Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1 Этапы развития хирургии рака прямой кишки 8
1.2 Факторы возникновения рецидивов рака прямой кишки 10
1.3 Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии 15
1.4 Возможности магнитно-резонансной томографии в оценке местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки 18
Глава 2. Общая характеристика собственного клинического материала и методик проведения исследования 21
2.1. Общая характеристика клинического материала 21
2.2. Методика МРТ исследования 26
2.2.1. МРТ признаки в определении критериев местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса 26
2.3. Методики комбинированного лечения 32
2.4. Методика изучения удаленных макропрепаратов 37
2.5. Методика изучения экстрафасциальных лимфатических узлов 40
Глава 3. Сравнительный анализ непосредственных результатов при различных вариантах комбинированного лечения больных раком прямой кишки 44
3.1. Возможности МРТ (включая ДВ-МРТ) в оценке степени местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки 44
3.2. Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки
3.3. Оценка степени опухолевой регрессии (TRG - tumor regression grade) после проведения различных вариантов комбинированного лечения... 57
3.4. Оценка степени лечебного патоморфоза в тканях опухоли после проведения различных вариантов комбинированного лечения... 57
Глава 4. Сравнительный анализ отдаленных результатов при различных вариантах комбинированного лечения больных раком прямой кишки 63
4.1. Частота развития локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после комбинированного лечения 63
4.2. Частота возникновения отдаленных метастазов рака прямой кишки после комбинированного лечения 77
4.3. Отдаленные результаты 87
Заключение 94
Выводы 104
Перечень сокращений, условных обозначений,
символов, единиц и терминов 106
Список литературы 1
- Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии
- МРТ признаки в определении критериев местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса
- Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки
- Частота возникновения отдаленных метастазов рака прямой кишки после комбинированного лечения
Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии
Анализ результатов крупных международных исследований показывает, что частота возникновения локорегионарных рецидивов, при условии соблюдения упомянутых выше принципов современной хирургии рака прямой кишки без предоперационного химиолучевого лечения составляет от 5 до 11% случаев [36, 50,71,117,118].
Как известно, факторами, влияющими на риск развития рецидива рака прямой кишки после оперативного лечения, являются: степень инвазии опухоли в стенку кишки [74, 84], вовлечение краев резекции [16, 28, 31, 52, 57, 59, 61, 70, 86, 87, 89, 92, 104, 111, 115, 124, 128, 143], состояние мезоректальных и экстрамезоректальных лимфатических узлов [6, 79, 100, 101, 137, 140], степень дифференцировки аденокарциномы [45, 66, 85, 119], наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазии [18, 90, 146], а также локализация опухоли [39, 68] и качество выполненной мезоректумэктомии [32, 48, 69, 114, 119].
Лимфогенное метастазирование является одной из наиболее частых причин развития местных рецидивов после операций по поводу рака прямой кишки [148]. Эти рецидивы, прежде всего, возникают из пораженных метастазами лимфатических узлов параректальной клетчатки (узлов Герота) при неадекватно выполненном объеме операции, что, в большинстве случаев, подразумевает оставление части мезоректума в полости малого таза [67, 105, 103, 145]. Соответственно, особенности лимфорегионарного метастазирования рака прямой кишки диктуют необходимость выполнения тотальной мезоректумэктомии при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки [63, 132, 134, 144]. Адекватным дистальным отступом при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки считается 5 см, что делает возможным выполнение частичной мезоректумэктомии [124]. Что касается дистальной границы резекции при нижнеампулярной локализации заболевания, то допустимым считается отступ 0,5-1 см дистальнее опухоли, при условии регрессии ее после проведенной предоперационной химиолучевой терапии.
Поражение экстрамезоректальной группы лимфатических узлов, расположенных вдоль наружных, внутренних подвздошных сосудов и в запирательной ямке, является вторым этапом лимфогенного метастазирования рака прямой кишки. По данным литературы частота их поражения составляет от 4% до 30% [6, 100, 101, 138]. В стандартный объем оперативного вмешательства, при отсутствии предоперационных данных о вовлечении данной группы лимфатических узлов, латеральная лимфодиссекция не входит. Следовательно, поражение экстрамезоректальных лимфатических узлов также может быть причиной возникновения локального рецидива [140]. Таканаши (Takanashi) с соавт. [138] предложили выделить несколько вариантов лимфаденэктомии в зависимости от её объема: ограниченную, стандартную и расширенную лимфадэнэктомию. При ограниченной лимфаденэктомии удаляют параректальные лимфатические узлы по ходу верхней прямокишечной артерии и по ходу основного ствола нижней брыжеечной артерии (промежуточные). При стандартной лимфаденэктомии кроме вышеперечисленных лимфатических узлов удаляют также лимфатические узлы (главные или апикальные) в месте отхождения нижней брыжеечной артерии от аорты. При расширенной лимфодиссекции производят высокую перевязку нижней брыжеечной артерии (у места отхождения от аорты), после чего отсепаровывают париетальную фасцию с клетчаткой и лимфатическими сосудами от аорты, нижней полой вены и общих подвздошных сосудов; кроме того, производят иссечение латеральных лимфатических коллекторов, включая удаление лимфатических узлов из области запирательной ямки. Удаление данной группы лимфатических узлов активно пропагандируется японскими хирургами при местнораспространенном раке прямой кишки или при дистальной локализации заболевания [101, 109, 140, 147]. В исследование Уэно (Ueno) [141] вошли 244 пациента, которым по поводу рака прямой кишки в период с 1985 по 2000 гг. были выполнены оперативные вмешательства с латеральной лимфодиссекцией. Поражение лимфатических узлов латеральной группы было выявлено у 41 пациента (16,8%), причем у 10 больных из этой группы не было пораженных лимфатических узлов в параректальной клетчатке. В 87,8% наблюдений в группе с пораженными экстрафасциальными лимфатическими узлами они находились вдоль внутренней подвздошной и половой артерий, а так же в области запирательной ямки (как в одной из этих областей, так и более). Средний размер пораженных лимфатических узлов был больше в группе больных с их метастатическим поражением, чем в группе без поражения латеральных узлов - 8,5±4,1 мм и 6,0±2,8 мм соответственно (Р 0,0001). При размерах узлов латеральной группы 5 мм частота их поражения составила 3,5%, 5 MM D 10 ММ - 16,1% и при размерах 10 мм - 34%. Однако в странах Западной Европы и Америки данное вмешательство практически не применяется [130]. В мета-анализе, опубликованном Ченгом (Cheng) и соавт. [38], включено одно проспективное исследование, 15 рандомизированных и 14 нерандомизированных исследований из разных клиник. Общее количество пациентов, вошедших в мета-анализ, составило 4858 человек. Первая группа: 2402 пациента, которым были выполнены операции на прямой кишке с латеральной лимфодиссекцией, вторая группа: 2457 пациентов, которым были выполнены только операции на прямой кишке.
Частота локорегионарных рецидивов после выполнения латеральной лимфодиссекции значительно не отличалась от таковой в группе больных, которым диссекции не выполнялись (10,4% против 11,6% соответственно). Значительных различий получено не было и в частоте возникновения отдаленных метастазов (22,2% - в группе больных с лимфодиссекцией и 19,2% - в группе больных без нее). При этом, в группе больных с латеральными лимфодиссекциями увеличивалась продолжительность оперативного вмешательства, кровопотеря и значительно возрастала частота послеоперационных осложнений со стороны мочеполового тракта, отмечались повреждения сосудов с последующими глубокими венозными тромбозами нижних конечностей.
МРТ признаки в определении критериев местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса
В лечении исследуемых больных использовались две основные методики предоперационной химиолучевой терапии:
«Короткий» курс химиолучевой терапии: Для облучения была использована дистанционная конформная лучевая терапия в режиме радиотерапии с модуляцией интенсивности - IMRT (intensity -modulated radiation therapy); объемно-модулированная радиотерапия арками VMAT (RapidArc) энергией облучения 6-18 Мэв в РОД 5 Гр.
Целью крупнофракционного облучения является максимальное снижение репродуктивной способности наиболее агрессивных опухолевых клеток, расположенных по периферии опухоли. В связи с высокой степенью оксигенации данные клетки обладают наибольшей радиочувствительностью, что позволяет считать достаточным лучевое воздействие разовой очаговой дозой 5 Гр и суммарной очаговой дозой 25 Гр. Таким образом, разовая очаговая доза составляла 5 Гр ежедневно в течение 5 дней до СОД 25 Гр. По изоэффекту эта доза эквивалентна 40 Гр.
При дистанционной лучевой терапии в облучаемый объем тканей включались: прямая кишка, параректальная клетчатка малого таза с захватом лимфатических коллекторов вдоль внутренних и наружных подвздошных сосудов и лимфатические узлы запирательной ямки.
При поражении нижнеампулярного отдела прямой кишки является обязательным включение в объем облучения паховых лимфатических узлов, мягких тканей диафрагмы таза и анального канала. При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе необходимо облучение общих подвздошных и поясничных лимфатических узлов на уровне L4.
В качестве радиомодификаторов использовались лекарственные препараты класса фторпиримидинов (кселода 2000 мг/м перорально, дважды в день в течение 14 дней, начиная с первого дня лучевой терапии; фторафур 800 мг/м перорально дважды в день в течение 21 дня, начиная с первого дня лучевой терапии или 5-фторурацил 425 мг/м ежедневно в/в капельно в помпе в течение 5 дней лучевой терапии).
Для нижне- и среднеампулярных локализаций рака прямой кишки также применялась локальная СВЧ-гипертермия на аппарате «Синхротерм» в режиме СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре 42,5 -43С в течение 60 минут в 3,4,5 дни облучения.
В течение 22 дней, 3 раза в неделю, через каждые 48 часов проводят дистанционную конформную лучевую терапию в режиме радиотерапии с модуляцией интенсивности - IMRT (intensity-modulated radiation therapy); объемно-модулированную радиотерапию арками VMAT (RapidArc) энергией облучения 6-18 Мэв РОД 4 Гр, на зону регионарного метастазирования СОД 32 Гр, на первичную опухоль СОД 40 Гр (всего 10 фракций). По изоэффекту, полученная доза эквивалентна 56 Гр.
Локальную СВЧ-гипертермию проводят перед 8, 12, 15 и 17 фракциями облучения на аппарате «Синхротерм» в режиме СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре 42,5-43С в течение 60 минут.
Лучевая терапия проводилась с дополнительным пероральным применением капецитабина в дозе 850 мг/м2 два раза в день в течение всего курса облучения.
Для нижне- и среднеампулярных локализаций рака прямой кишки также применялась локальная СВЧ-гипертермия на аппарате «Синхротерм» в режиме СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре
Таким образом, предоперационная химиолучевая терапия была проведена 166 больным. Из них, у 81 больного был использован «короткий» курс лучевой терапии - 25 Гр, а 85 пациентам проводился «пролонгированный» курс (40Гр).
Как видно из таблицы 8, у большинства больных (у 57 = 67,8%) со стадией ТЗ с предположительно пораженными по данным МРТ лимфатическими узлами (N+) был проведен «короткий» курс химиолучевой терапии, «пролонгированный» курс был проведен у 27 больных (32% наблюдений). При этом, у больных со стадией местного распространения опухоли Т4 и наличии подозрительных в отношении поражения, на основании МРТ, мезоректальных узлов, «пролонгированный» курс проводился в 46 случаях (85,2% наблюдений), а «короткий» - в 8 случаях (14,8%). Согласно данным таблицы 8 именно степень местной распространенности опухолевого процесса по критерию Т была определяющей в выборе программы комбинированного лечения. В ходе исследования нам представилось интересным проанализировать частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения. Данный вопрос имеет неоднозначные результаты при анализе литературы [30, 107]. В связи с этим, нами проведен отдельный анализ частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций после проведения «короткого» и «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии в группе больных с T3bcd и Т4 стадиями. В группе пациентов со стадией ТЗ, у которых по данным МРТ (+ДВ-МРТ) выставлена стадия ТЗа, «пролонгированный» курс химиолучевой терапии не применялся.
Стоит отметить, что при «пролонгированном» курсе химиолучевой терапии в группе больных со стадией Т4, удалось выполнить сфинктеросохраняющие оперативные вмешательства у 9 из 22 пациентов (41% случаев). «Короткий» курс у данной группе больных не проводился.
Прямая кишка с опухолью и окружающей жировой клетчаткой сразу после удаления вскрывалась по непораженному опухолью краю кишки (при циркулярных опухолях - по перитонизированному краю резекции) для оценки размеров и локализации опухоли (рис. 5).
После вскрытия просвета кишки определяется размер опухоли и дистальный край резекции После этого удаленный макропрепарат фиксировался в формалине в течение 48 часов, после чего вскрывался в поперечном (стенке кишки) направлении с интервалом 3-4 мм. Это считалось необходимым для получения максимально возможной информации о местной распространенности опухоли (вовлечение латерального края резекции), выявления соответствующего количества лимфатических узлов параректальной клетчатки. Для определения степени радикальности выполненного оперативного вмешательства у всех пациентов был исследован циркулярный край резекции (CRM). При обнаружении опухоли, включая метастазы в лимфатических узлах мезоректума и отдельные опухолевые отсевы, на расстоянии 1 мм и менее от мезоректальной фасции, регистрировался «положительный» латеральный край резекции (рис. 6).
Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки
Осложнения I степени после «короткого» курсе отмечены у 15 больных (18,5%), из них - урологические расстройства в виде атонии мочевого пузыря выявлены у 11 пациентов (73,3%). Всем этим больным проведен курс электромиостимуляции мочевого пузыря с положительным эффектом. У одного из пациентов было нагноение послеоперационной раны, у одного - отмечена несостоятельность аппаратного сигмо-ректоанастомоза после чрезбрюшной резекции прямой кишки, ликвидированная консервативным путем, у 2 больных отмечен тромбоз глубоких вен нижних конечностей, купированный приемом антикоагулянтов.
В группе больных с «пролонгированным» курсом было отмечено 10 осложнений (11,76%), отнесенных к I степени. Из них, у 8 больных 53 урологические расстройства, купированные консервативно. Урологические расстройства в группе после «пролонгированного» курса отмечены у 12 пациентов, однако, 4 больных не отнесены к группе с I степенью осложнений в связи с конкурирующим осложнением, отнесенным в группы с более высоким индексом.
Достоверных различий по частоте урологических расстройств при отдельном сравнительном анализе между группами «короткого» и «пролонгированного» курсов не получено.
К группе с I степенью осложнений при «пролонгированном» курсе был отнесен один больной с нагноением промежностной раны после брюшно-промежностной экстирпации и одного больного развился тромбоз глубоких вен нижних конечностей, купированный консервативно.
Получено достоверное увеличение частоты возникновения осложнений, отнесенных ко II степени, при «пролонгированном» курсе (у 4 больных) по сравнению с «коротким» курсом (ни у одного больного). У 2х пациентов было нагноение промежностной раны, что потребовало длительного использования антибиотикотерапии и санации раны, у 2х больных после проведения консервативной терапии не восстановилось самостоятельное мочеиспускание, в связи с чем, эти пациенты были выписаны по месту жительства с уретральными катетерами.
Осложнения III а степени при «коротком» курсе отмечены у одного больного - развитие панкреатического свища после выполнения брюшно-анальной резекции прямой кишки с мобилизацией левого фланга толстой кишки, при которой, по-видимому, была травмирована поджелудочная железа. Данное осложнение купировано консервативным лечением, дренированием под общей анестезией.
Как видно из приведенного выше анализа, в ходе исследования не было получено достоверных различий в общем количестве осложнений при оперативных вмешательствах при раке прямой кишки в стандартном объеме (ТМЭ), независимо от вида проведенного комбинированного лечения.
До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о необходимости выполнения расширенных аорто-подвздошно-тазовых лимфодиссекций у больных раком прямой кишки. В многочисленных публикациях приводятся данные о высоком количестве интраоперационных и послеоперационных осложнений без улучшения отдаленных результатов. Однако другие исследователи настаивают на выполнении данной процедуры у больных раком прямой кишки.
В настоящий анализ вошли пациенты, которым выполнялись расширенные подвздошно-тазовые лимфодиссекций после проведения как «короткого», так и «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. Поэтому нам представляется целесообразным дать отдельную характеристику видов проведенных оперативных вмешательств (с выполнением латеральной лимфодиссекции и без нее) по продолжительности упомянутых оперативных вмешательств, объему кровопотери и развитию возможных осложнений (табл. 14).
Из таблицы 14 видно, что средняя продолжительность операций при выполнении латеральных лимфодиссекции достоверно увеличивается (р 0,05). Так в группе больных, которым выполнялась данная процедура, средняя продолжительность операции составила 204 мин, в группе без диссекции -160 мин. Также отмечено и достоверное (р 0,05) увеличение объемов кровопотери, связанное с дополнительной травматизацией при выполнении лимфодиссекции (около 800 мл), против примерно 300 мл - в группе больных без ее выполнения.
При проведении анализа количества послеоперационных осложнений нам представляется важным выделить 2 основных вида осложнений, характерных для больных после латеральной лимфодиссекции: урологические расстройства и тромбозы глубоких вен нижних конечностей. Другие виды осложнений, описанных ранее (несостоятельность анастомоза, нагноение послеоперационной раны и др.) не имели достоверных различий между группами пациентов перенесших стандартный объем оперативного вмешательства (ТМЭ), и с расширенными лимфодиссекциями.
Общее количество урологических осложнений в группе больных с латеральными лимфодиссекциями составило 33% (8 из 24 наблюдений), что достоверно больше, чем у больных, которым лимфодиссекции не выполнялись -9% (14 из 142 наблюдений) (р 0,05).
Тромбозы в группе больных с лимфодиссекциями возникли в 4 случаях (16,67%), у больных без лимфодиссекции - только у 1 (0,71%), что также достоверно выше (р 0,05). Данный факт можно объяснить более высокой степенью травматичности оперативного вмешательства за счет дополнительного повреждения вегетативных нервных сплетений малого таза и травматизацией магистральных сосудов при их скелетизации.
Таким образом, как показал проведенный нами анализ, достоверных различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений в группе с «коротким» и «пролонгированным» курсом не получено. Отмечена тенденция к увеличению количества нагноений промежностной раны после проведения «пролонгированного» курса лучевой терапии, по сравнению с «коротким» (0 нагноений из 7 брюшно-промежностных экстирпаций - для «короткого» курса и 3 из 32 - для «пролонгированного»). При этом, отмечено достоверное увеличение продолжительности операций, уровня кровопотери и частоты развития урологических и тромботических осложнений в группе больных, которым выполнялись расширенные аорто-подвздошно-тазовые лимфодиссекции (по сравнению с больными, которым данный объем не выполнялся). Оценка степени опухолевой регрессии (TRG - tumor regression grade) после проведения различных вариантов комбинированного лечения
Важной задачей после проведенного предоперационного комбинированного лечения является оценка степени опухолевой регрессии. Данный фактор важен как для планирования объема оперативного вмешательства, так и для оценки дальнейшего прогноза больного.
Оценка эффекта от проведенного лечения осуществлялась нами по критерию TRG (tumour regression grade по модифицированной классификации Mandard), который выставлялся на основании результатов МРТ исследований области таза всем больным после проведенного комбинированного лечения (непосредственно перед оперативным вмешательством). В данной классификации выделяют 5 категорий опухолевого регресса - в зависимости от количественного соотношения опухолевой и фиброзной тканей:
Частота возникновения отдаленных метастазов рака прямой кишки после комбинированного лечения
Как видно из таблицы 39, различия в частоте возникновения отдаленных метастазов у обсуждаемых больных, которым выполнены сфинктеросохраняющие операции и которым проведен «пролонгированный» курс химиолучевой терапии, не достоверны. При этом отмечена достоверная разница в количестве отдаленных метастазов при выполнении брюшно-промежностной экстирпации после «короткого» курса (развития метастазов в данной группе не зарегистрировано) по сравнению с «пролонгированным» курсом - 12,5%. Таким образом, в процессе изучения влияния всех факторов местной и лимфорегионарной распространенности на частоту возникновения отдаленных метастазов, можно выделить следующее:
1. При анализе частоты отдаленного метастазирования у пациентов с различными стадиями процесса по символу Т не отмечается достоверной разницы между группами больных со стадиями ТЗа и T3bcd, а также при сравнении групп больных с ТЗ и Т4. Однако при сравнительном анализе групп больных со стадиями ТЗ и Т4 создается впечатление о тенденции к увеличению частоты развития отдаленных метастазов в группе больных с Т4. При этом не получено достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов при сопоставлении результатов «короткого» и «пролонгированного» курсов лечения больных со стадиями ТЗ и Т4.
2. В группе больных без поражения регионарных лимфатических узлов параректальной клетчатки, отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем у больных с их поражением. Различие по частоте развития отдаленных метастазов между группами больных с N1 и N2 имело тенденцию к увеличению частоты метастазирования при N2. Достоверной разницы влияния результатов применения «короткого» или «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии на частоту возникновения отдаленных метастазов при отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки не отмечено. Однако при установленном поражении лимфатических узлов мезоректума, отмечено, что отдаленные метастазы возникли достоверно чаще в группе после применения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии, что также связано с наличием дополнительных неблагоприятных факторов прогноза, таких как экстрамуральная сосудистая инвазия.
3. В группе больных с поражением экстрамуральных сосудов отдаленные метастазы возникали достоверно чаще (р 0,05). При использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии метастазы метастазы также возникали достоверно чаще, чем при использовании «короткого» курса при наличии инвазии экстрамуральных сосудов.
4. Не отмечено достоверной разницы в увеличении частоты возникновения отдаленных метастазов при наличии поражения латерального края по сравнению с группой больных с «чистым» циркулярным краем резекции.
5. Достоверной взаимосвязи частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и видом проведенного комбинированного лечения не выявлено.
6. В группе больных с выраженным лечебным патоморфозом (III-IVCT.) отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем у больных со слабовыраженным или полным отсутствием патоморфоза.
7. Достоверного улучшения отдаленных результатов (в плане развития местных рецидивов и отдаленных метастазов) в группе больных с выполненными аорто-подвздошно-тазовыми лимфодиссекциями не отмечено. При этом, учитывая достоверное увеличение количества интра- и послеоперационных осложнений, необходимость их выполнения представляется сомнительной.
Как известно, к основным критериям оценки эффективности лечения онкологических больных относят отдаленные результаты.
Безрецидивная выживаемость является наиболее значимым показателем оценки выживаемости онкологических больных. Пациенты, у которых выявлен локорегионарныи рецидив или отдаленные метастазы, не включаются в дальнейший анализ, а считаются выбывшими
Нами был проведен анализ результатов лечения 166 больных, получивших комбинированное лечение: в том числе, 81 пациент - по «короткой» программе химиолучевой терапии, 85 - по «пролонгированной». Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости больных при различных вариантах их комбинированного лечения осуществлялась в зависимости от степени местной распространенности (символ Т) и характера поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (символ N).