптоматического лечения составляла 30, 21, 8 и 5 месяцев, соответственно (p 0,001) [186].
Характеристика методов лечения
Топографо-дозиметрическое планирование ЛТ проводили с помощью пакета программ «Cadplan» на серии компьютерных томограмм (томографы Siemens Somatom C, с 2008 г. – Siemens Emotion). Трёхмерного планирования в анализируемый период не применяли. В облучаемый объем исходно включали первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы, облучение, как правило проводили с двух противолежащих полей (заднее с отклонением от проекции спинного мозга). Лимфатические узлы корня лёгкого и средостения со стороны поражения облучали даже в отсутствие признаков их поражения. По достижении дозы, эквивалентной 40 Гр при традиционном фракционировании, объем облучения планово сокращали до размера исходной опухоли с отступами 2-3 см по вертикали и 1,5-2 см по горизонтали [6]. Второй этап, как правило, проводили с использованием изоцентрической методики (рис. 2.3.) : И755 -5971 plotter net responding в" i«ld «aid
Двухмерное топографо-дозиметрическое планирование ЛТ по поводу неоперабельного НМРЛ III стадии. Программа планирования «Cadplan TM». Второй этап дистанционной гамма-терапии на аппарате РОКУС-АМ, изоцентрическая методика. Разметку проекции опухоли осуществляли с помощью симулятора «Ximatron». Дистанционную ЛТ проводили на гамма-терапевтических установках РОКУС-АМ (Равенство, Спб), либо линейном ускорителе электронов Clinac 2100 C (Varian, USA, рис. 2.4.). Рисунок 2.4. Укладка на линейном ускорителе электронов Clinac 2100 C. Облучение планировали до радикальной суммарной дозы не менее 60 Гр либо её эквивалента при использовании альтернативных схем фракционирования. Тем не менее, в окончательный анализ были также включены больные, получившие ЛТ в СОД 50-59 Гр. В объем облучения не входили надключичные лимфатические узлы в случае отсутствия явных признаков метастатического поражения. Плановых перерывов в ЛТ не допускали.
Химиотерапию большинству больных, согласно локальному стандарту, принятому на основании международных рекомендаций, с 2005 года проводили сочетанием препарата платины и этопозида (EP) в стандартных дозовых режимах: этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 3, 5-й день. Цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Интервал между курсами 21 день [54]. Чаще использовали модифицированную схему ЕР: этопозид 120 мг/м2 в/в в 1, 3, 5-й день. Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день. В исследование также были включены пациенты, получавшие платиносодержащие схемы, с использованием винорельбина, паклитаксела, доцетаксела, гемцитабина [20, 54]. При лечении пациентов до 2005 года применялись следующие схемы: циклофосфан 1000 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й день, этопозид 50 мг/м2 в/в с 1 по 5-й день, интервал между курсами 3 недели (АСЕ). Доксорубицин 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день, циклофосфан 400-500 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал между курсами 4 недели (САР) [16, 17, 53]. Химиопрепараты вводились в полной дозе или с редукцией на 25% после первого курса по показаниям [98]. Допускали удлинение интервалов между курсами ХТ до 4-5 недель, если они предпринимались для разрешения негативных явлений.
Основным критерием сравнительной оценки эффективности методов лечения в анализе по данным госпитального регистра установили общую выживаемость (ОВ), как промежуток между датой установления диагноза РЛ и смертью от любой причины. Для популяционного анализа в качестве меры оценки выживаемости больных РЛ выбрана наблюдаемая выживаемость, рассчитанная, как временной промежуток между датой установления диагноза и смертью от любой причины (общая наблюдаемая выживаемость, ОНВ), либо от рака (опухолеспецифическая выживаемость, ОСВ), соответственно.
В госпитальном анализе сравнения проводили по следующим характеристикам, отражающим время проведения различных методов специального лечения немелкоклеточного РЛ III стадии: 1. Группы ЛТ+ХТ (последовательная ХЛТ начинается с ЛТ) vs ХТ+ЛТ (ХЛТ начинается с ХТ); 2. Время ожидания любого лечения после установления диагноза менее 30дней vs 30 дней и более; 3. Время ожидания ЛТ после окончания индукционной ХТ до 3 недель vs более 3 недель; 4. ИНХОЛТ (Интервал между временем Начала Химиотерапии и Окончанием Лучевой Терапии) до 150 vs более 150 дней. В популяционном анализе оценивали исходы консервативных методов лечения неоперабельного немелкоклеточного РЛ III стадии: 1. Лучевая/химиолучевая vs химиотерапия vs симптоматическое лечение 2. Лучевая/химиолучевая терапия с ЛТ в качестве первого примененного метода лечения vs ХЛТ с индукционной ХТ
Оценка распределения по непрерывным характеристикам проводилась с помощью критерия Стьюдента либо его непараметрического аналога Mann-Whitney (U-тест). Статистическую значимость различий в распределении по порядковым и качественным характеристикам определяли с помощью метода хи-квадрат (2). Все сравнения были двусторонними. Оценку кумулятивной выживаемости проводили актуарным методом с помощью таблиц дожития. Значения показателей выживаемости в течение 1, 3 и 5 лет представляли в виде процентов с доверительными интервалами (ДИ). Выживаемость больных представляли в виде Медианы (Ме), 95% ДИ и графически - в виде кривых Каплана-Майера. Различия в выживаемости между группами определяли лонг-ранговым методом. Статистически значимыми считали различия на уровне р 0,05. Цензурирование проводили по дате последней проверки базы канцер-регистра, либо по дате последней явки на контрольный осмотр.
Оценку степени влияния исходных факторов на выживаемость осуществляли с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Введение факторов, оказавших значимое влияние на прогноз в однофакторных моделях в многофакторную регрессионную модель, осуществляли последовательным, либо форсированным методом. Все расчёты проводили с использованием программы MS Excell, а также специализированных статистических пакетов SPSS 19.0, Chicago, Il, USA и Stata/SE 13.0 for Windows, StataCorp LP, TX, USA.
Время до старта любого лечения, как фактор прогноза выживаемости при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии
В 2000-2006 и 2007-2013 гг. было выявлено 1099 и 921 больной РЛ III стадии, соответственно. При сравнении временных периодов 2000-2006 и 2007-2013 гг., доля не получавших специальное лечение уменьшилась на 8%. Вероятность получить хирургическое/комбинированное лечение была значимо выше у больных более молодого возраста, при локализации первичного очага в долях и долевых бронхах, при опухолях плоскоклеточного и железистого строения, при IIIA стадии. При аденокарциноме доля больных, получавших лучевое/химиолучевое лечение была значимо ниже, чем при плоскоклеточном, мелкоклеточном раке и РЛ без дополнительных характеристик: 11,8% против 24,0%, 24,7% и 26,1% соответственно, Р 0,0001. Доля больных, получавших ХТ возросла с 10,1% в 2000-2006 до 22,8% в 2007-2012 г., Р 0,0001.
При сравнении временных периодов также изменились распределения больных по возрасту, локализации и гистологии опухоли. Так, несколько возросла пропорция больных в возрасте 50-59 и старше 70 лет, на 3%, с 9 до 6%, снизилась доля пациентов моложе 50 лет.
Резко, с 35% до 14%, снизилась доля больных с опухолями, локализованными в трахее и главных бронхах. Это, вероятно связано с более широким внедрением уточняющих методов диагностики, в первую очередь, мультиспиральной КТ и бронхоскопии. Последнее подтверждается также значительным, с 26% до 22%, снижением доли больных без морфологической верификации. При анализе динамики гистологической структуры обращает на себя внимание возрастание доли плоскоклеточного рака с 43 до 51%. 4.2. Динамика выживаемости и факторы прогноза при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
У 55 из 2020 пациентов, включённых в окончательную базу данных, дата смерти совпадала с датой установления диагноза и в анализ выживаемости они не были включены. Из оставшихся 1965 пациентов у 1642 (83,6%) зарегистрирована смерть от РЛ, либо причин, связанных с его лечением. Ещё 95 больных (4,8%) погибли от патологии, не связанной с РЛ. Медиана времени наблюдения составила 8,2 года (q25 4,9; q75 11,8). Показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости для всей популяции больных представлены в таблице 4.3. Таблица 4.3.
Основная доля смертей, как видно из табл. 4.3, пришлась на первые два года наблюдения. Медиана ОВ и ОСВ составили 7,0 (95% ДИ 6,5-7,5) и 7,3 (95% ДИ 6,7-7,9) мес. соответственно.
В анализ выживаемости при немелкоклеточном РЛ III стадии вошло 1835 наблюдений. У 47 больных из базы данных АОКР даты установления диагноза и смерти совпадали, они не включены в анализ. Медиана времени наблюдения составила 8,4 (q25=4,8; q75=12,1) года. Общая и опухолеспецифическая выживаемость для всей когорты больных немелкоклеточным РЛ в зависимости от выбранного метода лечения представлены в табл. 4.4. и на рис. 4.1. Медиана выживаемости после Х/КЛ, ЛТ/ХЛТ, ХТ составила 14,4 (95% ДИ 10,4-18,4), 15,2 (95% ДИ 13,6-16,8), 8,1 (95% ДИ 8,1-10,1) месяцев, P 0,0001. При отсутствии сведений о лечении медиана выживаемости составила 4,1 (95% ДИ 3,7-4,5) месяца. Таблица 4.4. Показатели кумулятивной выживаемости больных немелкоклеточным РЛ III стадии в зависимости от метода лечения. Группа лечения ОСВ, % 95% ДИ ОВ, % 95% ДИ Хирургическое/комбинированное
Сокращения: ОСВ = опухолеспецифическая выживаемость; ОВ ДИ = 95% доверительный интервал. Рисунок 4.1. Опухолеспецифическая выживаемость больных немелкоклеточным РЛ в зависимости от примененного метода лечения. Показатели выживаемости в зависимости от пола и возраста больных РЛ III стадии, а также от локализации, морфологии, места проживания, подстадии опухоли и временного периода, представлены на рис. 4.2 – 4.8.
Общая выживаемость больных немелкоклеточным РЛ в зависимости от временного периода. Учитывая наличие существенных различий в распределении по основным исходным факторам между анализируемыми группами, проведена регрессия Кокса. Результаты регрессионного анализа приведены в табл. 4.5.
Факторы, влияющие на опухолеспецифическую выживаемость при немелкоклеточном раке лёгкого: однофакторная и многофакторная модели пропорциональных рисков Кокса, 1835
И в однофакторной, и в многофакторной модели хирургическое и комбинированное лечение были равноценны по прогнозу лучевому и химиолучевому. Использование ХТ, как единственного метода лечения немелкоклеточного РЛ III стадии было связано со значимо более низким прогнозом опухолеспецифической выживаемости. В многофакторной модели произошло существенное изменение регрессионных коэффициентов для возрастной подгруппы старше 70 лет (ОР снизился с 0,83 до 0,66) и пациентов с неуточнённой подстадией процесса (с 1,73 до 1,20), что, вероятно, связано с тем, что у этих подгрупп пациентов значительно реже использовались локальные методы лечения. Также ранее выявленные в однофакторной модели статистически значимые различия в выживаемости при аденокарциноме после коррекции на прочие исходные параметры в множественной модели оказались несущественными.
Нескорректированные показатели выживаемости больных РЛ, получавших лечение в более поздний временной период, с 2007 по 2012 гг., были значительно выше, чем в предыдущий период, отношение рисков смерти от всех причин (ОР) – 0,82 (95% ДИ 0,74-0,91). Коррекция на другие учтённые в базе данных факторы привела к увеличению коэффициента и исчезновению статистической значимости различий – до 0,91 (95% ДИ 0,82-1,02), р=0,095. Очевидно, тем не менее, что неучтённые факторы, связанные с улучшением материальной базы клиник, оказали влияние на это улучшение.
В множественной регрессионной модели независимое влияние на прогноз оказали несколько факторов. Так, риск смерти был значимо ниже у женщин (ОР 0,73, 95% ДИ 0,61-0,87), при локализации первичного очага в верхней (ОР 0,70, 95% ДИ 0,61-0,80) и нижней доле (ОР 0,82, 95% ДИ 0,70-0,96) сравнительно с локализацией в трахее и главных бронхах. Гистологический вариант рака, БДХ был ассоциирован с ухудшением прогноза, сравнительно с гистологическим вариантом плоскоклеточного рака. Значительно выше был риск смерти также у больных РЛ IIIB (ОР 1,26, 95% ДИ 1,14-1,41, Р 0,0001) и неуточнённой III стадии (ОР 1,20, 95% ДИ 0,98-1,49, Р=0,084), сравнительно с IIIА стадией. 4.3. Последовательность применения лучевой и химиотерапии при неоперабельном немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
Проведён популяционный анализ эффективности консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака лёгкого III стадии в зависимости от последовательности применения ЛТ и ХТ. Всего для анализа отобрано 830 больных в базе данных Архангельского областного канцер-регистра со сведениями о консервативном лечении с радикальной целью и ненулевой продолжительностью жизни.
В группу ХТ±ЛТ (лечение начиналось с ХТ) отобрано 606 наблюдений, в группу ЛТ±ХТ – 224. В группу ЛТ±ХТ вошли также четверых больных, получавших одновременную ХЛТ. Общее время наблюдения составило 8,4 (SD 4,6) года, в группе ХТ±ЛТ – 7,0 (SD 4,1) года, в группе ЛТ±ХТ – 12,4 (SD 3,3) года.
Динамика выживаемости и факторы прогноза при немелкоклеточном раке лёгкого III стадии: популяционный анализ
При мелкоклеточном РЛ ЛТ получили только 46 (24,7%) из 186 больных, при этом рекомендованный химиолучевой метод лечения был использован у 37 (19,9%). Это значительно меньше, чем в доступных опубликованных источниках. Так, в популяционном исследовании Movsas B. (Movsas et al., 2003 [149]) химиолучевое лечение получили 92% больных локализованным в грудной клетке мелкоклеточным РЛ. Большинство из них (84,8%) имели III либо неизвестную стадию опухоли. Резервы улучшения практики использования специального лечения при мелкоклеточном РЛ лежат не только в снижении числа нелеченных больных (50,5% наблюдений в нашей серии), но и в ограничении применения заведомо менее эффективных методов лечения – хирургического (4,8%) и паллиативной ХТ (19,9%).
Оценка распределения по исходным факторам показывает, что субпопуляции больных РЛ III стадии, получающие специальное лечения, существенно отличаются друг от друга. Пациенты, получившие хирургическое лечение, чаще имели IIIА подстадию опухолевого процесса, были более молодого возраста, их опухоли чаще располагались в долях и сегментах, и были представлены аденокарциномами, т.е. имели изначально более благоприятный прогноз. Тем не менее, в нашем исследовании было показано, что на популяционном уровне у больных РЛ III стадии хирургическое и комбинированное лечение не имеет преимущества перед ЛТ/ХЛТ как при мелкоклеточном РЛ, так и при немелкоклеточном. Это вполне согласуется с опубликованными данными других популяционных (Арсеньев А.И. и др., 2008 [4], Ramnath et al., 2013 [158]; Robinson et al., 2007 [162]) и клинических (van Meerbeeck 2007 [184]) исследований.
В нашем исследовании регрессионные коэффициенты множественной регрессии при анализе опухолеспецифической существенно изменились по сравнению с однофакторной моделью для возрастной подгруппы старше 70 лет (ОР снизился с 0,83 до 0,66) и пациентов с неуточнённой подстадией процесса (с 1,73 до 1,20). Это явно свидетельствует о неоправданно редком использовании наиболее эффективных хирургического/комбинированного и лучевого/химиолучевого методов лечения у этих больных. Несомненным преимуществом нашего исследования является его высокая статистическая сила, основанная на анализе 2020 наблюдений, что часто недоступно в клинических исследованиях. Использованные методы статистической обработки, в первую очередь, регрессионная модель Кокса, позволили выровнять неоднородность сравниваемых групп и корректно оценить вклад каждого из использованных методов лечения в выживаемость.
В то же время, наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, количество оцененных исходных факторов прогноза недостаточно, чтобы точно моделировать выживаемость. Так, такие важные характеристики при РЛ III стадии, как сопутствующие заболевания, общее состояние больного, потеря веса, методы диагностики - в настоящее время недоступны в базе данных регистра. В то же время, в АО специальное лечение подавляющему большинству пациентов проводится в условиях областного онкологического диспансера, располагающего госпитальной базой данных. Задачей ближайшего будущего является, по примеру Западных регистров, совмещение госпитальной базы с регистровой, что даст новые возможности в оценке исходов.
Другим ограничением является ретроспективный характер оценки. Набор данных в базу АОКР проходил во время внедрений изменений в гистологические кодировки диагнозов, смены классификаций TNM (5 версия – до 2003 г.) [68], изменений в стандартах диагностики на неравноценных по возможностям аппаратах. Это также снижает точность оценки выживаемости, особенно при сравнении временных периодов. Косвенно это подтверждается наличием статистически значимых различий между периодами 2000-2006 и 2007-2013 гг., обнаруженных в нашем исследовании.
Последовательность методов консервативного лечения (популяционный анализ) В популяционном анализе, включавшем 830 больных немелкоклеточным РЛ III стадии, которые получали последовательную ХЛТ с первым лучевым (n=224, четверо получили одновременную ХЛТ) или лекарственным (n=606) лечением было показано преимущество исходно лучевой терапии. По результатам многофакторного анализа риск смерти этих больных был на 22% ниже, чем при исходной ХТ.
Поскольку это когортное исследование является разновидностью ретроспективного анализа, закономерно существенное различие между группами по множеству исходных характеристик. Более того, анализ распределений показывает, что больные, получавшие первым методом лучевую и химиотерапию, представляют собой разные популяции. Больные групп ЛТ±ХТ были значимо старше и чаще исходно имели менее распространённый вариант опухоли. Кроме того, ЛТ стали гораздо реже применять в качестве первого метода в последние 10 лет, что отразилось на распределении по временным периодам. По-видимому, вследствие этого, опухоли больных группы ЛТ±ХТ чаще имели неопределённую гистологическую структуру.
При первичном анализе показатели ОВ в сравниваемых группах были идентичными: медиана, 1- и 5 летний показатели выживаемости составили 11,5 (95% ДИ 9,1-12,1) против 11,4 (95% ДИ 10,5-12,6), 47% (95% ДИ 43,1-51,1%) против 48,5% (95% ДИ 41,9-54,9%) и 4,9% (95% ДИ 3,2-7,2%) против 7,0% (95% ДИ 4,1-11,0%) в группах ХТ±ЛТ и ЛТ±ХТ, соответственно. Риск смерти в группе исходной ЛТ был незначимо ниже – 0,88 (95% ДИ 0,75-1,03). Коррекция на временной период и степень местной распространённости опухоли (критерий Т по системе TNM) привела к появлению статистически значимых различий между группами.
Эти данные подтверждают полученные нами ранее результаты ретроспективного клинического анализа на 139 больных, где ЛТ, примененная в качестве первого метода, была также ассоциирована с улучшением прогноза выживаемости. Исходная незначимость различий в показателях ОВ между группами в популяционном анализе, по нашему мнению, главным образом, связана с неравномерностью распределения по временным периодам.
Больные, получавшие лечение в более поздний период времени, имели большие шансы на выживание по нескольким причинам. Во-первых, использование для диагностики более совершенной техники (МСКТ, УЗИ) с высокой разрешающей способностью в последнее время могло привести к более точному отбору больных с местно- распространенным процессом, отсеву большего числа больных с отдаленными метастазами, чем ранее. Во-вторых, за последнее время большее число больных РЛ получили детальное гистологическое подтверждение морфологической структуры опухоли с введением в области референтного центра в патологоанатомическом отделении АКОД с возможностью иммуногистохимического анализа с 2008 года. Это, в частности, привело, к значительному увеличению доли мелкоклеточного РЛ, обладающего более неблагоприятным прогнозом, и, таким образом, «очищению» группы немелкоклеточного рака. Наконец, в-третьих, за последнее десятилетие химиотерапия РЛ в России и в клинике АКОД претерпела существенный прогресс: появились новые, более эффективные препараты, изменились схемы лечения.
По этой причине именно коррекция на временной период в множественной регрессии Cox привела к появлению статистически значимых различий между группами. Полагаем, совпадение результатов клинического и ретроспективного анализов может свидетельствовать о большей эффективности первичной ЛТ в последовательной ХЛТ, вероятно, связанной с более эффективным преодолением ускоренной репопуляции клоногенов при облучении по поводу НМРЛ. Показательно, что такие результаты явились результатом анализа высокой статистической мощности, базирующейся на 830 наблюдениях.
Однако ретроспективный характер обоих анализов является существенным ограничением, в связи с очень высокой разнородностью сравниваемых групп по исходным параметрам. Регрессия Cox частично компенсировала этот недостаток. Отсутствие детальных сведений о дозе и режиме фракционирования ЛТ, схемах и количестве курсов ПХТ, состоянии больных и некоторых других факторах, вероятно, также неравномерно распределенных между группами, делают эту компенсацию неполной. Только проспективный анализ может дать возможность полноценного сравнения этих подходов.