Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние вопроса ранней диагностики рака предстательной железы (обзор литературы) 12
1.1. Эпидемиология рака предстательной железы в мире и России 12
1.2. Эволюция неинвазивных методов диагностики рака предстательной железы 17
1.2.1. Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и другие перспективные маркеры в диагностике РПЖ 17
1.2.2. Пальцевое исследование прямой кишки 21
1.2.3. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы (ТРУЗИ) 22
1.2.4. Магнитно-резонансная томография 29
1.3. Эволюция инвазивных методов диагностики рака предстательной железы 34
1.4. Показания для первичной и повторной биопсии предстательной железы 43
1.5. Осложнения биопсии предстательной железы 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Общая характеристика клинического материала 47
2.2. Оборудование и инструменты, применяемые для биопсии 52
2.3. Методы статистической обработки результатов 54
2.4. Методика трансректальной биопсии предстательной железы 56
2.5. Методика сатурационной промежностной картирующей биопсии предстательной железы 57
2.6. Методика прицельной трансперинельной биопсии предстательной железы под МРТ/ТРУЗ fusion - навигацией 60
Глава 3. Сравнительный анализ результатов биопсии предстательной железы у пациентов с отрицательной биопсией в анамнезе 65
3.1. Результаты трансректальной биопсии предстательной железы 66
3.2. Результаты трансперенеальной сатурационной картирующей биопсии предстательной железы 74
3.3. Результаты прицельной трансперинеальной биопсии предстательной железы под МРТ/ТРУЗ fusion - навигацией 83
3.4. Сравнение результатов применения повторной трансректальной, сатурационной промежностной картирующей и прицельной биопсии предстательной железы под МРТ/ТРУЗ fusion - навигацией 94
3.5. Течение послеоперационного периода пациентов исследуемых групп 99
3.6. Анализ осложнений после выполненых биопсий 99
3.7. Алгоритм выбора метода биопсии предстательной железы 101
Заключение 104
Список работ, опубликованных по теме диссертации 111
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список использованной литературы 118
- Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и другие перспективные маркеры в диагностике РПЖ
- Осложнения биопсии предстательной железы
- Результаты трансперенеальной сатурационной картирующей биопсии предстательной железы
- Алгоритм выбора метода биопсии предстательной железы
Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и другие перспективные маркеры в диагностике РПЖ
Для скрининга РПЖ в мировой практике используется анализ сыворотки крови на простатспецифический антиген. Данный маркер открыт в 1970 г. [33, 165]. В 1979 г. Первоначально ПСА исследован в семенной жидкости. Wang et al. установили присутствие ПСА в ткани ПЖ и обнаружили зависимость между уровнем ПСА и РПЖ [29, 118, 231]. Массовое активное применение скрининга с помощью ПСА началось в 90-х годах прошлого века, что способствовало увеличению диагностики РПЖ. На сегодняшний день ПСА тест широко используются при скриннинге, первичной диагностике и стадирования РПЖ и в оценке динамики на фоне терапии [21, 67, 208].
Простатспецифический антиген представляет собой гликопротеин класса сериновых протеаз молекулярной массой 33 kDa. Данный фермент секретируется простатическими и парауретральными железистым эпителием. Преодолев базальную простатическую мембрану, строму, базальную капиллярную мембрану и эндотелиальные клетки капилляров, ПСА попадает в кровоток [64]. Выделяют основные две формы ПСА: свободная (fPSA) и связанная (комплексная, cPSA) с белками плазмы. Также ПСА способен связываться и с а2-макроглобулином, проникая внутри молекулы белка, что негативно влияет на определение иммунными методами диагностики [26, 72]. Общий клинически измеримый ПСА - это сумма свободного и связанного ПСА. Обычно 70-90% общего ПСА составляет связанная форма, оставшиеся 10-30% - свободная [13, 107]. ПСА не обладает высокой специфичностью для РПЖ, так как является органо специфичным антигеном. Уровень маркера может повышаться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и воспалительного процесса в ПЖ [113]. Фактически любой воспалительный процесс органов мочеполовой системы может вызвать рост ПСА. На концентрацию ПСА так же влияет физическое воздействие на ПЖ при выполнении различных манипуляций термо- и физиотерапия, массаж ПЖ, ПРИ, ТРУЗИ, биопсия ПЖ, катетеризация, бужирование уретры, [156] эякуляция накануне взятия биоматериала [115]. Уровень ПСА снижается при приеме некоторых лекарственных препаратов - таких как финастерид, дутастерид. Прием данных препаратов снижает уровня ПСА на 50% [27]. Уровень ПСА является непрерывным параметром, т.е. его значение прямо пропорционально вероятности наличия РПЖ [217]. При РПЖ уровень ПСА повышается в виду разрушения стенок канальцевых и капиллярных структур ткани и увеличения его образования опухолевыми клетками [3, 11, 29, 59, 68].
Доля обнаружения аденокарциномы после биопсии у пациентов со значениями ПСА в «серой зоне» (от 3-4 нг/мл до 10 нг/мл), составляет всего 20-25%. Наибольшая выявляемость клеток РПЖ выявляется у пациентов с ПСА более 10 нг/мл [183]. В последующих исследованиях отмечается, что повышенный показатель ПСА связан в большей степени с ДГПЖ, нежели с ЗНО. Рутинное повсеместное исследование уровня ПСА в сыворотки крови ознаменовалось выполнением большого количества «неоправданных» биопсий ПЖ, и гипердиагностики клинически незначимого РПЖ [214]. ПСА как самостоятельный маркер имеет существенные ограничения. Ввиду малой чувствительности методики ПСА теста, стали применяться альтернативные модификации антигена: определение изоформ ПСА (свободный ПСА (fPSA), проПСА (proPSA), связанный ПСА (cPSA) и доброкачественный ПСА (bPSA)) и оценка параметров ПСА (расчет процента свободного ПСА (% fPSA), плотности ПСА (PSAD), возраст–специфические уровней ПСА, скорости прироста ПСА и времени удвоения ПСА) [5, 29, 63]. Однако доказано, что альтернативные модификации антигена не способны полностью предотвратить выполнение «неоправданных» биопсий [198]. На уровень ПСА значительное влияние оказывает объем органа, к тому же в 50% случаев РПЖ встречается в сочетании с ДГПЖ [43]. В связи с этим был открыт ПСА-D. Рассчитывается ПСА-D путем деления уровня общего ПСА (в единицах нг/мл) на объем ПЖ - в кубических сантиметрах (куб.см.) [123]. По литературным данным, показатель ПСА-D увеличивает специфичность показателя общего ПСА сыворотки крови [35].
Показатель ПСА-D не должен превышать 0,15 нг/мл/куб.см. Определение скорости прироста ПСА (ПСА V) также получило широкое распространение в практике, когда целесообразно наблюдения за пациентами в течение определенного времени. Данный высокоспецифичный тест характерен для РПЖ, когда показатель равен или превышающий 0,75 нг/мл/год [128]. Значимыми ограничениями ПСА V являются: зависимость от методики определения общего ПСА в различных лабораториях, вариабельная прогностическая ценность, трудность в подсчетах. По литературным данным, выражаемое в процентах соотношение общего к свободному ПСА (f/t ПСА) [29, 57] - более чувствительный тест по сравнению с определением общего ПСА. Референсное значение равно 15%, а прогностическая ценность возрастает при высоких цифрах общего ПСА. Как правило, данный показатель применим у пациентов с отсутствием изменений при пальцевом ректальном исследовании и уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл, для принятия решения о проведении биопсии [112, 229]. При анализе данных проспективного мультицентрического исследования, РПЖ диагностирован в 56% подтвержденных биопсий у пациентов с показателем f/t ПСА ниже 10%, и только у 8% пациентов с f/t ПСА более 25% [65]. Данный тест в диапазоне от 10 до 25% показал зависимость от вариабельности и колебания уровня свободного ПСА, а также от наличия у пациента ДГПЖ [154, 175].
PrоПСА (или p2ПСА) - специфический изоформой профермента ПСА. Данный биомаркер применим для увеличения эффективности диагностики РПЖ у мужчин с уровнем общего ПСА от 2,0 до 10,0 нг/мл. Проспективные клинические исследования относительно использования анализа р2ПСА позволяет сократить число неоправданных биопсий ПЖ в среднем на 7,6-35% [64]. Чувствительность теста составляет 95% [122], но клиническая значимость p2ПСА пока не определена [32, 75, 191].
ПСА 3 – антиген РПЖ 3 гена (PCA3), идентифицированный в 1999 г. По данным морфологических исследований, данный антиген избыточно вырабатывается в ткани РПЖ [116]. Уровень ПCA 3 определяется путем вычисления соотношения PCA3 мРНК и ПСА мРНК в анализе мочи, собранном после выполнения ПРИ или массажа ПЖ. Проведенные научные работы демонстрируют высокую чувствительность и специфичность ПСА-3 в сравнении с ПСА. ПСА 3 отражает даже незначительные, но клинически значимые увеличения показателя в соответствии с результатами биопсии, при этом не зависит от объема ПЖ и воспалительных изменений ткани [115]. Определение уровня ПСА 3 часто используется для принятия решения о выполнении биопсии при уровне общего ПСА от 2,5 до 10,0 нг/мл, а также у пациентов при повторной биопсии [190]. Использование антигена ПСА 3 может иметь значение в снижении количества необоснованных биопсий, однако в настоящее время отсутствуют достоверные данные о клинических результатах, подтверждающих возможности его рутинного применения [53].
В связи со значимыми открытиями молекулярной биологии в последние годы появились новые онкомаркеры. Генетическую основу РПЖ позволяют исследовать геномные, молекулярно-генетические и транскриптомные технологии. Анализ литературных источников, посвященных молекулярно-генетическим исследованиям в диагностике РПЖ, позволяет выдвинуть гипотезу: сочетание новых генетических маркеров и определение уровня ПСА может значительно повысить эффективность скрининговых программ [29]. К применимым технологиям относятся ДНК-микроэррэй, ПЦР, ПЦР в режиме реального времени, флуоресцентная гибридизация in situ. Данные методики позволяет обнаружить маркеры опухолевого процесса в ДНК и диагностировать маркеры путем сравнения уровней продуктов транскрипции тысяч генов в нормальных и злокачественных тканях. Сегодня активно осуществляются поиск и разработка новых, более эффективных маркеров РПЖ – таких, как p2PSA, генотип CYP3A4, Ki67 LI, Bcl-2, p53, syndecan-1, CD10, циркулирующие опухолевые клетки (CTCs), цитокератин, СК 8, СК 18, СК 19, человеческий эпителиальный антиген, молекулы адгезии к эпителиальным клеткам (EpCAM), PSMA, PSA/RTPCR, PSCA, PCA3, ЕРСА, AMACR, простатический специфический мембранный антиген (PSMA), антиген простатических стволовых клеток (PSСA) и др. [28, 189].
В настоящее время ни один из перечисленных биомаркеров не стал использоваться в клинической практике так широко, как ПСА-тест, в качестве основания для назначения пациентам биопсии ПЖ с целью исключения РПЖ.
Осложнения биопсии предстательной железы
Частота осложнений трансректальной биопсии невысока. К ним относятся болевой синдром, острый простатит и орхиэпидемит, гематурия, гемоспермия, острая задержка мочи (ОЗМ), ректальное кровотечение [8]. При анализе данных литературы выяснилось, что частота инфекционных осложнений 4,8% [146, 52], серьезное инфицирование после трансректальной биопсии наблюдается реже, чем в 1 % случаев, острая задержка мочи - у 0,3-2,1% [86], ректальное кровотечение – у 28% пациентов, гематурия – у 66,3 % пациентов [223]. Эти состояния не требуют госпитализации и специализированного лечения, купируются самостоятельно [140].
Частыми распространенными осложнениями при биопсии ПЖ являются инфекционные: инфекция мочевых путей, простатит, эпидидимит, орхит, бактериемия и сепсис [151]. По данным американских ученых [98], частота развития инфекционных осложнений колеблется от 0,1 до 7,0 %, а сепсис составляет от 0,3 до 3,1 % [187, 227] в зависимости от схем антибиотикопрофилактики и устойчивости к антибиотикам в разных географических регионах. Нередко (1-3%) данные осложнения бывают достаточно серьезными, что приводит к госпитализации. В эпоху фторхинолоновой профилактики наиболее распространенной причиной инфекции после трансректальной биопсии простаты является фторхинолонорезистентная Escherichia coli. Общая устойчивость к фторхинолонам растет, вероятно, из-за глобального увеличения использования данной группы препаратов. Наиболее распространенным и предопределяющим фактором риска для биопсийных инфекций оказывается воздействие противомикробных препаратов в течение шести месяцев до биопсии [137], что может способствовать наличию устойчивых микрорганизмов. Почти каждый пятый мужчина колонизирован штаммами E. coli, устойчивыми к фторхинолону, в их фекальной флоре. Трансперинеальный метод биопсии связан с низкими показателями инфекционных осложнений, хотя, по утверждению группы авторов [157], неясно, отличается ли риск общих осложнений от трансректальной биопсии.
Проспективное исследование 820 мужчин с первоначальной отрицательной биопсией показало, при повторной биопсии пациенты не отмечали существенной разницы в уровне боли при выполнении манипуляции и количестве осложнений [81]. Согласно данным исследования ERSPC, включившим порядка 13 тыс. мужчин, подвергшихся биопсии ПЖ, не было ни одного смертельного случая, напрямую связанного с биопсией [62]. G. Onik и соавт. провели сравнительный анализ частоты осложнений промежностной сатурационной и трансректальной методик биопсии, по результатам которого сделан вывод, что острая задержка мочи и макрогематурия после промежностной биопсии развивалась чаще, однако острый простатит - реже [170]. R. Hara при сравнении трансректальной и промежностной биопсий ПЖ не обнаружил различий по числу осложнений [110]. F.B. Zhang и соавт. также не выявили различий в частоте осложнений (макрогематурии, острого простатита и острой задержки мочи) [236].
Результаты трансперенеальной сатурационной картирующей биопсии предстательной железы
Cатурационная промежностная картирующая биопсия под ТРУЗИ-контролем была выполнена 47 пациентам, составившим II группу. Средний возраст составил 62,7±4,5 года, возрастной диапазон данной группы от 47 до 73 лет. В таб. 10 представлено распределение пациентов по возрасту в группах менее 55, от 55 до 65, и старше 65 лет.
Возрастная группа от 55 до 65 лет (n=28, 59,6%) представлена в большем количество, что объясняет пиком заболеваемости РПЖ по популяционным статистическим данным РФ. Лица моложе 55 лет составили 6,4% (n=3), старше 65 лет –34,5% (n=16).
Отмечается разброс показателей ПСА у пациентов II группы от 1,1 до 51,0 нг/мл на момент выполнения биопсии, среднее значение 14,4±8,6 нг/мл. В таб. 11 представлено распределение пациентов по уровню сывороточного ПСА
Во II группе чаще встречались пациенты, уровень сывороточного ПСА которых был свыше 10,0 нг/мл (n=32, 68,1%).
В анализируемой группе у всех пациентов (n= 47, 100%) ранее проводились стандартные трансректальные биопсии ПЖ, и РПЖ не был выявлен. На данный момент у пациентов были показания для выполнения повторной биопсии. Время между биопсиями в среднем оставило 94±26 дней.
По данным, представленным в таб. 12, однократно биопсии ПЖ выполнялась у 32 пациентов (68,1%), у 13 пациентов (27,7%) – два раза, у 2 пациентов (4,2%) – три раза.
Анализируемые результаты морфологических заключений ранее выполненных трансректальных биопсии показали: у 22 пациентов (52,4%) имела место ПИН высокой степени, у 9 (21,4 %) - ASAP, у оставшихся (n=16, 26,2%) -поствоспалительные и гиперпластические процессы.
При выполнении ТРУЗИ с измерением объема ПЖ, что особенно принципиально перед планированием промежностной картирующей биопсии, у пациентов II группы диагностирован повышенный объем ПЖ, в большинстве случаев (n=18, 38,3%) – более 59 см3. Данные об объеме ПЖ у пациентов II группы представлены на рис. 22.
Среднее время длительности сатурационной промежностной картирующей биопсии ПЖ составило 27,6±10,4 (20-90) минут. Общее число полученных биоптатов составило 1220, у каждого пациента из II группы выполнялось в среднем 25±2,3 пункции ПЖ (от 12 до 35).
По данным морфологических заключений РПЖ диагностирован у 20 (42,5%) пациентов. Аденокарцинома имелась в 56 (4,6%) биоптатах и представлена во всех случаях установления диагноза РПЖ. Данные морфологических заключений промежностной картирующей биопсии пациентов II группы наглядно представлены в табл. 13. У всех пациентов с РПЖ диагностирована ацинарная аденокарцинома. Аденокарцинома по классификации Глисона 6, 7 и 8 баллов - у 16 (34,1%), 4 (8,4%), 1 (2,1%) пациентов соответственно. ПИН высокой степени по результатам морфологического заключения имелась у 17 (36,3%) пациентов, доброкачественная гиперплазия ПЖ диагностирована у 9 (19,3%).
По результатам предоперационного обследования и морфологического заключения Т2 (n=11, 52,4%) клиническая стадия встречалась чаще в сравнении со стадией Т1с (n=10, 47,6%). По данным морфологического заключения локализация опухоли в одной доле ПЖ имелась у 11 пациентов, у 10 - аденокарцинома была с двусторонней локализацией (рис. 23.).
По результатам гистологических заключений и дополнительных лучевых методов исследований, с пациентами обсуждались различные методы радикального лечения. Хирургическое лечение (радикальная простатэктомия) выполнена 5 пациентам (10,6%), гормоно-лучевое лечение - 3 (6,4%), брахитерапия - 4 (8,5%), динамичекое наблюдение - 5 (10,6%). 2 пациентам после простатэктомии в виду изменения стадии заболевания и получения иного результата морфологического заключения проведена лучевая терапия.
У пациентов после радикальной простатэктомии изучены результаты планового послеоперационного морфологического заключения вместе с данными, полученными при сатурационной трансперинеальной картирующей биопсии.
Значительных различий в расположении участка аденокарциномы, а так же новых очагов опухоли, не диагностированных по данным биопсии, не выявлено. По данным патоморфологической оценки материала после радикальной простатэктомии было выявлено, что в 60,0% случаев опухоль имела локализованный характер и не распространялась за пределы капсулы ПЖ, в 40,0% случаев не была ограничена пределами органа с инвазивным ростом в толщу капсулы ПЖ.
После изучения патоморфологических заключений образцов простатэктомии выявилось преобладание опухолей на стадии рТ2 (n=3, 60,0%): рТ2a—b - у 2 (40%) пациентов, рТ2с — у 1 (20,0%). Стадия рТ3а у 2 (40,0%) пациентов. Таким образом, локализованный РПЖ диагностирован у 3 (60,0%) пациентов. Метастатического поражения регионарных лимфоузлов по результатам послеоперационного гистологического исследования выявлено не было. Данные представлены в таб. 14.
Алгоритм выбора метода биопсии предстательной железы
В качестве метода морфологической первичной диагностики рекомендуем применять стандартную 12-точковую биопсию под контролем ТРУЗИ. Данный способ получения гистологического материала будет оптимальным для верификации диагноза у пациентов прошедших полный объем обследований. Стандартная биопсия выполнима в поликлинических условиях, не требует анестезиологического пособия и малозатратна. У пациентов с отрицательными результатами первичной биопсии и имеющимися клинико-интструментальными данным за РПЖ целесообразно использовать трансперинеальную сатурационную картирующую биопсию или прицельную биопсию под МРТ/ТРУЗ fusion навигацией. Необходимо отметить, что данные методики относятся к трудоемким, требующим анестезиологического пособия и необходимое оборудование.
Суммируя особенности технического исполнения методик, можно сделать вывод, что имеются следующие критические моменты, влияющие на выбор метода биопсии ПЖ: градация по шкале PI-RADS, объём ПЖ более 40 см3, расположение опухолей в передней зоне ПЖ, решение о возможности фокального лечения и динамического наблюдения. Все это позволяет постулировать показания для выбора метода биопсии ПЖ у конкретного больного (рис. 33).
Показания для прицельной трансперинеальной биопсии под МРТ/ТРУЗИ fusion - навигацией, помимо основных показаний для повторной биопсии ПЖ:
1. Объём ПЖ - любой;
2. Образования ПЖ по шкале PI-RADS 3, 4, 5;
3. Образования, расположенные в передней зоне ПЖ.
Показания для трансперинеальной сатурационной картирующей биопсии, помимо основных показаний применимо:
1. Образования ПЖ по шкале PI-RADS 1, 2.
2. Объём ПЖ - любой.
3. Сохраняющееся подозрение на РПЖ, при неэффективных других методикам биопсии.
При отрицательных результатах вышеописанных методик биопсии целесообразно тщательное динамическое наблюдение и оценка клинико инструментальных данных риска развития злокачественной патологии. При необходимости, проведение очередной сатурационной промежностной картирующей биопсии либо прицельной трансперинеальной биопсии под МРТ/ТРУЗ fusion - навигацией в зависимости от показаний.
Анализ технического исполнения различных вариантов биопсии ПЖ показал следующее: явные технические преимущества прицельно трансперинеальной биопсии под МРТ/ТРУЗИ fusion-навигацией у пациентов с локальными изменениями по мпМРТ с градацией по PI-RADS 3-5.